PCT鑒別細菌感染及指導抗生素應用

降鈣素原（PCT）鑒別細菌感染及指導抗生素應用感染診斷現狀WHO(2008,2011)的統(tǒng)計數據提示：感染是造成人類死亡最重要的因素約占全球每年總體死亡率的25.5%(大約1500萬人）每年全球死亡人數(單位:百萬)AnthonyS.Fauci,M.D.,etal.NEnglJMed2012;366:454-461其中呼吸道感染則是導致患者死亡最主要的感染性疾病每年約造成430萬人死亡70%的LRTI患者使用抗生素治療...但是大部分LRTI是病毒性感染1!歐洲抗生素濫用情況抗生素使用現狀EvansAT,etal.Lancet2002,359:1648-1654.BrielM,SwissMedWkly2006;136:241-73.FilippniniM,HealthPOlicy,2006051015202530法國希臘葡萄牙意大利盧森堡克羅地亞波蘭冰島愛爾蘭西班牙捷克芬蘭保加利亞瑞典匈牙利德國拉脫維亞瑞士DDD每1000人每天斯洛伐克荷蘭奧地利丹麥挪威斯洛文尼亞比利時英國愛沙尼亞抗生素耐藥菌感染死亡率增加RobertsR.R.etal.,ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1175–84預測死亡率耐藥菌非耐藥菌APACHEⅢ評分

感染診斷現狀：臨床診斷方法臨床癥狀和體征：缺乏特異性輔助檢查血常規(guī) 白細胞和中性粒細胞：嚴重感染時，由于骨髓抑制，白細胞反而不升高，不能客觀的反應感染的真實情況胸部影像 胸片：敏感性和特異性較差，可能漏診31%的疑似病例胸部CT：敏感性和特異性優(yōu)于胸片，但不適用于危重患者，且不便隨訪微生物學檢查 “金標準”，耗時長，且到達急診室的CAP患者中多達30%已接受了抗感染治療，影響病原體檢出率葉楓,吳璐璐.CROTC通訊.2012年第四期第5頁感染診斷現狀：尋求理想的輔助診斷方法很有意義！“理想”的生物標記物早期感染早期發(fā)生顯著變化不受非感染因素影響，有助于早期診斷鑒別可區(qū)分病原體類型指導可指導抗菌藥物的使用評估有助于評估感染嚴重程度和預后1993年，發(fā)表在Lancet的關于PCT在兒童膿毒癥及感染患者的首項前瞻性研究79名疑似感染兒童無感染：PCT＜0.1ng/ml重度感染：PCT6~56ng/ml無全身表現的局部感染和病毒感染：PCT0.3~1.5ng/ml重度感染者抗生素治療后PCT水平下降首次將PCT與細菌性感染及指導抗生素治療聯(lián)系起來AssicotM,etal.Lancet1993;341:515-81994年：在健康受試者中注射內毒素，發(fā)現PCT的動力學特點血漿濃度時間(小時)PCTCRPIL-6TNF-αIL-10在一次內毒素刺激的人體試驗中PCT的動力學變化快速、高特異性的增長在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減半衰期約20-24小時，可以快速反映治療效果DandonaP,etal.JClinEndocrinolMetab.1994;79(6):1605-8PCT的生物學特點血清降鈣素(CT)的前肽物質分子量：14.5kDa由116個氨基酸組成的糖蛋白質無激素活性11號染色體上的單拷貝基因轉錄甲狀腺濾泡細胞降鈣素原前體內源多肽酶降鈣素原PCT分解細胞內特殊蛋白酶降鈣素正常情況下在細菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下，PCT在各個組織、器官大量形成并釋放進入血液循環(huán)系統(tǒng)PCT正常情況下,主要局限于甲狀腺和肺的神經內分泌細胞表達并裂解成降鈣素膿毒血癥及促炎癥細胞因子可誘導全身各種組織多種類型細胞表達和釋放PCTMüllerB.etal.,JCEM2001PCT

降鈣素原PCT的生物學特點快速：感染開始后3小時即可測得，6-12小時后達到峰值峰值最高可達1000ng/ml半衰期:接近24hrs幾乎不受腎功能狀態(tài)影響正常情況下，是降鈣素的前體健康人血液中濃度非常低，<0.05ng/ml。當細菌感染時，PCT可生成并釋放入血液循環(huán)PCT鑒別細菌感染兒童細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎惡性疾病細菌感染引起的發(fā)熱可疑的白細胞增多或減少癥細菌感染引起的發(fā)熱外科術后/大面積創(chuàng)傷和燒傷重癥膿毒癥患者革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT指導抗生素的合理應用PCT指導RTIs患者抗生素使用PCT指導ICU患者抗生素使用PCT指導抗生素使用----中國研究Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997在兒科患者中，PCT區(qū)分細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCT水平

<0.5ng/ml提示病毒性腦膜炎PCT水平＞0.5ng/ml診斷細菌性腦膜炎敏感性94%，特異性100%診斷CSF細胞(/μl)CSF蛋白水平(g/l)CRP水平(g/l)PCT水平(μg/l)細菌性腦膜炎(n=18)5156±4336(250–17500)2.3±1.2(0.4-4.74)14.4±69(28-311)54.5±35.1(4.8-110)病毒性腦膜炎(n=41)391±648(20–3200)0.62±0.47(0.12-2.72)14.8±14.1(0-48)0.32±0.35(0-1.7)與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差對某些惡性疾病患者的發(fā)熱是否由于細菌感染引起的早期診斷SchüttrumpfS.etal.,CID2006,43:468-473

感染引起

藥物引起

腫瘤引起PCTPCT水平在細菌感染引起的發(fā)熱患者中水平最高，顯著高于非感染/藥物/腫瘤

引起的發(fā)熱患者；證明PCT可以作為鑒別細菌感染引起的發(fā)熱的生物標志物CRP水平僅在感染組和藥物組間有顯著差異，其他組無顯著差異，因而不能作為鑒別發(fā)熱是否由感染引起的標志物CRP0100200300400500600CRP血漿濃度(mg/L)024681416PCT血漿濃度(μg/L)P<.001P<.001P<.001P<.001感染組非感染組藥物組腫瘤組感染組非感染組藥物組腫瘤組對嗜中性白細胞減少癥的兒童患者，PCT可以很好的區(qū)分出細菌感染引起的發(fā)熱鑒別細菌感染和病毒感染引起的發(fā)熱:

PCT>2ng/ml敏感性:96.5%特異性:97%HatzistilianouM.etal.ClinInvestMed?Vol30,no2,April2007發(fā)熱/不發(fā)熱，未感染患者PCT<0.3ng/mlCRP和IL-6沒有鑒別細菌感染臨床效果細菌細菌感染引起的發(fā)熱病毒和其他感染引起的發(fā)熱不發(fā)熱非嗜中性白細胞減少癥急性淋巴細胞白血病兒童PCT水平時間(天)外科術后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等患者血清PCT濃度變化72小時以內，PCT血清濃度會明顯上升72小時以后、無細菌性感染，PCT急劇下降因此，對于此類患者是否出現細菌感染的監(jiān)測，一般采用在48小時左右先進行PCT檢測，然后在72小時以后（第4天或第5天）再檢測一次PCT濃度，如果PCT呈現進行性降低，一定程度可說明患者并沒有出現感染跡象但是如果患者在以后仍出現持續(xù)性發(fā)熱等感染癥狀，建議每隔1－2天可進行PCT監(jiān)測UzzanB,etal.CritCareMed.2006Jul;34(7):1996-2003革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT濃度比較目前國外普遍認為：PCT升高的幅度沒有太大的區(qū)分不同類型細菌的能力，但是可供臨床參考！比如PCT>30或40ng/ml，或者更高，臨床在經驗性選用抗生素時應偏重考慮陰性菌感染HettwerS,etal.MedKlinIntensivmedNotfmed.2012;107(1):53-62.革蘭氏陰性菌革蘭氏陽性菌厭氧菌-4.00-2.000.002.004.006.008.00.00.002.003.00GNB,N=63;M=25SD=100GNB,N=23;M=15.9SD=28.9Anaerobe,N=5;M=10.0SD=20.0ANOVAP=0.861革蘭氏陰性菌感染是PCT值升高是最高的，平均25；其次是革蘭氏陽性菌，平均15.9；然后是厭氧菌，平均10?？赡苁且驗楦锾m氏陰性菌無論是存活階段、還是菌體死亡都會釋放內毒素，可能存在一個二次刺激導致PCT濃度較高。LnPCTPCT鑒別細菌感染兒童細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎惡性疾病細菌感染引起的發(fā)熱可疑的白細胞增多或減少癥細菌感染引起的發(fā)熱外科術后/大面積創(chuàng)傷和燒傷重癥膿毒癥患者革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT指導抗生素的合理應用PCT指導RTI患者抗生素使用PCT指導ICU患者抗生素使用PCT指導抗生素使用----中國研究研究方法研究背景在西方國家，下呼吸道感染(LRTI)是應用抗生素最常見的指征目前臨床癥狀、體征以及常用的實驗室檢查，均無法分辨LRTI的病原體(細菌?病毒?)，因此約75%的患者接受抗生素的治療，盡管有時候是病毒感染針對細菌感染，PCT是一個敏感性較高的生物學指標，它在一定程度上可以協(xié)助臨床內科醫(yī)師管理抗生素的使用前瞻性/隨機分層對照/單盲干預試驗243名疑似下呼吸道感染患者分兩組：標準組(n=119)；PCT組(n=124)懷疑下呼吸道感染(LRTI)的病人使用PCT進行早期的診斷以及指導臨床抗生素的使用Christ-CrainM,etal.Lancet2004;363(9409):600-7.PCT指導抗生素治療方法<0.1μg/L0.1-0.25μg/L0.25-0.5μg/L>0.5μg/L無細菌感染無細菌感染可能細菌感染很可能細菌感染不使用抗生素！不使用抗生素？建議使用抗生素？建議使用抗生素！6-24小時后控制PCT水平可以考慮抗生素:呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定威脅生命的共存慢性病需要轉入ICU可以考慮抗生素:伴隨嚴重合并癥局部感染(膿腫，積膿)宿主防御免疫不全(例如：使用非皮質激素類免疫抑制劑)慢性潛伏感染(心內膜炎)3,5,7天后重新測量：測量PCT值使用上述相同的界點值停止抗生素3,5,7天后重新測量：測量PCT值使用上述相同的界點值停止抗生素如果PCT持續(xù)較高水平，那么當PCT峰值下降80-90%后停止抗生素對于臨床評價認為需要抗生素治療但其PCT值較低(<0.25ng/ml)的患者，建議不應使用抗生素對于有極低PCT值(<0.1ng/ml)的患者，應強烈禁止抗生素治療抗生素應用原則6-24小時后控制PCT水平可以考慮抗生素:呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定威脅生命的共存慢性病需要轉入ICUPCT<0.1μg/l:小區(qū)肺炎嚴重指數第五級以上或CURB指數>3,COPDGOLD標準第四級以上PCT<0.25μg/l:CAP和PSI>IV或者CURB>2,COPD和GOLD>III局部感染(膿腫，積膿)宿主防御免疫不全(例如：使用非皮質激素類免疫抑制劑)伴隨感染，需要使用抗生素?？紤]PCT過程如果已經使用了抗生素:在第3,5,7天的時候重新測量PCT值；使用上述相同的界點值停止抗生素；如果一開始PCT水平>10μg/l，那么當PCT峰值下降80-90%后停止抗生素；如果PCT持續(xù)較高水平，考慮治療失敗(例如抗性菌株，積膿癥，ARDS)門診病人：根據上次PCT結果決定抗生素使用的時間

>0.25-0.5μg/l: 3天>0.5-1.0μg/l: 5天>1.0μg/l: 7天PCT指導抗生素治療方法主要結論

PCT能明顯減少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指導抗生素撤藥安全，不影響臨床預后血清PCT＜0.1μg/L至PCT＜0.25μg/L，可認為患者無細菌感染，可停用抗生素治療血清PCT＜0.1μg/L，可作為嚴重病例急性惡化的抗生素撤藥界值哮喘急性惡化亞組中，PCT可以預防老年患者抗生素的過度使用針對社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者PCT指導臨床抗生素的使用研究背景：如何確定何時停用抗生素的困難多達

40%的CAP病人不出現發(fā)熱>70%推測為細菌感染的CAP病人鑒定不出致病細菌Christ-CrainMetal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr7研究方法：隨機對照開放性干預試驗/因CAP急診入院患者302例疑似CAP患者分兩組：對照組(n=151)接受常規(guī)治療；PCT組(n=151)PCT指導抗生素用法強烈不推薦＜0.1μg/L不推薦

＜0.25μg/L推薦≥0.25μg/L強烈推薦＞0.5μg/L所有停用抗生素患者，6~24h再次檢測PCT水平所有患者，4、6、8天時再次檢測PCT水平根據以上界值停用抗生素對于PCT水平超高的患者(＞10g/L)，當PCT水平下降到初始值的10%時，推薦停用抗生素主要結論

PCT指導下，在病人到達醫(yī)院當天，抗生素使用減少14%(99%Vs85%)在整個療程中，PCT指導組的療程時間為5天，標準組為12天兩組的治療結果相約:整體為

83%住院后，死亡患者與存活患者相比：血清PCT水平明顯較高(平均值0.7vs0.45g/L,p=0.02)；CRP水平無差異癥狀無法確證CAP患者中：PCT水平高于