精神分裂癥：超越多巴胺

超越多巴胺！武漢大學人民醫(yī)院邱德勝Outline對精神分裂癥病因學探索的歷史神經生化學說神經發(fā)育學說神經網絡異常連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

Outline對精神分裂癥病因學探索的歷史神經生化學說

神經發(fā)育學說神經網絡連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

Outline對精神分裂癥病因學探索的歷史神經生化學說神經發(fā)育學說

神經網絡異常連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

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人類大腦是一個復雜而高效的網絡連接系統(tǒng)

人類大腦是一個復雜而高效的網絡系統(tǒng)，負責不同功能的腦區(qū)基于分離和集成的原則構成了這個網絡，從而完成對內部功能的協調，以及對外部世界的監(jiān)控與響應。腦的結構組織所體現的功能特征主要表現在功能分區(qū)與功能整合上，不同功能腦區(qū)之間協調工作，構成一個腦的拓撲網絡，稱為腦連接(brainconnectivity，BC)功能連接(functionalconnectivity，FC)和效應連接(effectiveconnectivity，EC)腦成像技術與腦神經網絡連接研究功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)（BOLD–fMRI）彌散張量成像(DiffusionTensorImaging，DTI)精神分裂癥腦功能（神經網絡）失連接假說

FunctinalDysconnectivity(異常連接)研究發(fā)現，精神分裂癥患者皮層一邊緣系統(tǒng)環(huán)路（神經細胞之間溝通）存在結構連接障礙，這可能是精神分裂癥的神經機制。------2011年第10卷第9期《中華神經醫(yī)學雜志》

Outline對精神分裂癥病因學探索的歷史神經生化學說神經發(fā)育學說神經網絡異常連接假說感染和免疫功能異常假說

谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

微生物感染是否會導致精神病？

1896年，《科學美國人》:《精神錯亂是由微生物引起的嗎？》2003年，Lancet:微生物感染是否會導致精神病？

感染與精神分裂癥關聯的研究精神分裂癥可能與一種叫做弓漿蟲的寄生蟲有很大的關系-----PLoSOne.2011Dec14;6(12):e28925炎癥和精神分裂癥（InflammationandSchizophrenia）的關聯，精神分裂癥治療中抗炎治療的重要性。------美國麻省大學醫(yī)學院XiaoduoFan教授母孕期感染、慢性感染以及自身免疫的異常都可能引起精神分裂癥患者免疫系統(tǒng)功能異常。研究表明精神分裂癥患者的細胞免疫和體液免疫水平有所改變。------《臨床精神醫(yī)學雜志》孕期感染弓形蟲或流感、精神壓力或家族病史等等都被認為是精神分裂癥的潛在風險因素。-------Science.2013Mar1;339(6123):1095-9研究表明，如果孕婦在懷孕的早期或中期感染流感，子女患精神分裂癥的幾率會是正常情況的3倍；如果流感發(fā)生在懷孕的頭3個月，幾率則會猛增7倍?！泵庖吖δ墚惓Ｅc精神分裂癥細菌、病毒或寄生蟲感染，無論感染是發(fā)生在子宮內、兒童期或成年以后，它們跨越胎盤屏障或跨越血腦屏障，進入大腦直接影響大腦，也會觸發(fā)免疫反應，干擾大腦正常發(fā)育，甚至誤導自身免疫系統(tǒng)攻擊大腦細胞。感染引起的身體免疫反應影響到了神經系統(tǒng)，并造成傷害?！爱斆庖呦到y(tǒng)被激活時，它會影響到大腦功能，進一步影響情感和行為反應?！倍嬲绊懘竽X的是免疫反應，而不是病毒。

------威斯康星大學心理學家克里斯托弗·L·科(ChristopherL.Coe)

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谷氨酸能假說

GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

谷氨酸GlutamicAcid

谷氨酸是里索遜1856年發(fā)現的一種酸性氨基酸。谷氨酸參與腦蛋白質與糖代謝，促進氧化過程，改善中樞神經系統(tǒng)的功能，用于治療癲癇小發(fā)作、精神運動型發(fā)作、神經衰弱、精神分裂癥等。谷氨酸的適應證：1.用作肝性腦病和某些精神-神經系統(tǒng)疾?。ㄈ缇穹至寻Y和癲癇）治療的輔助用藥。用于癲癇小發(fā)作，能減少發(fā)作次數。2.也可用于胃酸不足和胃酸過少癥。大腦中谷氨酸增高致精神分裂癥？

Highlevelsofglutamateinbrainmaykick-startschizophrenia精神分裂癥患者前額葉谷氨酸鹽及谷氨酰胺水平顯著下降。------SchizophrBull.2013Sep10抗精神病治療后，精神病初發(fā)患者的腦內谷氨酸鹽水平恢復正常。------JAMAPsychiatryPublishedonlineAugust21,2013神經發(fā)育異常造成腦內谷氨酸能神經遞質紊亂，進而引發(fā)精神分裂癥。ArielGraff-Guerrero指出：“更強的谷氨酸鹽暴露對皮質造成了毒害作用，這或許可在一定程度上解釋精神分裂癥的衰退性病程；谷氨酸能遞質紊亂的終極效應或許就是多巴胺能失調。硝普鈉治療精神?。汗劝彼崤c多巴胺的聯姻？

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NMDA受體與精神分裂癥GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因學進展對治療的啟發(fā)

NMDA受體

NMDA受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型，分子結構復雜，藥理學性質獨特，不僅在神經系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理作用，如調節(jié)神經元的存活，調節(jié)神經元的樹突、軸突結構發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等。而且對神經元回路的形成亦起著關鍵的作用，有資料表明NMDA受體是學習和記憶過程中一類至關重要的受體。

抗NMDA受體腦炎

抗NMDA受體腦炎發(fā)病主要人群是患有卵巢畸胎瘤的青年女性，典型癥狀類似精神分裂癥，隨癥狀發(fā)展可分為5個不同時期：前驅期，精神癥狀期，強直期，運動過渡期，逐漸恢復期。開始通常有發(fā)熱、頭痛、乏力等非特異的病毒感染類似前驅癥狀，5天左右開始出現精神行為的異常。NMDA受體的低功能假說可用來解釋抗NMDA受體腦炎的發(fā)生。研究發(fā)現NMDAR拮抗物可以加速精神分裂癥患者的精神癥狀發(fā)展，并可在健康個體中誘導出精神癥狀；而NMDAR活化物可以減輕精神分裂癥狀。NMDA受體的抗體可以抑制突觸前GABA中間神經元中NMDA受體的活性。造成GABA釋放的減少，從而減弱對突觸后谷氨酸能遞質的抑制，皮質下及前額皮質中谷氨酸的釋放增多，谷氨酸與多巴胺的調節(jié)障礙可引起精神分裂癥狀和運動障礙。有的學者認為卵巢畸胎瘤含有的神經組織可以表達NMDA受體，并且這些受體可以被機體的免疫系統(tǒng)識別而產生出抗體(NMDAR)，這也就解釋了抗NMDA受體腦炎與卵巢畸胎瘤的高相關性。NMDA受體與精神分裂癥抗NMDA受體腦炎典型癥狀類似精神分裂癥。抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機制為：IgG抗體攻擊NMDA受體NR1a亞單位，導致受體內化及谷氨酸能神經通路功能的下降。大部分患者為年輕女性，常合并卵巢畸胎瘤。精神病性癥狀常見于發(fā)病2周之內，其特征性表現為行為瓦解或緊張癥。作為一種進展性疾病，抗NMDA受體腦炎對早期免疫治療應答良好，包括免疫球蛋白、激素及血漿置換?！熬穹至寻YNMDA受體抗體所扮演的潛在角色”的研討會，其中有這樣一個問題：“抗NMDA受體腦炎是精神分裂癥的一個亞型嗎？”

-----第四屆精神分裂癥國際學會（SIRS）精神分裂癥谷氨酸能假說神經發(fā)育異常造成腦內谷氨酸能神經遞質紊亂，谷氨酸鹽暴露對皮質造成毒害作用，谷氨酸能遞質紊