藥物學基礎總論-機體對藥物的影響藥動學

藥物效應動力學8/12/2023學習內(nèi)容藥物的跨膜轉運1藥物代謝動力學的有關概念和參數(shù)3§1-3藥物代謝動力學藥物的體內(nèi)過程23第一節(jié)藥物的跨膜轉運8/12/2023導入情景：小張，32歲，因誤服苯巴比妥片后，出現(xiàn)昏迷、呼吸困難、血壓下降等癥狀入院搶救。經(jīng)醫(yī)生檢查，診斷為巴比妥類藥物急性中毒。醫(yī)囑:①排除毒物：1:2000高錳酸鉀溶液洗胃，10g硫酸鈉導瀉，靜脈滴注碳酸氫鈉或乳鈉。②支持和對癥治療。工作任務：

1.分析苯巴比妥的中毒途徑。2.說明靜脈滴注碳酸氫鈉或乳酸鈉的目的。3.說明高錳酸鉀溶液洗胃和硫酸鈉導瀉的治療意義。工作情景與任務一、藥物的跨膜轉運§1-3藥物代謝動力學8/12/2023

藥物代謝動力學主要研究機體對藥物的處置過程，通過對藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄等過程的研究，闡述藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

一、藥物的跨膜轉運藥物體內(nèi)過程示意圖8/12/2023

藥物通過生物膜的過程稱為藥物的跨膜轉運?？缒まD運的方式主要有被動轉運和主動轉運。一、藥物的跨膜轉運8/12/2023

指藥物從細胞膜濃度高的一側向濃度低的一側轉運，其轉運的作用力來自于細胞膜兩側的濃度梯度，濃度差越大，轉運速度越快。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉運為被動轉運。1.被動轉運被動轉運簡單擴散濾過易化擴散8/12/20231.被動轉運8/12/2023藥物逆濃度差轉運，從濃度低的一側向濃度高的一側轉運特點：主動轉運逆濃度差需要載體消耗能量飽和現(xiàn)象競爭抑制2.主動轉運10第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程8/12/2023藥物自進入機體到從機體消除的全過程。

1.吸收2.分布3.代謝4.排泄二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學吸收分布代謝排泄8/12/2023§1-3藥物代謝動力學一、吸收吸收(Absorption)從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。

（1）口服給藥（2）舌下含服（3）直腸給藥（4）注射給藥（5）吸入給藥（6）經(jīng)皮給藥1.口服給藥吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸

●藥物理化性質(zhì)（分子量、脂溶性等）、劑型（液體劑型、顆粒劑、膠囊劑、片劑等）

●胃腸蠕動度、胃腸道pH值●是否空腹（飯前、飯后）

●與胃腸道內(nèi)容物的相互作用（如四環(huán)素與金屬離子）

●首過消除影響口服吸收的因素又稱首關消除或首關代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。（舌下給藥、直腸給藥可避免）代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物首過消除

特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于首過消除明顯的藥物。

靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射：簡單擴散＋濾過，吸收快而全皮下注射：吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛不存在吸收！

2.注射給藥17種類舌下給藥呼吸道吸入給藥局部給藥途徑由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速（乙醚）。1.皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。2.脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進入血液特點吸收快；避開首過消除。如：硝酸甘油肺泡表面積100—200m2血流量大（肺毛細血管面積80m2）抗哮喘藥，做成氣霧劑，可直接作用到靶器官硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏給藥途徑與藥物吸收速度的關系

靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸給藥→肌內(nèi)注射→皮下注射→口服給藥→皮膚給藥8/12/2023藥物吸收后經(jīng)過體循環(huán)到達機體組織器官的過程。

影響藥物分布的因素主要有：1.與血漿蛋白結合2.與組織的親和力3.局部器官血流量

4.藥物的理化性質(zhì)和體液pH5.血腦屏障和胎盤屏障

二、藥物分布§1-3藥物代謝動力學8/12/2023影響藥物分布的因素主要有：1.與血漿蛋白結合特點：①結合是可逆的；②結合型的藥物分子量加大，不易透出血管壁，使其不易轉運，故暫時失去藥理活性；③具有飽和現(xiàn)象；④兩種以上的藥物可能與同一蛋白結合而發(fā)生競爭性抑制。藥物與血漿蛋白結合后，影響其分布，故血漿蛋白結合率高的藥物起效慢、作用維持時間長，而血漿蛋白結合率低的藥物起效快、作用維持時間短?！?-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20232.與組織的親和力

有些藥物與某些組織有較高的親和力，使藥物在該組織中具有較高的濃度，如碘主要集中在甲狀腺，而氯喹在肝臟中濃度較高。

3.局部器官血流量

血流量大的組織、器官，藥物分布的較多。4.藥物的理化性質(zhì)和體液pH

脂溶性藥物或水溶性小分子藥物易通過毛細血管壁，由血液分布到組織；而水溶性大分子藥物或解離型藥物難以透出血管壁進入組織。弱酸性或弱堿性藥物在體內(nèi)的分布受體液pH的影響?！?-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20235.血腦屏障和胎盤屏障

血腦屏障是血液-腦組織、血液-腦脊液及腦脊液-腦組織三種屏障的總稱。脂溶性高、非解離型、相對分子質(zhì)量小的藥物可以透過血腦屏障進入腦組織。胎盤屏障通透性與一般毛細血管無顯著差別。所有藥物均能從母體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，因而在妊娠期間應禁用對胎兒生長發(fā)育有影響的藥物。二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20231.概念和意義

藥物在體內(nèi)經(jīng)過某些酶的作用，使其化學結構發(fā)生改變稱為藥物的生物轉化或藥物的代謝。大多數(shù)藥物經(jīng)生物轉化后失去藥理活性成為代謝產(chǎn)物排出體外，此為滅活。有些藥物經(jīng)生物轉化后，其代謝產(chǎn)物仍然具有藥理活性，有少數(shù)藥物進入機體后需要經(jīng)過生物轉化后才能成為有活性的藥物，此為活化?！?-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20232.生物轉化的時相和類型

（1）Ⅰ相反應：氧化、還原、水解反應通過該相反應大部分藥物失去藥理活性，少數(shù)藥物被活化，作用增強，甚至形成毒性代謝產(chǎn)物。

（2）Ⅱ相反應：結合反應藥物及代謝產(chǎn)物在酶的作用下，與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等結合成無活性的、極性大的、易溶于水的代謝物從腎排泄。二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20233.生物轉化的酶

部位：在肝中進行，部分藥物在其他組織進行。藥物代謝酶主要有兩類：一類是特異性酶，其催化特定底物的代謝，如膽堿酯酶水解乙酰膽堿；另一類是非特異性酶，主要指肝臟微粒體酶系統(tǒng)，又稱其為肝藥酶，簡稱藥酶。此酶系統(tǒng)可轉化數(shù)百種化合物，是促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)。肝藥酶具有選擇性低、個體差異明顯、酶活性易受外界因素影響等特性。二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20234.影響生物轉化的因素（1）肝藥酶的活性

有些藥物可以改變肝藥酶的活性，而影響藥物代謝的速度，進而改變藥物的作用強度和維持時間的長短?！?-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023藥酶的誘導作用：能夠增強藥酶活性或增加藥酶生成的作用為藥酶的誘導作用，藥酶誘導劑如苯妥英鈉、利福平等。藥酶誘導劑可以加速某些藥物和自身的轉化，這是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。藥酶的抑制作用：能夠降低藥酶活性或減少藥酶生成的作用為藥酶的抑制作用，藥酶抑制劑較常見的有氯霉素、異煙肼等。藥酶抑制劑可抑制藥酶，使自身或其他藥物代謝減慢，血藥濃度增高，藥效增強，甚至出現(xiàn)毒性，故聯(lián)合用藥時應多加注意?！?-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023（2）影響藥酶的其他因素

病人的生理因素如年齡、性別、遺傳因素、病理因素和環(huán)境因素等都可影響藥酶的活性，而使藥物的生物轉化速度發(fā)生變化。§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023藥物的排泄是指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。

1.腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官，機體內(nèi)的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是經(jīng)過腎臟排出體外的。

腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/2023（1）腎小球濾過

腎小球毛細血管膜孔較大，未結合的游離型藥物及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)腎小球濾過，濾過速度取決于藥物分子量和血漿藥物濃度。（2）腎小管分泌

同類藥物經(jīng)同一載體轉運時，彼此之間可以產(chǎn)生競爭抑制現(xiàn)象，如丙磺舒與青霉素合用時，前者可抑制后者的分泌，從而提高青霉素的血濃度，延長作用時間。

§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/2023（3）腎小管重吸收

經(jīng)腎小球濾過的藥物在腎小管中可有不同程度的重吸收，重吸收的多少與藥物的脂溶性、解離度、尿液的pH有關。

脂溶性高、非解離型藥物重吸收的多，排泄得慢；而水溶性藥物排泄得快。增加尿量，可降低尿液中藥物的濃度，加快藥物的排泄。

改變尿液的pH可使藥物的解離程度發(fā)生變化，對弱酸性或弱堿性藥物的影響較大。臨床利用改變尿液pH的辦法加速藥物的排泄以治療藥物中毒。

二、藥物的體內(nèi)過程§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/20232.膽汁排泄

有的藥物在肝細胞中與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁中，隨膽汁排泄到小腸，在腸道內(nèi)又被水解為游離藥物，在腸道又被重新吸收進入門靜脈，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用時間延長。3.其他途徑排泄

乳汁偏酸性，一些弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等易自乳汁排出，可對乳兒產(chǎn)生影響，故哺乳期婦女應慎用?！?-3藥物代謝動力學四藥物的排泄33第三節(jié)藥物代謝動力學的有關概念和參數(shù)

8/12/2023

藥物的體內(nèi)過程是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，隨著時間的變化，體內(nèi)的藥量或血藥濃度以及藥物的作用強度也會隨之變化，這種動態(tài)變化過程，可用時量關系和時效關系來表示。時量關系是指時間與體內(nèi)藥量或血藥濃度的關系。時效關系是指時間與作用強度的關系。

一、時量關系和時效關系§1-3藥物代謝動力學8/12/2023以時間為橫坐標，體內(nèi)的藥量或血藥濃度為縱坐標，得到的曲線為時量關系曲線。以時間為橫坐標，藥物的作用強度為縱坐標，得到的曲線為時效關系曲線?！?-3藥物代謝動力學

一、時量關系和時效關系8/12/2023以非靜脈一次給藥為例，藥物的時量關系和時效關系經(jīng)歷三個階段，即潛伏期、持續(xù)期和殘留期。潛伏期：在出現(xiàn)療效前的一段時間峰濃度：藥物的吸收速度和消除速度相等時的藥物濃度達峰時間：從給藥時至峰濃度的時間藥物的消除過程：血藥濃度逐漸下降而形成曲線的下降部分，當達到最低有效濃度時，藥物作用開始消失持續(xù)期：從療效出現(xiàn)到作用基本消失這段時間，是維持有效濃度或基本療效的時間殘留期：體內(nèi)藥物已降至有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除的時間

三、藥物代謝動力學的有關概念和參數(shù)§1-3藥物代謝動力學

一、時量關系和時效關系8/12/2023

1.藥物的消除

藥物的消除是指藥物在體內(nèi)逐漸減少消失的過程，包括代謝和排泄過程。

（1）恒比消除：又稱一級動力學消除。是指單位時間內(nèi)藥物按恒定比例進行的消除。

（2）恒量消除：又稱零級動力學消除。是指單位時間內(nèi)藥物按恒定數(shù)量進行的消除。藥物消除的速度與血藥濃度無關，單位時間內(nèi)消除的藥量相等。

三、藥物代謝動力學的有關概念和參數(shù)§1-3藥物代謝動力學二、藥物的消除與蓄積8/12/2023

反復多次給藥后，藥物進入體內(nèi)的速度大于消除速度，使體內(nèi)的藥量或血藥濃度逐漸增高，稱為藥物的蓄積。

合理的藥物蓄積可使藥物達到有效的治療水平，取得滿意的治療效果，而當藥物過分蓄積時，則會引起藥物的蓄積性中毒。2.藥物的蓄積

8/12/2023是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。它反映了藥物在體內(nèi)消除的速度，對于符合恒比消除的藥物來說，其半衰期是恒定的，不隨血藥濃度的高低和給藥途徑的變化而改變。但肝、腎功能不良時，藥物的半衰期可能延長，病人易發(fā)生蓄積中毒，用藥護理時應注意?！?-3藥物代謝動力學三、藥物的半衰期（t1/2）8/12/2023在臨床用藥中，半衰期具有非常重要的意義：①是藥物分類的依據(jù)短效類、中效類和長效類②可確定給藥間隔時間③可預測藥物基本消除的時間停藥4～5個半衰期，即可認為藥物基本消除