抗磷脂綜合癥

抗磷脂綜合癥（APS）第1頁主要內(nèi)容APS概念A(yù)PL基本特性APS分類APS發(fā)病機(jī)制APS流行病學(xué)APS臨床體現(xiàn)APS診斷標(biāo)準(zhǔn)APS治療第2頁一、抗磷脂綜合征概念抗磷脂綜合癥（AntiphosphlipidSyndrome，APS）是一種抗磷脂抗體（APL）陽性并可造成全身大小血管血栓形成臨床綜合征。當(dāng)累及大血管如大動(dòng)脈和靜脈時(shí)，體現(xiàn)為血栓形成或栓塞；當(dāng)累及小血管如毛細(xì)血管、小動(dòng)靜脈時(shí)，則可體現(xiàn)為血栓性微血管病。全身多種臟器包括腎臟均可受累。第3頁二、抗磷脂抗體基本特性抗磷脂抗體（APL）是一組識(shí)別并與磷脂或磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合本身抗體，具有多種不一樣類型靶抗原。根據(jù)檢測(cè)辦法不一樣，抗磷脂抗體有不一樣分類辦法：1、功能性檢測(cè):狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）2、免疫學(xué)檢測(cè)：抗心磷脂抗體（ACL）抗b2糖蛋白I抗體（Anti-b2GPI）第4頁抗磷脂抗體既能影響促凝途徑也能影響抗凝途徑，詳見下表二、抗磷脂抗體基本特性第5頁三、抗磷脂綜合癥分類原發(fā)性抗磷脂綜合征:臨床上原因不明血栓與習(xí)慣性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體（APL）連續(xù)陽性者。繼發(fā)性抗磷脂綜合征:APS可繼發(fā)于多種疾病，但以風(fēng)濕病為主，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病;病毒感染;其他感染原如支原體、螺旋體、原蟲等感染;腫瘤如淋巴瘤、白血病及多種實(shí)體瘤;藥品如氯普嗎嗦、干擾素等。第6頁四、抗磷脂綜合癥發(fā)病機(jī)制目前，抗磷脂綜合癥發(fā)病機(jī)制仍不清楚，主要有下列假說：免疫反應(yīng)機(jī)制。前列腺環(huán)素減少引發(fā)血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞在致病中作用。血小板在致病中作用。補(bǔ)體在致病中作用。凝血系統(tǒng)異常在致病中作用。b2糖蛋白I在致病中作用。第7頁（1）免疫反應(yīng)機(jī)制APS免疫反應(yīng)第一步為血循環(huán)中磷脂結(jié)合蛋白與細(xì)胞膜表面帶負(fù)電荷磷脂結(jié)合形成復(fù)合物?；罨“濉⑹軗p內(nèi)皮細(xì)胞、鐮狀紅細(xì)胞、凋亡細(xì)胞及氧化低密度脂蛋白顆粒等表面外側(cè)緣帶負(fù)電荷磷脂暴露，成為aPLs天然結(jié)合靶點(diǎn)。一旦針對(duì)磷脂-磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物本身免疫反應(yīng)被觸發(fā)，免疫反應(yīng)可擴(kuò)展至具有抗原特異性其他未結(jié)合磷脂或磷脂結(jié)合蛋白。第8頁（2）前列腺環(huán)素減少引發(fā)血栓形成有研究表白狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）可抑制前列腺環(huán)素釋放。前列腺環(huán)素減少可增加血小板粘附作用，使血液處于高凝狀態(tài)，但并不是所有有血栓史患者都有前列腺環(huán)素水平變化，從而表白該假說有不足之處。第9頁（3）內(nèi)皮細(xì)胞在致病中作用aPL抗體能影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而影響血栓形成調(diào)整蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。有研究表白，aPL抗體陽性患者Ig片斷在體外可抑制血栓形成調(diào)整蛋白介導(dǎo)蛋白C活化，對(duì)已形成具有抗凝活性aPL也有抑制作用。第10頁（4）血小板在致病中作用血小板在致病中也有一定作用，aPL抗體可與血小板結(jié)合，它們能夠使血小板聚集功能異常或體內(nèi)活化障礙，并引發(fā)血栓。第11頁（5）補(bǔ)體在致病中作用抗原-抗體結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生C5b-9膜襲擊復(fù)合物(MAC)或C5a等同樣可產(chǎn)生類似級(jí)聯(lián)效應(yīng)。aPL通過典型途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)(Fc-及C4依賴)，產(chǎn)生C3a、C5a作用于多種效應(yīng)細(xì)胞表面受體，釋放效應(yīng)因子，包括組織因子(TF)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等，引發(fā)炎癥細(xì)胞募集，深入誘發(fā)局部補(bǔ)體旁路活化途徑，促進(jìn)C3活化、沉積，從而產(chǎn)生更多C3a、C5a，如此循環(huán)，不停吸引炎癥細(xì)胞聚集及炎癥介質(zhì)釋放，造成組織血管損傷。第12頁（6）凝血系統(tǒng)異常在致病中作用血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性假性血友病因子（vWF）抗原在凝血過程中起一定作用，能促進(jìn)血栓形成。有研究發(fā)覺，在aPL抗體陽性患者血清中vWF水平增高，血清補(bǔ)體C1q結(jié)合活性也增高。第13頁（7）b2糖蛋白I在致病中作用b2糖蛋白I是aPL結(jié)合蛋白，為aPL抗體與磷脂結(jié)合所必需，在某些原因作用下，磷脂成份移至血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞胞膜外層，循環(huán)中b2糖蛋白I與這些磷脂成份結(jié)合，aPL抗體與b2糖蛋白I結(jié)合，并產(chǎn)生粘附分子，促使產(chǎn)生血栓。aPL抗體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，b2糖蛋白I能夠促進(jìn)凋亡。第14頁五、抗磷脂綜合癥流行病學(xué)健康人群aPLs檢出率很低，aCLs與LAs均不超出5％。APS是SLE病人中常見臨床體現(xiàn)，SLE患者中aCLs檢出率約12％-30％，LAs約15％-34％。大多數(shù)情況下aCL與LA同步陽性，但受檢測(cè)辦法敏感性及抗體靶抗原特異性影響，約25％僅aCL陽性；10％-16％僅LA陽性。第15頁五、抗磷脂綜合癥流行病學(xué)與其他本身抗體不一樣，aPLs檢出率隨年紀(jì)增加而增加，約12％正常老年人能夠出現(xiàn)IgG或IgM類aCL抗體，合并慢性疾病老年人檢出率更高。多數(shù)aPLs陽性患者無任何臨床體現(xiàn)。有研究以為aPLs陽性SLE患者在23年長(zhǎng)期隨訪過程中發(fā)展成APS比率高達(dá)50％-70％，但其中仍有30％左右患者在最初7年隨訪過程中無任何APS有關(guān)血栓事件發(fā)生。第16頁六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)血栓形成抗磷脂綜合征主要體現(xiàn)為多發(fā)性血栓癥以中小血管為好發(fā)動(dòng)靜脈均可形成血栓，尤以靜脈血栓居多，靜脈血栓發(fā)生率70%，動(dòng)脈血栓30%，動(dòng)靜脈血栓5%靜脈血栓以深靜脈血栓為多見，尤下列肢靜脈血栓高發(fā)其他尚有多種臟器、組織內(nèi)血栓形成血栓形成臨床體現(xiàn)取決于受累血管種類、部位和大小，能夠體現(xiàn)為單一或多種血管累及第17頁血栓形成及受累器官四肢:動(dòng)脈閉塞，下肢潰瘍、指端壞死；深靜脈血栓形成，回流受阻。心臟:二尖瓣損害，心絞痛、心肌梗塞。肺：30%患者并發(fā)肺栓塞，肺動(dòng)脈高壓與肺血管微小血栓形成有關(guān)。腦:腦動(dòng)脈缺血性損害，短暫性腦缺血(TIA)，偏頭痛，癲癇，舞蹈病及癡呆;腦梗塞。腹部血管:腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第18頁血栓形成及受累器官腎臟是APS主要靶器官之一，有腎動(dòng)脈閉塞、腎靜脈血栓形成、腎梗死和腎血栓性微血管病，體現(xiàn)為惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭。六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第19頁表2抗磷脂綜合癥腎臟損害有關(guān)臨床綜合癥六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第20頁表3抗磷脂綜合癥腎臟組織病理學(xué)體現(xiàn)六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第21頁血栓形成及受累器官皮膚:網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍眼：視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈血栓形成，可出現(xiàn)一過性黑蒙，嚴(yán)重者可造成失明災(zāi)難性抗磷脂綜合征，也叫惡性APS，體現(xiàn)為在短期內(nèi)(不超出1周)同步發(fā)生最少累及3個(gè)不一樣臟器或系統(tǒng)APS，并經(jīng)組織病理學(xué)證明一種或一種以上臟器或系統(tǒng)存在小血管閉塞樣變化。

六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第22頁自發(fā)性流產(chǎn)和死胎習(xí)慣性自然流產(chǎn)與胎兒宮內(nèi)死亡是APS主要特性之一。有人報(bào)告，APL陽性患者未經(jīng)治療時(shí)，約70%可發(fā)生自然流產(chǎn)或胎兒宮內(nèi)死亡。因此，將ACL作為預(yù)測(cè)自然流產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)死亡危險(xiǎn)性指標(biāo)習(xí)慣性流產(chǎn)產(chǎn)生，目前以為是APL造成胎盤血栓形成、胎盤梗塞或APL引發(fā)胎盤磷脂發(fā)生抗原抗體反應(yīng)以致胎盤發(fā)育不全所致。六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第23頁繼發(fā)性血小板減少20-40%APS患者出現(xiàn)血小板減少，一般呈輕至中度減少，且與其他臨床體現(xiàn)伴隨出現(xiàn)。APS血小板減少不是原發(fā)于骨髓造血系統(tǒng)障礙，而主要是血小板破壞增加和血栓性血小板減少。APL與血小板膜磷脂結(jié)合，激活和促進(jìn)血小板凝集,通過單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)時(shí)被破壞增多,從而造成血小板減少。

六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第24頁其他體現(xiàn)本身免疫性溶貧與APL有關(guān)性很強(qiáng),在繼發(fā)于SLEAPS更常見。原發(fā)病臨床體現(xiàn)。六、抗磷脂綜合征臨床體現(xiàn)第25頁七、抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

2023年有關(guān)APS分類修訂標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際意見申明(ICS)提出：診斷APS最少需具有2條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中1條，并最少具有3條試驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)中1條，試驗(yàn)室指標(biāo)需反復(fù)兩次或兩次以上，間隔最少12周，見下表。第26頁八、抗磷脂綜合征治療APS治療目前尚無令人滿意方案。對(duì)于繼發(fā)性APS應(yīng)當(dāng)積極治療原發(fā)病。由于原發(fā)性APS發(fā)病機(jī)制未明確，目前治療APS目標(biāo)主要是避免血栓形成，制止習(xí)慣性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)死亡發(fā)生。在血栓形成急性期進(jìn)行抗栓、抗凝治療已成共識(shí)，然而在預(yù)防血栓形成及再栓塞治療方面仍有許多不一樣觀點(diǎn)。

第27頁

治療原發(fā)病預(yù)防血栓形成血栓形成治療血栓形成急性期治療預(yù)防再栓塞4妊娠期治療5血小板減少治療6惡性抗磷脂綜合征治療八、抗磷脂綜合征治療第28頁抗磷脂抗體綜合征可繼發(fā)于許多疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、病毒感染、腫瘤等，應(yīng)首先積極治療原發(fā)病。根據(jù)原發(fā)病性質(zhì)及患者詳細(xì)臨床情況酌情使用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥品、血漿置換、靜脈輸注免疫球蛋白等免疫治療伎倆。如伴有SLE或LN者應(yīng)用激素及環(huán)磷酞胺，伴嚴(yán)重血小板減少者可應(yīng)用激素，必要時(shí)應(yīng)用丹那唑、靜脈輸注免疫球蛋白及血漿置換；伴溶血性貧血也需用激素和免疫抑制劑。

（1）治療原發(fā)病第29頁

（2）預(yù)防血栓形成對(duì)于無臨床癥狀A(yù)PL陽性患者是否需要治療有爭(zhēng)議。只有接近10%APL陽性者會(huì)最后發(fā)生血栓，因此，一般以為對(duì)APL連續(xù)陽性，但無任何癥狀者不需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。但有學(xué)者主張，對(duì)于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型者)或經(jīng)篩選試驗(yàn)和確診試驗(yàn)證明狼瘡抗凝物者，以及有手術(shù)、妊娠等誘發(fā)血栓原因存在者，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，以預(yù)防血栓發(fā)生。多推薦應(yīng)用小劑量抗血小板聚集劑如阿司匹林。目前推薦劑量國(guó)外為150-350mg/d，國(guó)內(nèi)為80mg/d。第30頁

（2）預(yù)防血栓形成有學(xué)者發(fā)覺羥氯喹可減少APL生成，有抗血小板聚集作用，因此羥氯喹對(duì)預(yù)防血栓形成有一定作用。因此主張對(duì)于有高滴度APL無癥狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，能夠長(zhǎng)期應(yīng)用羥氯喹。羥氯喹最大劑量為400mg/d，維持量200mg/d。對(duì)于原發(fā)性APL陽性者，目前尚無明確證據(jù)證明應(yīng)用免疫抑制劑能夠預(yù)防血栓栓塞發(fā)生。第31頁

血栓形成治療可分為：急性期治療預(yù)防再栓塞治療急性期治療一般采取常規(guī)抗栓治療，包括：促進(jìn)纖溶抗凝必要時(shí)外科取栓（3）血栓形成治療第32頁

常用纖維蛋白溶解劑包括組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，參照劑量為tPA10-100mg

尿激酶(uK)，參照劑量為uK60萬-345萬u

鏈激酶(SK)，參照劑量為SK15萬-150萬u

其給藥辦法有靜脈內(nèi)滴注法和選擇性血管內(nèi)給藥兩種維持纖維蛋白原(Fg)在1.2-1.5g/L,

凝血酶時(shí)間(TT)在正常對(duì)照1.5-2.5倍，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)在300-400mg/dl（3）血栓形成急性期治療第33頁

（3）血栓形成急性期治療常用抗凝治療為肝素加口服抗凝劑（華法令）多用在溶栓治療之后常用有肝素和低分子肝素（LMWH）肝素是未分層混合物，相對(duì)分子量為3000-57000低分子肝素是指用化學(xué)和酶學(xué)辦法將肝素裂解并提純一組相對(duì)分子量在4000-6000葡糖胺第34頁

（3）血栓形成急性期治療LMWH與肝素相比有下列特點(diǎn)：①半衰期長(zhǎng)，肝素為0.4-2.5h,而LMWH是它2倍②抗血栓作用強(qiáng),而抗凝作用弱③對(duì)血小板作用小④不易引發(fā)骨質(zhì)疏松LMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml肝素用量在10,000-30,000u/24h，間歇靜脈注射或連續(xù)靜脈滴注同步進(jìn)行試驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，使APTT較正常對(duì)照延長(zhǎng)1.5-2.5倍或TT保持在正常值1.5-2.0倍為標(biāo)準(zhǔn)

第35頁

（3）血栓形成急性期治療口服抗凝劑多項(xiàng)選擇用華法令其為維生素K拮抗劑，可使依賴維生素K凝血因子合成受阻，因其發(fā)揮活性較慢，因此在急性血栓栓塞性疾病早期均以肝素為先導(dǎo)，使達(dá)成肝素化，繼而或同步服用華法令首劑5-20mg，次日1/2-2/3量，繼之按PT維持在正常1.5-2.0倍(25-30s)，國(guó)際正?；?INR)在2.0-3.0之間進(jìn)行調(diào)整，肝素與華法令交接時(shí)需二者重合3-5天。第36頁

（3）血栓形成急性期治療抗凝治療過程中應(yīng)密切觀測(cè)有沒有出血發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)即終止治療。由肝素引發(fā)者，用等量魚精蛋白靜脈滴注。華法令引發(fā)者，給予維生素K,20mg靜脈注射。第37頁

APL陽性患者血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性較高長(zhǎng)期口服抗凝劑為首選治療辦法主要藥品為華法令或加用小劑量阿司匹林監(jiān)測(cè)INR，對(duì)動(dòng)脈血栓應(yīng)控制在2.5-3.0

靜脈血栓則宜在2.0-3.0（3）預(yù)防再栓塞第38頁

（4）妊娠期治療APS孕婦應(yīng)按下列情況處理：①既往無流產(chǎn)史，或妊娠前