ARNI治療慢性心力衰竭的突破 PARADIGM-HF試驗亞組分析總結(jié)(全文)

ARNI治療慢性心力衰竭的突破PARADIGM-HF試驗亞組分析總結(jié)（全文）前言自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表《前瞻性比較血管緊張素受體/腦菲肽酶抑制劑（ARNI）與ACEI以確定對心力衰竭整體死亡率和發(fā)病率的影響（PARADIGM-HF）試驗》以來，已經(jīng)歷4年多了。本試驗的目的是比較依那普利（ACEI）與ARNI對LVEFS35%和NYHAII-IV級的HFrEF患者的療效。由于ARNI組的主要和次要終點風(fēng)險比依那普利組顯著降低，在中位隨訪27個月后，試驗提前終止。（表1）。根據(jù)《2016年歐洲心臟病學(xué)會急、慢性心衰診治指南》［2］,PARADIGM-HF試驗有助于官方批準(zhǔn)在接受了優(yōu)化的藥物治療后，仍存在NYHAII-IV級癥狀的患者，同時使用ARNI和CRT或ICD。Glaggett等在其硏究中證實，依年齡而定，與接受ACEI的患者相比，接受ARNI的患者預(yù)期壽命可延長1-2歲［3］。這一觀察結(jié)果為強烈推薦聯(lián)合使用ARNI治療奠定了基礎(chǔ)。隨著時間的推移，隨后對PARADIGM-HF試驗的亞組分析顯示，ARNI的作用對心力衰竭患者越來越有利。本文的目的是根據(jù)最近的PARADIGM-HF亞組分析，總結(jié)目前ARNI對選定的HFrEF患者影響的知識。

表1.PARADIGM-HF試驗的主要終點和次要終點，修訂版[1]用7【旳1%）鳳險比或差異（9-5?fiCl）丄P\jtlur主要復(fù)欝舞點”心血轡死亡或育欣心衰悪化柱院+心血營死亡??3&4(13-J)^3-(165)-.onoi首次右裳罟化住豁iSB(15/m呦.001次要終點*全因死亡”711<I7,Q)83敘1臨a曽營Wai$個月時KCCQ臨原評分變化"-2.WtO.56-4l.-MiW-2.65J0.001新發(fā)心房験動tC.97叫1-2-1.513.「腎功能下降494(2.210JI■j?dv.t>1nlxi.kl?l.it.tIJ<-AR.KItjrfterXCKlbttt^—ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（依那普利）；ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑（沙庫巴曲/纈沙坦）；KCCQ:康薩斯城心肌病調(diào)查問卷。在隨機分組時沒有心房顫動。終末期腎病或eGFR比隨機分組時的值下降>50%或30ml/min/1.73m2<egfr下降<二""1.73二""min二""ml二""style二"box-sizing:border-box;">隨機對照試驗證明，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心力衰竭的病理生理學(xué)中起著重要的作用因此通過阻斷RAAS可以改善HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率［4,5］。在HFrEF患者中，RAAS發(fā)生上調(diào)，進而導(dǎo)致過量分泌利鈉肽：B型利鈉肽（BNP）、源于心房的A型利鈉肽（ANP）、內(nèi)皮源性C型利鈉肽（CNP）和腎源性尿擴張素。因此，利鈉肽通過促進鈉利尿和血管舒張來調(diào)節(jié)對RAAS的反應(yīng)［6，7］。看來改善HFrEF患者結(jié)局的最佳策略，是抑制利鈉肽的分解和同時阻斷RAAS活性［8,9］。腦菲肽酶是一種金屬內(nèi)肽酶，能將多種不同的底物如ANP、BNP、CNP、內(nèi)皮素、P物質(zhì)、緩激肽和血管緊張素I-II切割成非活性片段，從而降低所有這些肽的血清水平［9-11］。用沙庫巴曲抑制腦菲肽酶可使血清利鈉肽和血管緊張素II水平升高，后者激活RAAS，可抵消利鈉肽的有益活性［12］。沙庫巴曲（腦菲肽酶抑制劑）與纈沙坦（血管緊張素受體抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用，在心力衰竭治療中，看來是一種比任何其他藥物更好的選擇，因為它影響心力衰竭的病理生理：它可以防止利鈉肽的降解，同時抑制RAAS（圖1）［9,12］。血管緊張豊原血管緊張素112射血分栽隣陸的心力囊竭?，AHM血管緊張緊轉(zhuǎn)換酶.±1管蕭張盍1世曼檸,I?血管緊張豊原血管緊張素112射血分栽隣陸的心力囊竭?，AHM血管緊張緊轉(zhuǎn)換酶.±1管蕭張盍1世曼檸,I?RAA；激活⑻脅第.醛固91.腎素■血管緊張素■酮和利鈉肽系統(tǒng)激活途徑及ACEI、ARB（至壘張力增加〉A(chǔ)NP、BMP.CMP.O利鈉駄激活dVf^W^WtnWiTq屎擴張素、緩激肚、悔上關(guān)體質(zhì)累、P物質(zhì)」Q利鈉狀豎體A.^Winrnwwrinv-KYV滅活的片股?和ARNI的研究熱點。（“+”示激活而“一”示抑制）；改編自:JhundPS,McMurrayJJV.心力衰竭的腦菲肽酶途徑：一篇關(guān)于使用ARNI的綜述和指導(dǎo)。Heart.2016Sep1;102（17）:1342-7⑼.ANP:A-型利鈉肽；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB:血管緊張素受體拮抗劑;ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑；BNP:B型利鈉肽;CNP:C型利鈉肽；RAAS:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。Myhre等人的分析表明，在用ARNI治療期間，治療前8?10個月，血清BNP濃度較治療前增加2?3倍而血清N-末端B型利鈉肽前體:NT-proBNP）濃度相對穩(wěn)定，增加幅度不如BNP明顯；BNP濃度的增加，伴有NT-proBNP水平的增加，與不良結(jié)局相關(guān)［13］。Nasrien等對23例HFrEF受試者進行了硏究，以評估不同試驗條件下ARNI對血清利鈉肽（BNP除外）水平的影響。結(jié)果顯示，ARNI治療平均22天后，ANP濃度增加到2倍，而CNP濃度的變化不一致［14］。目前尚不清楚ARNI效應(yīng)是否更多地依賴于ANP或BNP活性，因為比起ANP甚至CNP來，BNP是腦菲肽酶較差的一種底物［15-17］。<%>A€EIV-421J1%)鳳險比或差異<S5^Cl）1預(yù)設(shè)的宵鹿復(fù)合終點*94(2.2)0.K6(0.10.1u>029EG限下降孑5口熱咫心、4,2(L0>UTS(0WHJ9102iml/min/1.75T>SW(I6>i.l!(0^01.53)按末擁腎病.X(02>LL?ri⑹0.11事件宵臟篦總終點“諾敏下降〉加滋或終末■wiMvwwrf期腎臟“彌訂4.厲伯(0j―■仇啣」」ii1ur.r?j>?.*U"bIFl-ARMtlHItrA<Flbelief■.表2.PARADIGM-HF試驗的腎臟終點，修訂版［20］ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（依那普利）；ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑（沙庫巴曲/纈沙坦）；MRA:鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。

ACEI(%)\m?aRSI(%)Inf.鳳險比或差異(^5%CI)丿基蝶時未用印-窩鉀血狂.27B7.J2SSds.O}7.21.0：(01_?K7-1.：C).1■Q.a\嚴重高押皿旌?g(s伍0)1.27Nl,S?—0,17基線時用了MRA<M=4671)荷鉀血莊」44K(ts.7)10.6Q.』LIKOJ陣1.2S)Oil嚴瑩高鉀血癥丄146(61)丄1]0JH5)1.1frn-t?<i)—&02■94、M山工p.wIijtoIIIJ1.1嘰』i1*ACLIbvllviAKNIhdur—表3.分配到PARADIGM-HF試驗的兩組，在基線時用或未用MRAs的者中，高鉀血癥和嚴重高鉀血癥的患病率；修改和改編版［22］RNI對伴或不伴慢性腎病(RNI對伴或不伴慢性腎病(CKD)者的腎功能的影響B(tài)renner等人的結(jié)果表明，RAAS抑制可減少尿白蛋白排泄，延緩進展到終末期腎病特別是在沒有CKD或糖尿病(DM)的患者中［18］。RAAS抑制劑治療在有腎功能損害或DM的患者中變得有限，因為血清肌酐升高或高鉀血癥的風(fēng)險，大于沒有上述共病的HFrEF患者［19］。ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（依那普利）；ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑（沙庫巴曲/纈沙坦）；MRA:鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑;Inc.發(fā)病率：病例數(shù)/100例/年。Damman等對PARADIGM-HF試驗進行了一項亞組分析，關(guān)注了與ACEI相比，ARNI對腎功能的影響。結(jié)果顯示，在無論是否合并CKD的患者中，ARNI均優(yōu)于ACEI[20]。在入選時，試驗中的eGFR為70±20ml/min/1.73m2,8399例中2745例有CKD，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）中位數(shù)為1.0mg/mmol（1872例有UACR數(shù)據(jù)可用）。盡管與依那普利組相比,ARNI組UACR增幅較大（1.20mg/mmol;95%CI,1.04-1.36vs0.90mg/mmol;95%CI,0.77-1.03,p<0.001）,但eGFR的下降率，ARNI組顯著低于依那普利組（-1.61ml/min/1.73m2/年;95%CI,-1.77--1.44vs-2.04ml/min/1.73m2/年;95%CI,-2.21--1.88,p<0.001）。在入選時伴或不伴CKD的患者中結(jié)果相似（表2）。盡管兩組eGFR下降相似，并且在入選時伴或不伴CKD的患者間，預(yù)先設(shè)定的腎臟結(jié)局（eGFR下降>50%、或30ml/min/1.73m2<egfr下降<=""style二"box-sizing:border-box;">IHOIHO■RKO*7.17ll|X7,0KO*7.17ll|X7,0nAh>tt篩選鼻1年隨訪"2年隨訪衛(wèi)弓年隨訪”圖2.在隨機分配到依那普利組或ARNI組、確診為DM和在篩選時HbA1c濃度26.5%的非DM患者中在篩選時和3年隨訪期間的HbA1c濃度［21］。ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑；HbA1c:糖化血紅蛋白A1c。Packer等人再次分析了在伴DM（3784例）和不伴DM（4615例）的患者腎功能惡化的背景下，進行的PARADIGM-HF試驗。無論使用何種治療藥物，非DM患者的腎功能惡化率顯著低于DM患者（分別為-1.0ml/min/1.73m2/年；95%CI-1.2--1.0）vs（-2.0ml/min/1.73m2/年;95%CI-2.1--1.9,p<0.0001）［21］。根據(jù)Packer等人的硏究，eGFR的下降率ARNI組低于依那普利組，但統(tǒng)計學(xué)上獲得的數(shù)值與Damman等人獲得的數(shù)值不同，因為確定的標(biāo)準(zhǔn)不同（-1.3ml/min/1.73m2/年vs-1.8ml/min/1.73m2/年,p<0.0001)。需要指出的是，在DM患者中應(yīng)用ARNI的獲益大于非DM患者(差異0.6ml/min/1.73m2/年;95%CI,0.4-0.8vs0.3ml/min/1.73m2/年;95%CI,0.2—0.5,p=0.038).。oI""滅活豹片段ARXInpp-4血糖扌空制更好,tkinincfGLP4圖oI""滅活豹片段ARXInpp-4血糖扌空制更好,tkinincfGLP4圖3?當(dāng)使用ARNI時，除了其他外，實際上被阻斷的腦菲肽酶不能降解而導(dǎo)致其濃度增加，更好地控制血糖的機制（“-”示抑制；“T”示增加）。ARNI:血管緊張素受體腦菲肽酶抑制劑；BNP:B型利鈉肽；DPP*:二肽基肽酶?4;GLP.1:胰高血糖素樣肽?1型受體。ARNI除了減輕eGFR的下降外，還可降低服用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）和RAAS抑制劑的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險。這在Desai等人進行的亞組分析中得到了證實［22］。作者比較了4671名在基線時服用MRAs并被隨機分為ARNI組和依那普利組的患者。盡管血鉀水平〉5.5mmol/L的高鉀血癥總發(fā)生率在兩個治療組中相似，但血鉀水平＞6.0mmol/L的嚴重高鉀血癥的發(fā)生率，在依那普利組高于ARNI組(3.1/100例/年vs2.2/100例/年；HR1.37;95%CI,1.06-1.76,p=0.02)(表3)。對791例基線時沒用MRAs，而在PARADIGM-HF試驗期間開始服用MRAs的患者進行分析表明，依那普利組的嚴重高鉀血癥比ARNI組更常見(3.3/100例/年vs2.3/100例/年;HR1.43;95%CI,1.13-1.81,p=0.003)。盡管兩組間高鉀血癥的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著，但沒用MRA的患者與用了MRA的患者發(fā)生嚴重高鉀血癥的風(fēng)險，在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的［23］。一般來說，在基線時接受MRAs治療的患者更年輕，表現(xiàn)出更嚴重的心衰癥狀和更高的血鉀水平，并且更頻繁地使用利尿劑。因此，看來心衰患者在MRA治療過程中，ARNI可以降低高鉀血癥的風(fēng)險。PARADIGM-HF硏究有幾個局限性，因此，有必要對結(jié)果進行特別仔細的分析。首先，患者在基線時沒有按照MRA的使用情況進行隨機分組。其次，在硏究期間，對于那些接受MRAs治療的患者，沒有進行給藥劑量或使用MRAs依從性的監(jiān)測［22,23］。最后，磨合期排除了在給藥期間不能耐受ARNI或ACEI或出現(xiàn)高鉀血癥的患者。由于MRA治療組和未用MRA組之間的殘余差異，一些患者在試驗初期被排除在外。隨機分

到依那普利或ARNI兩組患者中高鉀血癥的真正風(fēng)險，可能被低估，而高鉀血癥風(fēng)險和ARNI活性與上述風(fēng)險的相關(guān)性，需要進一步調(diào)查［22,24］。ARNI對DMARNI對DM者血糖控制的影響DM是一種經(jīng)常伴隨慢性心力衰竭的共病，是心力衰竭進展的獨立危險因素［25，26］。Kristensen等人的硏究結(jié)果顯示，大約1/5沒有確診DM病史的HFrEF患者，患有未確診的DM,1/3的患者實際上為DM前期。作者根據(jù)篩選時測得的糖化血紅蛋白(HbAlc)濃度，將所有沒有DM病史的病人分成三組：正常<6.0%,DM前期6.0-6.4%(2103例)和未診斷的DM>6.5%(1106例)；先前診斷為DM的患者，無論HbAlc濃度如何，均被視為DM(2907例)［27］。一項分析顯示與無DM病史的患者相比，有DM病史的患者，心力衰竭住院或心血管疾病死亡的主要復(fù)合終點風(fēng)險更高(HR1.38;95%CI,1.25-1.52,p<0.001);與日bA1c正常的患者相比，未確診的DM和確診的DM患者的風(fēng)險也較高(分別為HR1.39;95%CI,1.17-1.64,p<0.001)和(HR1.64;1.43-1.87,p<0.001)和與HbA1c正常的患者相比QM前期患者的風(fēng)險也增高(HR1.27;95%CI,1.10-1.47,p<0.001)。□呂個月^KCCQ活動變化評分差異■託個耳時KQ活動變化評分差圖4.依那普利組與ARNI組在8個月和36個月隨訪時KCCQ體力和社會活動變化評分差異［37,38］?KCCQ:康薩斯城心肌病調(diào)查問卷。在Seferovic等在其事后分析中顯示，ARNI改善了既往診斷為DM的患者和未診斷為DM而HbA1c>6.5%的患者的血糖控制［26］。盡管在篩選時兩個隨機組中的HbAlc水平?jīng)]有顯著差異，但在隨訪的第一年，依那普利組的HbAlc濃度降低了0.16%而ARNI組則降低了0.26%（組間降低了0.13%;95%CI,0.05-0.22,p=0.0023），并且在3年的隨訪中仍然較低（組間減少0.14%;95%CI,0.06-0.23,p=0.0055）（圖2）。此外，與依那普利組相比，ARNI組的胰島素或口服降糖藥物的新使用率更低，這提高了ARNI在合并DM的HFrEF患者中優(yōu)化藥物治療的地位。當(dāng)使用ARNI時，替在的更好的血糖控制的病理生理機制尚未完全了解，需要進一步硏究。目前認為，這通常是由于如BNP、緩激肽和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等活性肽的濃度較高，不能被無活性的腦菲肽酶降解所致(圖3)[28-33]。雖然使用ARNI通過增強內(nèi)源性GLP-1的抗高血糖作用，對DM患者似乎有益，但同時使用ARNI和GLP-1長效類似物，臺療合并DM的心力衰竭患者可能有害。聯(lián)合應(yīng)用ARNI和GLP-1類似物的有害作用，可以解釋為GLP-1對心率和環(huán)磷酸腺苷濃度的影響增強，從而限制了ARNI的療效[34]ARNI對包括心源性猝死在內(nèi)的全因死亡率的影響在PARADIGM-HF試驗中，與依那普利相比，ARNI對慢性心衰患者心血管死亡和全因死亡率下降的影響是無可爭辯的。Desai等為了更好地理解死亡模式，硏究了試驗中的數(shù)據(jù)[35]。據(jù)作者介紹，大多數(shù)死亡是曲心血管疾病引起的(80.9%),其中大多數(shù)是心源性猝死(44.8%),其次是心力衰竭惡化(26.5%)[35]。與依那普利組相比，ARNI組心血管死亡風(fēng)險顯著降低(HR0.80[95%CI,0.72-0.89],p<0.001);與依那普利組相比，ARNI組死亡率降幅更大，而心源性猝死(HR0.80;95%CI0.68-0.94,p=0.008)和心衰惡化引起的死亡(HR0.79;95%CI0.64-0.98,p=0.034)兩者降幅相似。ARNI降低死亡率和心源性猝死的確切機制尚不清楚。然而，Sarrias和BayesGenis認為，腦菲肽酶的抑制直接參與了這一過程［36］。利鈉肽濃度升高導(dǎo)致分子級聯(lián)反應(yīng)，進而減少心肌炎癥、心肌細胞死亡、肥大和纖維化；這4個因素都有利于HFrEF患者逆轉(zhuǎn)或減少左心室重構(gòu)。通過腦啡肽、內(nèi)啡肽和緩激肽誘導(dǎo)的抗心律失常作用，它們可降低導(dǎo)致心源性猝死的室性心動過速和室性早搏的發(fā)生率。與ACEI相比，ARNI應(yīng)用在減少適當(dāng)電擊、非持續(xù)性室性心動過速（nsVT）和室性早搏（PVC）方面的有益效果。Diego等對120例植入了ICD的HFrEF患者，進行了一項前瞻性、非隨機試驗。患者最初在前9個月內(nèi)接受ACEI或ARB治療，然后，在隨后的9個月隨訪中ACEI或ARB被改為ARNI。結(jié)果顯示，與ACEI相比，使用ARNI對降低適當(dāng)電擊、非持續(xù)性室性心動過速（nsVT）和室性早搏（PVC）可產(chǎn)生有益影響［37］。與ACEI或ARB相比，ARNI顯著降低：nsVT發(fā)作（5.4±0.5vs15±1.7,p<0.002）、sVT和適當(dāng)?shù)腎CD電擊（0.8%vs6.7%,p<0.02）、每小時PVCs（33±12vs78±15,p<0.0003），并增加雙心室起搏率（從95%±6%增加到98.8%±1.3%,p<0.02）。這種類型的原創(chuàng)性硏究引發(fā)了一個問題，如果我們有ARNI,是否還需要ICD［38］但現(xiàn)在的答案并不明顯，而且ARNI潛在的抗心律失?；钚杂写M一步硏究。ARNI對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響PARADIGM-HF試驗的設(shè)計不僅包括客觀和可測量的數(shù)據(jù)收集，而且還允許患者在使用ARNI或ACEI時對其健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQL）進行主觀分析，并在隨機時和隨機后4、812、24和36個月后，完成堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評估［39］。KCCQ包括有關(guān)臨床狀況（即四肢腫脹、疲勞或呼吸短促）和社交或體育活動（即淋浴/洗澡、快走/慢跑或工作/做家務(wù)）。由Lewis等人進行的亞組分析表明，ARNI組患者8個月時的KCCQ臨床總分和KCCQ總體得分均優(yōu)于依那普利組（分別為臨床總得分,+0.64vs-0.29,p=0.008,總體總結(jié)得分，+1.13vs-0.14,p<0.001）［40］。同樣，Chandra等比較了8個月和36個月時調(diào)整后的大多數(shù)體力和社交活動變化得分［41］。結(jié)果表明，在基線時，如慢跑和性關(guān)系這類活動的平均得分最低，而穿衣服和洗澡的平均得分最高。在8個月時進行的分析顯示，除穿衣和洗澡外，所有社交或體力活動的顯著調(diào)整后變化得分（分別為0.25;95%CI，-0.66-1.16,p=0.59和0.68;95%CI，-0.24-1.59,p=0.15），家務(wù)和性關(guān)系的最大調(diào)整后變化得分（分別為2.35;95%CI,.19-3.50,p<0.001和2.72;95%CIQ97-4.46卩=0.002）（圖4）;36個月后的結(jié)果相似。因此，體力和社交活動的改善被認為是9歲左右（95%CI,