藥理學課件20-解熱鎮(zhèn)痛藥

第20章解熱鎮(zhèn)痛藥Chapter20AntipyreticandAnalgesicDrugs

概述

解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyreticanalgesic)為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風濕作用的藥物。因此，本類藥物又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。發(fā)展歷史

水楊酸鈉(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治療風濕和痛風的藥物。法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低。

19世紀以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用。

1963年吲哚類化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入類風濕關(guān)節(jié)炎的治療。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。藥物作用機制COX有多種同工酶，其中對COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。COX-1為結(jié)構(gòu)型（constitutive），主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)；COX-2為誘導(dǎo)型(induable)（見表20-2）。NSAIDs的抗炎作用與抑制PGs合成、同時也可能與抑制某些細胞黏附分子的活性表達有關(guān)。關(guān)于COXTable20-1EffectsoftheMediatorsofAcuteInflammation.Mediators

effectsPGsleukotrieneshistamineserotoninbradykinin+++

+++/+++

++++++

++++

NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)（見圖20-1）；而抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)，藥物對兩種COX的選擇性不同?，F(xiàn)已明確這兩種COX的異構(gòu)形式基因編碼不同。選擇性COX-2抑制藥的研制提高了NSAIDs對胃的安全性。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明，COX-2抑制藥對腎臟有無毒性尚有爭論（見表20-2）。Table20-2ComparisonofCharacteristicsofCOX-1andCOX-2.

COX-1COX-2genetissuelocalization

stimuli

function

inhibitorschromosome9mosttissuesexceptrbcs

basalexpressionunderphysiologicconditions

prostaglandinproduction,renalbloodflow,plateletaggregation,gastriccyto-protection,vasculartone,andfetaldevelopment

piroxicam>meloxicam>aspirin>ibuprofen>nimesulidechromosome1CNS,kidney,andareasofinflammation

basalexpressioninkidneyandbrain-mitogens,growthfactors,proinflammatorycytokines,andtissueinjury

ovulation,parturition,renaldevelopment,saltandbloodpressureregulation,responsetotissueinjury,coloncancerpathogenesis,anddefenseagainstGIpathogens

nimesulide>meloxicam>piroxicam>ibuprofen>aspirin

第一節(jié)

水楊酸類

水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）,又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）。阿司匹林Aspirin【藥理作用和臨床應(yīng)用】

1.解熱鎮(zhèn)痛

Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響。其鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。2.抗風濕

Aspirin在使用最大耐受劑量（3

4g/d）下有明顯的抗炎、抗風濕作用，能使急性風濕熱患者在用藥后24

48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛。3.抗血栓形成

血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)有關(guān)。血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集。血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2。Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結(jié)合，通過乙?；豢赡嫘砸种屏薈OX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少。因此小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病。

【體內(nèi)過程】Aspirin本藥口服后迅速從胃腸黏膜吸收。在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜、肝臟和紅細胞中的酯酶水解，血中主要以salicylicacid形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官。Salicylicacid血漿蛋白結(jié)合率約85%，主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。原形水楊酸占占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，在堿性尿時，可排出85%，但在酸性尿時，僅排出5%。因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度?！静涣挤磻?yīng)】

本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時不良反應(yīng)較少。但在應(yīng)用較大劑量（抗風濕治療）和長期應(yīng)用時，則有一定不良反應(yīng)。1.胃腸道反應(yīng)口服對胃黏膜有直接刺激作用，同時胃腸黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對胃腸黏膜有保護作用。Aspirin抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，降低胃黏膜的保護功能?？癸L濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐。飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。2.過敏反應(yīng)

少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。據(jù)研究認為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX，進而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。

3.凝血障礙本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。4.水楊酸反應(yīng)為本藥過量時出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出?！舅幬锵嗷プ饔谩竣貯spirin與香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、enninrbital、sodiumphenytoin及glucocorticoids等合用，因發(fā)生與血漿蛋白結(jié)合的置換作用，能增強上述藥物的作用，如延長出血時間、低血糖反應(yīng)、誘發(fā)潰瘍等；②Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強其毒性，與furosemide合用，可競爭腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒；③aminophylline或其他堿性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效；酸性藥物可使水楊酸鹽的血藥濃度增加；④Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎藥合用時，可使后者的血藥水平明顯降低，胃腸道不良反應(yīng)增加。賴氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysine

Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復(fù)鹽，0.9g相當于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射劑。不僅起效快，作用強，而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激。靜脈注射同等劑量比aspirin的鎮(zhèn)痛效果強4

5倍，可用于鎮(zhèn)痛和解熱。本品肌內(nèi)注射的生物利用度低于靜脈注射給藥。第二節(jié)

苯胺類苯胺類（Anilines）衍生物中，以非那西?。╬henacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。對乙酰氨基酚Acetaminophe【藥理作用及臨床應(yīng)用】

Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。

【體內(nèi)過程】

口服易吸收，0.5

1h達到最大血藥濃度。在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物，t1/2為2

4h。較高劑量時，上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶飽和后，藥物經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）。乙酰苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體，可與谷胱甘肽（glutathione）結(jié)合而解毒。長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時，此毒性中間體以共價鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細胞、腎小管細胞壞死（cellnecrosis）。

【不良反應(yīng)與注意事項】

Acetaminophen為非處方藥。偶見皮膚黏膜過敏反應(yīng)。長期使用極少數(shù)患者可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等。過量誤服（10

5g以上），可致急性中毒性肝壞死?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

①Aniline與肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類合用時，易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)；②Aniline可延長氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。

第三節(jié)

吲哚衍生物及類似物indomethacinsulindac吲哚美辛Indomethacin

Indomethacin是很強的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強大。自1963年用于臨床以來，因不良反應(yīng)多見而且嚴重，目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎等。對痛經(jīng)也有較好療效。對新生兒動脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.1

0.2mg/kg靜脈注射，每12h一次，連續(xù)3次，能促進動脈導(dǎo)管閉合。

常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達35%

50%，約20%的患者必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。孕婦、從事危險或精細工作人員、精神病、癲、活動性胃、十二指腸潰瘍患者禁用。Indomethacin舒林酸Sulindac

Sulindac為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強大的抑制COX作用。本藥t1/2為7h，其活性代謝物為18h。適應(yīng)證與indomethacin相似。因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin。

丙酸類衍生物（propionicacidderivatives）為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。常用藥物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非諾洛芬（fenopofen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此類藥物的化學結(jié)構(gòu)見圖20-2）。第四節(jié)

丙酸類【體內(nèi)過程】

本類藥物口服吸收迅速而完全，吸收量較少受食物和藥物影響。血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄?！静涣挤磻?yīng)】

少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等不良反應(yīng)。丙酸類【藥理作用與臨床應(yīng)用】

本類藥物為非選擇性COX抑制劑。作用強大，抗炎作用突出，各藥除效價存在差別外，其他藥理學性質(zhì)非常相似。其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效價強度與aspirin相當。但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin?；颊叻帽绢愃幬锏哪褪苄悦黠@優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs。臨床主要用于風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。

第五節(jié)

選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康（meloxicam）、塞來昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，化學結(jié)構(gòu)見圖20-3。臨床用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點。但這類藥物臨床應(yīng)用的遠期療效及不良反應(yīng)有待進一步驗證。美洛昔康MeloxicamMeloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。該藥口服吸收快而完全，吸收率為89%，血漿消除t1/2為20h，經(jīng)肝臟代謝，并主要由腎臟排出。其效價強度高于indomethacin、naproxen、aspirin和雙氯芬酸（diclofenac）。臨床研究證明，每日口服7.5

15mg對風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，而對血小板聚集功能無明顯影響。長期應(yīng)用，胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生率也遠低于naproxen和diclofenac緩釋片。塞來昔布Celecoxib

Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性，對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍。該藥口服吸收較好，血藥濃度達峰時間2

4h。蛋白結(jié)合率高，分布廣泛，血漿消除t1/2為11h。臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療。本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于其他非選擇性NSAIDs。其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍，長期治療（12

24周）胃、十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍

4倍。尼美舒利Nimesulide

Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2作用，抗炎作用強而不良反應(yīng)較小。口服后吸收迅速、完全。其血漿蛋白結(jié)合率達99%，t1/2約2

3h。常用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及呼吸道、耳鼻喉、軟組織和口腔的炎癥。偶有消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但輕微而短暫。第六節(jié)其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

保泰松Phenylbutazone雙氯芬酸DiclofenacKeyConcepts:l

Feverandpainusuallyoccurininflammation.l

Antipyreticandanalgesicdrugsrefertodrugsthathaveanalgesic,anti-inflammatoryandantipyreticeffects.Theyareusuallyusedtotreatthesymptomsandsignsofinflammation.l

Mostofthecurrentlyavailablenonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)inhibitbothcyclooxygenase-1(COX-1;constitutive)andCOX-2(inducedinsettingsofinflammation)activities,andtherebyinhibitthesynthesisofprostaglandinsandthromboxane.TheinhibitionofCOX-2isthoughttoconfer,atleastinpart,