抗真菌藥物課件

真菌感染的治療

真菌感染的治療

病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。地域分布：組織胞漿菌病—美國中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強，此類真菌在正常人體內(nèi)部不存在，一旦侵入機體，即可致病，我國少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當機體抵抗力下降時才致病。曲霉、念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等。無明顯地域分布。真菌的分類——按致病性病原性真菌（地方性真菌）真菌的分類——按致病性真菌分類——臨床習慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構巢曲霉土曲霉真菌分類——臨床習慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌組織真菌病的分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：真菌病的分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)深部真菌感染發(fā)病率上升的原因廣譜抗生素的廣泛應用，導致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應用，使真菌的機會性感染也隨之增加。

腫瘤化療導致中性粒細胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素

導管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機會性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染近年來新的檢測診斷真菌感染的設備和技術，使真菌的檢出率也有所增加深部真菌感染發(fā)病率上升的原因問題之一：臨床真菌感染概念多樣以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現(xiàn)在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在統(tǒng)一，對于霉菌，在具體論及種數(shù)的名稱時，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。問題之一：臨床真菌感染概念多樣以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)問題之二：真菌感染的發(fā)病情況宿主

高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干細胞移植等），發(fā)病率漸增免疫正常人群：IFI絕非少見，不可放松警惕！IFI感染病原菌

念珠菌屬：實體腫瘤，內(nèi)科危重患者，ICU患者（念？曲？）

曲霉屬：骨髓移植，白血病化療（明確）

隱球菌屬

接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）

肺孢子菌等問題之二：真菌感染的發(fā)病情況宿主真菌致病菌種的變遷特點念珠菌感染為主，但呈下降趨勢

白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生2種或2種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、兩性霉素B耐藥菌株，并有增加趨勢真菌致病菌種的變遷特點念珠菌感染為主，但呈下降趨勢Onlyforinternaluse臨床特征微生物學檢查確診（Proven）困難！宿主因素組織病理學重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）問題之三：真菌感染的診斷臨床表現(xiàn)不典型：1、基礎疾病的癥狀2、藥物治療所掩蓋不易獲取合格標本危重患者難以承受可以確診的侵入性檢查實驗室檢查手段有限難以確定病原Onlyforinternaluse臨床特征微生物學確

級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－/+

－高危因素癥狀影像學對IFI的診斷：綜合分析，分層診斷

級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學高危侵襲性真菌感染高?；颊咧行粤＜毎狈ΠY免疫抑制（干細胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷長期大量廣譜抗生素和/或皮質激素的應用長期留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴重疾?。▏乐責齻?chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥

）侵襲性真菌感染高?；颊咧行粤＜毎狈ΠY微生物學檢查血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。微生物學檢查血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；微生物學檢查氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接

鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；直接導尿術獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；更換尿管前后2次獲得的2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；血液標本：半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次陽性。1,3-β-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)2次陽性。侵襲性曲霉菌、隱球菌感染除：隱球菌、接合菌綱真菌微生物學檢查氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等組織病理學

活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連組織病理學活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異IFI診斷程序總結原發(fā)性IFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較輕，臨床處理盡量確診治療繼發(fā)性IFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟，需綜合分析，及時行擬診治療或臨床診斷治療IFI診斷程序總結原發(fā)性IFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以迷霧之四：真菌感染的治療預防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過程臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。迷霧之四：真菌感染的治療預防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標性治療IFI治療的4個階段-1高危但無明確證據(jù)及癥狀IFI治療的4個階段-1高危但無明確證據(jù)及癥狀IFI治療的4個階段-2高危有癥狀但沒有診斷依據(jù)IFI治療的4個階段-2高危有癥狀但沒有診斷依據(jù)高危并有一些證據(jù)IFI治療的4個階段-3高危并有一些證據(jù)IFI治療的4個階段-3IFI治療的4個階段-4有確鑿的真菌學證據(jù)IFI治療的4個階段-4有確鑿的真菌學證據(jù)真菌感染特點：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:

血液感染的第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率40%

（55%-70%）

低臨床診斷率:約有＞85%的播散性念珠菌病患者

無法獲得及時和正確的診斷

低實驗室診斷率:約有高達50%的播散性念珠菌病患者

血培養(yǎng)陰性，在死亡后解剖被診斷真菌感染病情進展迅速，變化快如何把握抗真菌藥物的應用？時機？種類？劑量？療程？聯(lián)合治療？不良反應？真菌感染特點：兩高兩低一快

如何把握抗真菌藥物的應用？時機G+GM小結哌拉西林/他唑巴坦（假陽性）G+GM小結哌拉西林/他唑巴坦（假陽性）抗真菌藥物分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類

兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin抗真菌藥物分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類兩各類抗真菌藥作用機制及位點各類抗真菌藥作用機制及位點各類抗真菌藥作用機制及位點米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結合，破壞細胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質合成細胞壁細胞膜各類抗真菌藥作用機制及位點米卡芬凈兩性霉素B伏立康唑5-念珠菌感染念珠菌感染IFI中各種念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。IFI中各種念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多約占人體內(nèi)白念的主要分布消化道50%陰道20%~30%咽部1~4%皮膚2%

念珠菌多侵犯：

呼吸道、消化道、泌尿道、眼、血流！人體內(nèi)白念的主要分布消化道50%念珠菌感染最常見的危險因素使用廣譜抗菌藥物使用中心靜脈導管、外周靜脈高營養(yǎng)ICU患者接受腎臟替代治療粒細胞缺乏、植人人造裝置和接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑)。念珠菌感染最常見的危險因素念珠菌感染臨床特點臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無效播散性念珠菌病：持續(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實質臟器的真菌性損害預后：一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達60～80％念珠菌感染臨床特點臨床表現(xiàn)：念珠菌感染的微生物檢查念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。

顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特征。念珠菌感染的微生物檢查抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個方面因素中性粒細胞數(shù)量微生物學檢查結果,尤其是血培養(yǎng)的結果病情嚴重程度近期有無唑類藥物接觸史診斷級別此外潛在的藥物間相互作用,肝、腎功能,可能的抗真菌藥物不良反應等因素也應充分考慮ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagement

ofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectious

DiseasesSocietyofAmerica

抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個方面因素中性粒細胞數(shù)量Cli藥物氟康唑棘白菌素類兩性霉素B卡泊芬凈米卡芬凈安尼杜拉芬凈因素分類LD:12mg/kg

6mg/kg,qdLD:70mg50mg/d100mg/dLD:200mg100mg/d中性粒細胞數(shù)量無粒缺●粒缺●●微生物學檢查結果光念●近平滑念●病情嚴重程度輕中度●中重度●●唑類藥物接觸史有●●無●診斷級別預防治療●經(jīng)驗治療●藥物氟康唑棘白菌素類兩性卡泊米卡安尼杜拉因素分類LD:12m藥物適應癥對比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑1、全身性念珠菌?。ㄒ部捎糜谑艿揭字履钪榫腥镜囊蛩刈饔玫幕颊撸侯A防作用）2、隱球菌?。ㄓ糜谀X膜以外的隱球菌??；隱球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，病情好轉后可選用本藥作為維持治療藥物）3、粘膜念珠菌病4、接受化療或放療而容易發(fā)生真菌感染的白血病人及其他惡性腫瘤病人的預防治療1、曲霉病2、念珠菌病3、隱球菌病，包括隱球菌性腦膜炎4、組織胞漿菌病5、對伴有發(fā)熱的中性粒胞減少癥患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時的經(jīng)驗性治療1、侵襲性曲霉病2、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重感染（包括克柔念）3、由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染侵襲性念珠菌感染挽救性治療的有效藥物,包括先前有唑類藥物治療史和克柔念珠菌感染藥物適應癥對比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌藥同用不影響其吸收

蛋白結合率低（11～12%）分布廣泛CSF/穿透性60~80%很少在體內(nèi)代謝90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰濃度低與高脂肪飲食同服提高吸收抑胃酸分泌藥同用減少其吸收蛋白結合率高，高度親脂性、親角質性及藥物后效應。在背部、手掌、胡須等部位角質層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4wCSF/穿透性<1%大多經(jīng)P450依賴酶系代謝注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影響藥物的吸收進食后1～2h服藥CSF/穿透性>80%，腦脊液中的濃度與血漿相同大多經(jīng)P450依賴酶系代謝代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收迅速、完全蛋白結合率低（11～泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相似,主要優(yōu)勢是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥的難治性或侵襲性真菌感染如曲霉,鐮刀菌屬和接合菌,球孢子菌有效,對接合菌的活性較伏立康唑顯著為強FDA批準用于預防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待進一步確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動力學和飽和吸收特性，服藥至少1周才達到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測相當重要劑量：200mgtidpo泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康氟康唑的不良反應氟康唑對真菌細胞色素P450依賴酶的結合力遠高于哺乳類動物，因此對人體無明顯的肝毒性；為本類藥物中不良反應最低者對皮質類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。氟康唑的不良反應氟康唑對真菌細胞色素P450依賴酶的結合力遠伊曲康唑不良反應不作用于哺乳動物的細胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應用消化道不適，（<12.5%)能耐受。伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應慎重。伊曲康唑不良反應不作用于哺乳動物的細胞色素P450依賴酶，安伏立康唑不良反應伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復伏立康唑不良反應伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量棘白菌素類棘白霉素類藥物的相對分子質量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結合菌無效。棘白菌素類棘白霉素類藥物的相對分子質量比較大，口服生物利用度卡泊芬凈卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。食道念珠菌病：50mg/d

念珠菌血癥、念珠菌病：70或50mg/d經(jīng)驗治療（中性粒細胞減少伴發(fā)熱一線用藥）卡泊芬凈卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450無關，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功能不良者需調(diào)整給藥劑量應緩慢靜脈給藥(約>1h),不能用含葡萄糖制劑稀釋卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結合率97％，在肝內(nèi)代謝，米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應緩慢靜脈給藥(約>1h)。血漿蛋白結合率高,99.8%，半衰期13～15h肝臟代謝，10%左右原形藥物經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調(diào)整劑量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國尚未批準用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細胞移植患者念珠菌感染的預防：100-200mg/d臨床可單獨或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的病人的治療米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌阿尼芬凈FDA批準的阿尼芬凈的適應證有:念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染,食道念珠菌病。靜脈注射劑型，腎功不良無須調(diào)整劑量。食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100mg,隨后為50mg/d,療程根據(jù)患者臨床反應。大多數(shù)患者要≥14d,或癥狀消失后后再予≥7d。念珠菌血癥和其他深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200mg,隨后為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉后,繼續(xù)給藥≥14d。阿尼芬凈FDA批準的阿尼芬凈的適應證有:念珠菌血癥和其他類型棘白菌素類不良反應卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好,不良反應主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3.3%)、惡心(2.4%)、腹瀉(2.1%)、白細胞減少和嗜酸粒細胞增多。在50～100mg/d治療劑量范圍內(nèi),阿尼芬凈耐受性好。常見輸液相關的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈;未見過敏反應的報道;有轉氨酶升高的報道。棘白菌素類不良反應卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應主要包括靜念珠菌血癥治療（續(xù)）

所有念珠菌血癥患者均應接受眼科檢查，一般在疾病控制后或粒細胞缺乏糾正后進行。目的在于及時發(fā)現(xiàn)并干預眼內(nèi)炎，推測有無組織播散，判斷是否須延長療程。在血培養(yǎng)陽性24小時內(nèi)開始抗真菌治療可降低患者死亡率。治療后應每日或隔日一次復查血培養(yǎng)，直至結果陰性。念珠菌血癥治療（續(xù)）

所有念珠菌血癥患者均應接受眼科檢查，一念珠菌血癥治療藥物總結對念珠菌血癥患者，無論有無粒細胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對該類藥物敏感，僅少數(shù)近平滑念珠菌對其耐藥。

1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接受吡咯類治療者,亦可選用氟康唑

2）無論有無粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣的兩性霉素B或棘白菌素類

3）新生兒播散性念珠菌病通常選用兩性霉素B。氟康唑(每天6～12mg/kg)對少數(shù)新生兒有效。念珠菌血癥治療藥物總結對念珠菌血癥患者，無論有無粒細胞缺乏，念珠菌血癥治療藥物總結當鑒定出病原真菌時,即可預測抗真菌藥的敏感度：

1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B同樣有效，但價格較高并有潛在毒性。

2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。

3）克柔念珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌病。

粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療中，兩性霉素B脂質體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。

念珠菌血癥治療藥物總結當鑒定出病原真菌時,即可預測抗真菌藥的曲霉感染

曲霉感染

主要致病菌：

煙曲霉（A.fumigatus）黃曲霉（A.flavus）黑曲霉（A.niger）土曲霉（A.terreus）

構巢曲霉（A.nidulans）

微生物和致病性主要致病菌：微生物和致病性曲霉病感染途徑：門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟曲霉病感染途徑：侵襲性曲霉病的高危病人：

長期中性粒細胞減少癥和嚴重的GVHD患者肺移植患者、部分肝移植者HIV陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長期大劑量皮質激素者某種遺傳性免疫缺陷病尿毒癥，營養(yǎng)不良，長期使用廣譜抗生素侵襲性曲霉病的高危病人：

臨床特征臨床表現(xiàn)：特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。侵襲性肺曲霉病：1）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT掃描?？梢娒芏染鶆虻摹扒骨颉?，上方有特征性新月型透亮區(qū)－Halo征。預后：骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達90％。臨床特征臨床表現(xiàn)：實驗室檢查肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉的陽性率幾乎為0，為提高真菌檢查陽性率，一種革蘭染色是不夠的，應加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經(jīng)乳酸棉酚藍染色后鏡檢。IPA確診標準是組織病理性檢查見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。實驗室檢查肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10指南：

在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).實施方法：對曲霉病高?；颊哌M行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測

每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測，如發(fā)現(xiàn)陽性結果，立即開始抗真菌治療?？拐婢委煏r機？指南：抗真菌治療時機？臨床開始早期經(jīng)驗性治療的適應證1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細胞↑2．除外尿路、肺、實質臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細菌感染3．更換抗生素，療效不佳(抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高危患者痰液，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲5．高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌考慮真菌感染，去除深靜脈導管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療

臨床開始早期經(jīng)驗性治療的適應證1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆?008年IDSA指南2008年IDSA指南感染類型

治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB卡泊芬凈米卡芬凈泊沙康唑伊曲康唑呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b侵襲初始治療~伏立康唑劑型：口服和注射劑量：成年人口服：首劑負荷：第1日400mg,bid,以后200mg,bid。成年人靜脈：首劑負荷：第1日6mg/kg,q12h,以后3～4mg/kg,q12h。劑量與腎功能：靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑,可在腎功能不全患者體內(nèi)蓄積,因此不推薦在肌酐清除率＜50mg/min的患者中應用;

口服制劑則不需要在腎功能不全患者中調(diào)整劑量,但它是唯一輕至中度肝功能不全患者需要調(diào)整劑量的三唑類藥物。兩性霉素B脂質體通常為初始治療的備選藥物。用于首選治療無效或不能耐受的患者初始治療~伏立康唑伊曲康唑→伏立康唑：補救治療補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究。泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。伊曲康唑→伏立康唑：補救治療用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？對伊曲康唑耐藥的煙曲霉除伏立康唑外也可選用卡泊芬凈或兩性霉素B。但還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者的存活率和有效率明顯優(yōu)于兩性霉素B備選方案：

若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應較重，也可選用兩性霉素B脂質體。伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？對伊曲康唑耐藥缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對發(fā)病急，病情嚴重的曲霉感染，可以采用聯(lián)合用藥，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是較好的選擇。補救治療中可以采用聯(lián)合治療注意：治療成功的關鍵是逆轉免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質激素的劑量)或從粒缺中恢復.是否可以一開始就采用兩種抗真菌藥聯(lián)合治療提高初始治療成功率呢？缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-I治療曲霉病要考慮曲霉的種類：大部分土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療臨床診斷后用藥的選擇：曲霉種類對治療的影響(A-II)治療曲霉病要考慮曲霉的種類：臨床診斷后用藥的選擇：推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II)關于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經(jīng)驗目前幾乎沒有肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷

病變位置對治療選擇的影響推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II)病變位IPA療效監(jiān)測連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清GM(半乳甘露聚糖)測定GM隨時間不斷升高提示預后不良,但恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標準(B-III).IPA療效監(jiān)測連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)IPA治療療程(A-III)

通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周免疫缺陷患者,應持續(xù)治療直至病灶消散病情穩(wěn)定患者可替換口服伏立康唑已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預期將發(fā)生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發(fā)IPA治療療程(A-III)通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最曲霉感染藥物治療總結常用的治療策略包括初始治療、補救治療和聯(lián)合治療。Herbrecht研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑作為侵襲性曲菌感染的治療藥物明顯優(yōu)于兩性霉素B,根據(jù)這一結果目前普遍認為侵襲性曲霉菌感染的初始治療應首選伏立康唑兩性霉素B脂質體通常為初始治療的備選藥物。曲霉感染藥物治療總結常用的治療策略包括初始治療、補救治療和聯(lián)曲霉感染藥物治療總結補救治療：用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。常見的選擇：

改用兩性霉素B或其脂質制劑、棘白菌素類或唑類。伏立康唑初始治療失敗的患者不推薦伊曲康唑作為補救治療,因作用機制相同可能交叉耐藥。一般不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療,但在補救治療時可考慮聯(lián)合應用其他類型的抗真菌藥曲霉感染藥物治療總結補救治療：用于對首選藥物耐藥或難以耐受的曲霉感染藥物治療總結考慮到曲霉菌感染的高死亡率,對高危病人進行恰當?shù)念A防治療是有必要的。目前國際上推薦首選泊沙康唑(200mg,每日4次)預防治療侵襲性真菌感染。伊曲康唑也可用于預防治療。但廣泛應用廣譜唑類抗真菌藥物進行預防治療,勢必導致耐藥率增加,進而影響一線治療藥物伏立康唑的療效。米卡芬凈(每日50mg)被美國感染病學會推薦作為侵襲性曲霉菌感染預防治療的備選用藥預防治療應用唑類藥物的患者如發(fā)生侵襲性曲霉病，初始治療應改用其他類型的抗真菌藥。曲霉感染藥物治療總結考慮到曲霉菌感染的高死亡率,對高危病人隱球菌感染隱球菌感染新型隱球菌（CuyitococcusNeofonmans）新型隱球菌為條件致病菌，接觸鴿子排泄物等是發(fā)生新型隱球菌病的主要原因但只有當宿主免疫力低下時才會致病。主要引起肺和腦的亞急性或慢性感染。隱球菌可以感染人體的任何組織和臟器,最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng),其次為肺部和皮膚。新型隱球菌（CuyitococcusNeofonmans隱球菌感染高危因素該病常見于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、淋巴肉瘤、結核病、糖尿病、腎病、紅斑狼瘡等目前,在免疫抑制患者中,隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%,在AIDS患者中,隱球菌的感染率可以高達30%;而在免疫功能正常的人群中,隱球菌的感染率約為十萬分之一左右隱球菌感染高危因素該病常見于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性臨床特征中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，初期癥狀不明顯或輕度間歇性頭痛，后轉為持久性頭痛且加重、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見腦膜刺激征，可見意識障礙、癲癇發(fā)作及精神障礙等。發(fā)病率低，但病情重，病死率高，且臨床表現(xiàn)與結核性腦膜炎頗為相似，常易誤診

臨床特征中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，初期癥狀不明顯或輕隱球菌病處理臨床實踐指南:

2010年美國感染病學會更新隱球菌病治療成敗的關鍵,在于患者的免疫狀態(tài)、感染部位、抗真菌藥物的毒性和患者的基礎疾病。指南指出了治療的3個關鍵原則:①腦膜腦炎采用殺菌劑誘導治療,如多烯類聯(lián)合氟胞嘧啶,隨后氟康唑維持治療;②顱內(nèi)壓升高和(或)IRIS的早期診治至關重要;③腎功能受損的患者可以使用兩性霉素B脂制劑。隱球菌病處理臨床實踐指南:

2010年美國感染病學會更新隱球隱球菌病處理臨床實踐指南:

2010年美國感染病學會更新根據(jù)指南，目前對隱球菌治療有效的藥物主要為兩性霉素B，5-FC及氟康唑，推薦聯(lián)合治療兩性霉素B與5-FC有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細胞膜，利于5-FC進入菌體，抑制核酸的合成，兩藥聯(lián)用是最快的抗真菌組合，并且可阻止耐5-FC菌株的產(chǎn)生，且聯(lián)合用藥時，兩性霉素B的劑量可減少,不良反應明顯減少。如患者不能用5-FC治療，兩性霉素B的劑量必須增至超過0.6mg/(kg*d)對嚴重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無效或復發(fā)者，可同時鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B隱球菌病處理臨床實踐指南:

2010年美國感染病學會更新根據(jù)兩性霉素B的特點廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。

對皮膚癬菌抑制效力差。治療嚴重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。唯一有希望治愈毛霉病的藥物。兩性霉素B對皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病的治療。兩性霉素B的特點廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌兩性霉素B臨床應用兩性霉素B口服吸收不佳且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射。兩性霉素B多從小劑量開始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化。兩性霉素B臨床應用哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？1）兩性霉素B的腎損害：兩性霉素B的腎損害是呈劑量依賴性針對我國成人0.17mg/(kg·d)以下對腎功能影響小,總劑量在4g以下基本沒發(fā)生不可逆的腎功損害在使用中不僅要注意單次劑量,還應重視累計劑量,必要時采取序貫治療保證腎臟的灌注,使尿量>2000ml/d緩慢滴注不僅可減少靜脈炎的發(fā)生,也可減少腎功損害的發(fā)生率。按說明書一般滴注6～8h哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？1）兩性霉素B的腎損害哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？2）約40%～50%的患者會出現(xiàn)不同程度的低血鉀,當聯(lián)合使用激素時發(fā)生率更高及時地監(jiān)測電解質和補鉀是必要的,以免引起心律失常3）兩性霉素B局部反應發(fā)生率也較高由于本品刺激性大,不可作肌內(nèi)注射,靜滴時也應經(jīng)常改變注射部位,將藥物稀釋至濃度0.1mg/ml以下,酌情加入低劑量糖皮質激素,可以減少靜脈炎和疼痛的發(fā)生。哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？2）約40%～50%的哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？4）兩性霉素B的胃腸道反應較多,主要是食欲不振、惡心、嘔吐加入適當激素可減輕5）兩性霉素B對血液系統(tǒng)毒性反應主要是正常紅細胞性貧血,偶可有白細胞或血小板減少。貧血出現(xiàn)在早期,一般持續(xù)6～8周后自行恢復。

減慢滴速可減少對紅細胞生成素的抑制作用。哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？4）兩性霉素B的胃腸6)兩性霉素B對心血管的影響主要是可引起:

室顫、心臟驟?？赏ㄟ^減慢滴速,及時調(diào)節(jié)電解質,特別是補鉀來減少發(fā)生。配制兩性霉素B的溶媒必須是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化鈉注射液,因可產(chǎn)生沉淀,也不宜用10%的葡萄糖溶解本品在光照下不穩(wěn)定,應避光緩慢靜滴。哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？6)兩性霉素B對心血管的影響主要是可引起:哪些措施可以減輕兩5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）抗菌譜:窄譜。對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用口服吸收良好。蛋白結合少，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；分子量小，易通過血腦屏障。毒性低。5-FC體內(nèi)不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90％的藥物在24h內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，要調(diào)整劑量。5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）5-FC臨床應用適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的感染。對曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時使用。聯(lián)合應用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時這種協(xié)同作用更為明顯。5-FC+氟康唑或伊曲康唑合用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。5-FC臨床應用適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的5-FC不良反應：有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。血藥濃度>100mg/L可有WBC和pt減少，要常規(guī)進行對外周血白細胞和血小板計數(shù)的檢查。

定期檢查肝腎功能并注意對骨髓的抑制作用禁忌癥：肝、腎功能損害，白