藥品生產(chǎn)監(jiān)管問(wèn)題研討

藥品生產(chǎn)監(jiān)管有關(guān)問(wèn)題的分析2010年4月9日第一頁(yè)，共五十五頁(yè)。主要從四個(gè)方面進(jìn)行分析一、09年生產(chǎn)企業(yè)不合格藥品及案件查處情況二、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中存在的問(wèn)題分析三、生產(chǎn)企業(yè)對(duì)物料購(gòu)進(jìn)環(huán)節(jié)的管理四、如何做好質(zhì)量監(jiān)控第二頁(yè)，共五十五頁(yè)。一、09年生產(chǎn)企業(yè)不合格藥品

及案件查處情況1、各企業(yè)不合格藥品情況

根據(jù)市局稽查大隊(duì)提供的數(shù)據(jù)，09年通過(guò)核查及協(xié)查涉及我市藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的不合格藥品，共有9家企業(yè)、39個(gè)品種、116個(gè)批次。第三頁(yè)，共五十五頁(yè)。第四頁(yè)，共五十五頁(yè)。第五頁(yè)，共五十五頁(yè)。第六頁(yè)，共五十五頁(yè)。第七頁(yè)，共五十五頁(yè)。第八頁(yè)，共五十五頁(yè)。藥品不合格項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)情況

花斑：

3家企業(yè)

3個(gè)品種

47批

裂片：

3家企業(yè)

3個(gè)品種

45批

可見(jiàn)異物：

3家企業(yè)

4個(gè)品種

25批

裝量差異：

3家企業(yè)

4個(gè)品種

9批

溶解時(shí)限：

2家企業(yè)

4個(gè)品種

5批

水分：

2家企業(yè)

5個(gè)品種

5批

相對(duì)密度：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

4批

溶液的顏色：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

4批

重量差異：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

2批

含量測(cè)定：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

2批

性狀：

3家企業(yè)

5個(gè)品種

6批

水分：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

1批

雜質(zhì)：

1家企業(yè)

1個(gè)品種

1批

真?zhèn)危?/p>

1家企業(yè)

5個(gè)品種

5批第九頁(yè)，共五十五頁(yè)。2、2009年藥品生產(chǎn)企業(yè)案件查處情況市局稽查大隊(duì)2009年對(duì)全市6家藥品生產(chǎn)企業(yè)的19個(gè)不合格品種進(jìn)行了立案調(diào)查，查處案件30起。

帥克藥業(yè)：立案查處1個(gè)品種1起；

上海羅福：立案查處1個(gè)品種1起；

輔仁藥業(yè)：立案查處1個(gè)品種1起；

新四方制藥：立案查處4個(gè)品種7起；

百年康鑫：立案查處9個(gè)品種13起；

上海六和堂：立案查處3個(gè)品種7起。第十頁(yè)，共五十五頁(yè)。3、主要不合格項(xiàng)目原因分析

上海六合堂安乃近片含量不合格原因分析：（1）未嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝規(guī)程操作，工藝控制參數(shù)未經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，沒(méi)有建立執(zhí)行切實(shí)有效的質(zhì)量保證體系；（2）物料取樣代表性不強(qiáng)，成品檢驗(yàn)未嚴(yán)格把關(guān)；（3）主觀故意造假，管理混亂，從非法渠道購(gòu)進(jìn)原料藥，進(jìn)廠未做全檢。第十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。

可見(jiàn)異物不合格原因分析：

（有3家企業(yè)4個(gè)品種25批可見(jiàn)異物不合格）

（1）安瓿質(zhì)量參差不齊，穩(wěn)定性較差；

（2）生產(chǎn)環(huán)境潔凈度控制不好，使用單機(jī)灌裝，人員、設(shè)備布局較為密集，空氣中塵埃粒子、纖維性物質(zhì)相對(duì)較多；

（3）單機(jī)灌裝崗位操作工人培訓(xùn)不到位、操作不熟練，造成安瓿破碎率較高，現(xiàn)場(chǎng)管理較差，到處有碎玻璃；

（4）燈檢崗位沒(méi)有嚴(yán)格把關(guān)，造成漏檢。第十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。

出現(xiàn)花斑原因分析：（有3家3個(gè)品種47批）

制片前顆粒的水分控制、包衣技術(shù)或防濕包材的選擇不當(dāng)；顆粒制的不好，顆?；旌喜缓?，顆粒硬度太大，顆粒干濕不勻等。出現(xiàn)裂片原因分析：（有3家3個(gè)品種45批）

壓力分布不均、片劑的彈性復(fù)原、顆粒中細(xì)粉太多、顆粒過(guò)干、黏合劑黏性較弱或用量不足、片劑過(guò)厚、加壓過(guò)快等。第十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。

（一）近二年GMP跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：

從09年對(duì)企業(yè)GMP的跟蹤檢查看，企業(yè)的生產(chǎn)、質(zhì)量意識(shí)比08年確實(shí)有所提高，除上海六和堂等個(gè)別企業(yè)外，大部分企業(yè)的生產(chǎn)操作、質(zhì)量管理、操作培訓(xùn)比往年有所提高，對(duì)驗(yàn)證的理解和運(yùn)用有了質(zhì)的飛躍，由被動(dòng)變?yōu)橹鲃?dòng)去做。文件的制定和修訂更加規(guī)范、細(xì)化、更具有可操作性，操作記錄的一致性更強(qiáng)。通過(guò)以品種為單元的GMP管理工作的實(shí)施，生產(chǎn)崗位操作更加規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、剛性，避免了原來(lái)存在的生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)不確定和員工操作隨意性的問(wèn)題。二、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中存在的問(wèn)題分析第十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。 在09年GMP跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)仍存在有諸多問(wèn)題，具體表現(xiàn)為：1、我們的很多企業(yè)經(jīng)不起檢查，對(duì)檢查中提出的問(wèn)題不能認(rèn)真進(jìn)行整改，對(duì)發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重問(wèn)題不能正視，經(jīng)多次檢查仍然出現(xiàn)。對(duì)屢次出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題沒(méi)有認(rèn)真進(jìn)行分析，即使進(jìn)行了分析該更換的設(shè)備未更換、該采取的措施未采取，產(chǎn)品質(zhì)量不能得到保障。主要技術(shù)人員流動(dòng)頻繁，技術(shù)力量得不到保障，發(fā)生的藥品質(zhì)量事故不能及時(shí)處理等。第十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。

2、產(chǎn)品不按規(guī)定進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；不按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。不按檢驗(yàn)周期出檢驗(yàn)報(bào)告；檢驗(yàn)方法、檢品數(shù)量、檢驗(yàn)次數(shù)、計(jì)算方法不正確；對(duì)檢驗(yàn)的儀器、配件、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑等缺少驗(yàn)證或確認(rèn)；對(duì)試劑、試液、滴定液、檢驗(yàn)儀器使用、培養(yǎng)基的管理不到位；3、質(zhì)量保證部門(mén)不履行職責(zé)，不合格的物料不控制或不能及時(shí)控制，供應(yīng)商審計(jì)流于形式；未經(jīng)批準(zhǔn)的物料或不經(jīng)檢驗(yàn)、委托檢驗(yàn)就投入生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序；檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)原料、輔料不進(jìn)行檢驗(yàn)或不全檢、委托檢驗(yàn)不及時(shí)委托或不委托檢驗(yàn)就投料生產(chǎn)，；個(gè)別中藥飲片、醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)，成品不能全檢的，既不檢驗(yàn)又不委托，不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。第十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。4、驗(yàn)證工作依然薄弱，生產(chǎn)工藝關(guān)鍵參數(shù)不能全部驗(yàn)證。三大系統(tǒng)的驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證方案目的不明確，技術(shù)參數(shù)制訂的不合理、不全面、不具體，不能完全涵蓋全部工藝參數(shù)；驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒(méi)有進(jìn)行全面的分析和應(yīng)用，生產(chǎn)過(guò)程中的偏差沒(méi)能得以糾正，驗(yàn)證結(jié)論不科學(xué)，一些企業(yè)以品種為單元的GMP管理文件的制定和修訂缺乏驗(yàn)證支持，技術(shù)參數(shù)不可靠、不穩(wěn)定、操作性不強(qiáng)；不按規(guī)定的項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開(kāi)展再驗(yàn)證工作，再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同，對(duì)生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義，難以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。第十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。5、個(gè)別以品種為單元的GMP管理文件的修訂還不夠嚴(yán)謹(jǐn)，還沒(méi)有完全落實(shí)到實(shí)際生產(chǎn)崗位，文件之間的銜接不一致，修訂后的文件培訓(xùn)不到位，操作人員不了解文件要求，造成文件和實(shí)際生產(chǎn)脫節(jié)；文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)要求；相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來(lái)有矛盾；文件修改不履行審批程序，隨意修改，分發(fā)沒(méi)有記錄，過(guò)時(shí)、作廢的文件不能及時(shí)收回。6、部分企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的內(nèi)涵理解還不深入，相應(yīng)的規(guī)章制度不健全，質(zhì)量受權(quán)人與質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等部門(mén)還不能協(xié)調(diào)統(tǒng)一，不能從根本上建立起完善的質(zhì)量保證體系。第十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。7、每年培訓(xùn)計(jì)劃累同，缺乏針對(duì)性；新法律、法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)；工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)；新員工及員工崗位調(diào)整后未進(jìn)行培訓(xùn)。8、個(gè)別企業(yè)建筑物的損壞、破裂、脫落未及時(shí)修復(fù)；設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修；設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門(mén)泄露不及時(shí)修復(fù)；高效過(guò)濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞未及時(shí)更換；產(chǎn)塵大的崗位不能保持相對(duì)壓差；設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露，缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散；局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染；加料、卸料方式不科學(xué)，造成粉塵飛揚(yáng)。第十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。9、部分企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中溫、濕度控制不嚴(yán)格；有的上班后才開(kāi)空調(diào)，沒(méi)有考慮自凈時(shí)間；不按規(guī)定的周期對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)及消毒處理；對(duì)初、中效過(guò)濾器未按要求及時(shí)進(jìn)行清洗、更換；對(duì)高效過(guò)濾器不按規(guī)定進(jìn)行檢漏，連續(xù)運(yùn)行多年未進(jìn)行更換。10、直接粉碎入藥的中藥材不進(jìn)行有效的清潔和滅菌，導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)；浸膏干燥工藝不合理，對(duì)溫度不進(jìn)行控制，干燥的浸膏發(fā)生炭化顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導(dǎo)致性狀不合格；批混工藝不合理，對(duì)比例相差較大的成分混合，沒(méi)有采用等量遞增法，導(dǎo)致成品含量不均勻；在制粒過(guò)程加入易揮發(fā)成分，造成干燥后有效成分損失；口服液過(guò)濾方法不合理，對(duì)加入的輔料不進(jìn)行處理，導(dǎo)致澄明度不合格；第二十頁(yè)，共五十五頁(yè)。

11、對(duì)設(shè)備的壓力、計(jì)量、容量校驗(yàn)不準(zhǔn)確，導(dǎo)致重量差異、裝量不合格；無(wú)菌過(guò)濾膜不作氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，不能保證絕對(duì)除菌；滅菌參數(shù)不合理、溫度指示儀表失靈，導(dǎo)致有效成分破壞或滅菌不徹底；生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到潔凈條件，包裝容器選擇不當(dāng)，溶劑、制劑、處方工藝選擇不合理，溶液、氣體過(guò)濾控制不嚴(yán)，運(yùn)輸、貯存不當(dāng)造成可見(jiàn)異物不合格。12、個(gè)別企業(yè)的原輔料不是從原輔料生產(chǎn)企業(yè)直接購(gòu)進(jìn)，而是從經(jīng)營(yíng)公司調(diào)撥，無(wú)法對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行考核審計(jì)、不能確保原輔料的質(zhì)量；物料未按品種、批號(hào)及規(guī)定的條件分別存放，個(gè)別品種帳、物、卡不符；物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)不明確；中藥材、中藥飲片外包裝無(wú)產(chǎn)地等標(biāo)識(shí)；不合格品、退貨品沒(méi)有專區(qū)或?qū)?kù)存放。（蜀中最為明顯）。第二十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。13、中藥材質(zhì)量沒(méi)有保證，中藥生產(chǎn)的源頭缺乏有效的控制，飲片炮制方法不當(dāng)，不按規(guī)定進(jìn)行投料，提取工藝不合理或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不科學(xué)，提取浸膏量波動(dòng)較大，導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格；14、揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購(gòu)揮發(fā)油渠道不合法；化學(xué)原料藥不按含量折算投料，低限投料，包裝材料選擇存在的問(wèn)題；15、包裝的氣密性不好,導(dǎo)致藥品吸潮,水分超標(biāo)；膠塞選擇不當(dāng)，與藥液發(fā)生相溶性反應(yīng)，不溶性微粒超標(biāo)。第二十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。16、批生產(chǎn)記錄不完整，主要參數(shù)、物料數(shù)量記錄不全；生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒(méi)有記錄；字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核，個(gè)別企業(yè)生產(chǎn)后重新制作批生產(chǎn)記錄，原始記錄不原始；物料平衡計(jì)算不規(guī)范。17、新招錄員工未經(jīng)體檢上崗；進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣、更鞋，潔凈服只有1套不能保證清洗更換；潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。18、生產(chǎn)中更換品種、批號(hào)未按規(guī)程對(duì)設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔；同時(shí)進(jìn)行不同批號(hào)產(chǎn)品包裝時(shí)，沒(méi)有有效的隔離措施；崗位、中間站存放的物料標(biāo)識(shí)不清；不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識(shí)。第二十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。19、對(duì)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序；出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題不調(diào)查；對(duì)生產(chǎn)中出現(xiàn)的中間產(chǎn)品不合格返工處理、物料平衡超出了平衡限度、生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)了異常情況、生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障、生產(chǎn)過(guò)程偏離了規(guī)定的工藝參數(shù)等情況，質(zhì)量部門(mén)不參與分析調(diào)查，隱瞞偏差真相。20、個(gè)別企業(yè)的成品銷售直接調(diào)撥到經(jīng)營(yíng)公司，批銷售記錄不完整、客戶檔案信息不全，一旦出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題無(wú)法及時(shí)進(jìn)行召回，企業(yè)對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及收集工作重視不夠，未建立藥品不良反應(yīng)收集隊(duì)伍及收集上報(bào)程序，藥品不良反應(yīng)應(yīng)急預(yù)案和召回制度不完善。第二十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。

其它違法違規(guī)生產(chǎn)的問(wèn)題:1、故意不按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，未經(jīng)審批，擅自委托加工；2、不在GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)，生產(chǎn)時(shí)不開(kāi)空調(diào)以降低生產(chǎn)成本；3、購(gòu)進(jìn)非法原料藥，承包品種、承包車間生產(chǎn)；偷工減料，以次充好；從無(wú)證單位購(gòu)進(jìn)中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉；（如上海六和堂，市里其他企業(yè)也有，將是重點(diǎn)打擊的對(duì)象）；4、用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品，原料不全檢，半成品、成品未經(jīng)檢驗(yàn)合格即投入下道工序或上市銷售，以降低成本；5、包裝印刷、廣告宣傳不符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定（如康鑫、京豫）。第二十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。

（二）09年企業(yè)GMP復(fù)認(rèn)證中存在的問(wèn)題

我市再認(rèn)證企業(yè)共有19家40個(gè)劑型，截止到2009年已經(jīng)通過(guò)的有11家26個(gè)劑型，還有10家20個(gè)劑型需要GMP復(fù)認(rèn)證。在09年GMP復(fù)認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)了許多問(wèn)題，希望已通過(guò)認(rèn)證的企業(yè)針對(duì)存在的問(wèn)題查積極整改，其它企業(yè)有則改之、無(wú)則加勉，規(guī)范GMP行為，完善質(zhì)量保證誠(chéng)信體系，同時(shí)對(duì)需要GMP復(fù)認(rèn)證的企業(yè)要引以為戒。第二十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。GMP復(fù)認(rèn)證中發(fā)現(xiàn)的突出問(wèn)題1、物料發(fā)放記錄不及時(shí)、不完整；中藥材、中藥飲片購(gòu)入記錄缺少產(chǎn)地、采收季節(jié)；供應(yīng)商檔案不完整，缺少供貨合同或質(zhì)量協(xié)議；有特殊要求的物料未按規(guī)定條件儲(chǔ)存。2、倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施不完善，缺少陰涼庫(kù)或面積偏?。恢饕a(chǎn)功能間面積狹小，不便于操作，如河南帥克制藥有限公司在面積有限的混合間安裝了三臺(tái)混合設(shè)備；激素類產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)施不能滿足要求；微生物限度檢查室和無(wú)菌檢查室共用空調(diào)系統(tǒng)等。第二十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。3、認(rèn)證品種或常年生產(chǎn)品種未進(jìn)行工藝再驗(yàn)證；驗(yàn)證方案內(nèi)容不全、驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集不完整、驗(yàn)證結(jié)果未做分析評(píng)價(jià)或評(píng)價(jià)不科學(xué)、缺少根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果提出的建議：如河南蜀中的7個(gè)原料藥因未進(jìn)行工藝再驗(yàn)證，認(rèn)證未通過(guò)。4、人員培訓(xùn)不到位，主要集中在空調(diào)、制水、中藥材驗(yàn)收和倉(cāng)儲(chǔ)管理等崗位。

5、企業(yè)的工藝規(guī)程和SOP仍存在一定缺陷，工藝規(guī)程、SOP、批記錄相關(guān)內(nèi)容不一致。6、質(zhì)量管理方面存在委托檢驗(yàn)不符合要求，存在超范圍委托,個(gè)別企業(yè)精密儀器使用條件不符合要求。第二十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。7、主要生產(chǎn)質(zhì)量負(fù)責(zé)人發(fā)生變更、企業(yè)更換或添置主要生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)布局發(fā)生變更、委托檢驗(yàn)事項(xiàng)未按國(guó)家局14號(hào)令規(guī)定進(jìn)行備案。（按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，人員變更應(yīng)在15日內(nèi)備案，設(shè)施、設(shè)備變更應(yīng)在30日內(nèi)備案，如不按時(shí)備案可以對(duì)企業(yè)處以5千-1萬(wàn)元罰款。）

8、個(gè)別生產(chǎn)崗位凈化級(jí)別達(dá)不到要求。如中藥提取收膏，揮發(fā)油、滲漉液的收集為一般區(qū)，不予認(rèn)證。我們有的企業(yè)同樣存在這樣的問(wèn)題。9、年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容不全面，不能從人員培訓(xùn)，廠房、設(shè)施設(shè)備管理、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量等方面進(jìn)行全面回顧分析，來(lái)確認(rèn)生產(chǎn)質(zhì)量管理的有效性和符合性。第二十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。1、企業(yè)應(yīng)保持組織機(jī)構(gòu)和人員的相對(duì)穩(wěn)定，以便于GMP文件執(zhí)行的連續(xù)性。如果調(diào)整組織機(jī)構(gòu)、相應(yīng)的管理制度和文件要及時(shí)進(jìn)行修訂，藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人變動(dòng)后還要及時(shí)到省局備案。2、培訓(xùn)工作要深入、持續(xù)地開(kāi)展,每年的培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同,更不能流于形式。國(guó)家頒布新的法律、法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)新投產(chǎn)產(chǎn)品,工藝、技術(shù)裝備，新招錄員工及員工職務(wù)晉升、崗位調(diào)動(dòng)都要及時(shí)進(jìn)行培訓(xùn)。

3、要注意廠房與設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)。一些企業(yè)在首次認(rèn)證時(shí)廠房和設(shè)施是新的，由于不重視維護(hù)和保養(yǎng)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的使用和運(yùn)轉(zhuǎn)，出現(xiàn)了損壞、破裂、脫落、銹蝕等問(wèn)題，無(wú)法保證藥品生產(chǎn)環(huán)境要求，因此要及時(shí)修復(fù)和更換。如果潔凈區(qū)布局和關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施發(fā)生了重大的變化，還要按規(guī)定報(bào)省局審核備案。今年企業(yè)應(yīng)注意的問(wèn)題第三十頁(yè)，共五十五頁(yè)。4、對(duì)水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按規(guī)定進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并要保留原始檢測(cè)數(shù)據(jù)。水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)的關(guān)鍵設(shè)施，如反滲透膜、高效過(guò)濾器發(fā)生堵塞、破損、效率下降要及時(shí)更換。水系統(tǒng)（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產(chǎn)實(shí)際情況潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測(cè)周期要根據(jù)不同檢測(cè)項(xiàng)目區(qū)別對(duì)待，滅菌周期要科學(xué)合理，倉(cāng)庫(kù)的儲(chǔ)存條件要符合規(guī)定。新版藥典對(duì)儲(chǔ)存條件的要求發(fā)生了變化，物料和成品要按藥典及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件進(jìn)行儲(chǔ)存。第三十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。5、驗(yàn)證工作要有效開(kāi)展。再驗(yàn)證工作是各類檢查的重點(diǎn)，再驗(yàn)證內(nèi)容不同于前驗(yàn)證，不能照搬前驗(yàn)證方案，再驗(yàn)證主要進(jìn)行的是性能驗(yàn)證；再驗(yàn)證要定期開(kāi)展，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝實(shí)驗(yàn)一般是一年進(jìn)行一次，工藝改進(jìn)、主要原輔料變更要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證;再驗(yàn)證的結(jié)果和數(shù)據(jù)應(yīng)用于指導(dǎo)生產(chǎn)；工藝驗(yàn)證必須按照新的模式進(jìn)行。第三十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。6、文件要及時(shí)修訂。法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)變化，廠房、設(shè)施、工藝、方法、參數(shù)變化，管理部門(mén)檢查提出問(wèn)題，相關(guān)文件要及時(shí)修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機(jī)構(gòu)調(diào)整，相關(guān)文件也要及時(shí)修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過(guò)期的文件要及時(shí)收回。

對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差要進(jìn)行調(diào)查、分析。偏差包括：生產(chǎn)過(guò)程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動(dòng)、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗(yàn)結(jié)果不符合要求。質(zhì)量管理部門(mén)要充分履行職責(zé)，要嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要成為檢查的重點(diǎn)。第三十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。

（三）中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)存在的問(wèn)題：

1、企業(yè)對(duì)GMP的實(shí)質(zhì)理解不透徹，存在“回潮”現(xiàn)象。個(gè)別企業(yè)取得了GMP認(rèn)證書(shū)，便放松了對(duì)質(zhì)量的嚴(yán)格管理。表現(xiàn)為：重硬件輕軟件、重結(jié)果輕過(guò)程、重生產(chǎn)輕科研、重形式輕效果、重眼前輕長(zhǎng)遠(yuǎn)?！皬S房建好了，設(shè)備擺上了，該怎么生產(chǎn)還怎么生產(chǎn)！”這是不少飲片生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)狀，也使得一些企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到GMP的要求，這也就意味著，GMP管理流于形式，沒(méi)有起到它應(yīng)有的作用。第三十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。

2、存在生產(chǎn)管理松懈、質(zhì)量監(jiān)管和驗(yàn)證工作不到位的現(xiàn)象。從事生產(chǎn)和管理的人員缺乏專業(yè)技術(shù)系統(tǒng)培訓(xùn)，企業(yè)組織機(jī)構(gòu)渙散，生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程大多為一紙空文，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中不能很好的執(zhí)行，批生產(chǎn)記錄、清場(chǎng)記錄書(shū)寫(xiě)不規(guī)范的情況比比皆是。驗(yàn)證工作，不理解、不到位，不按規(guī)范生產(chǎn)，生產(chǎn)出的飲片不合格，到處被查處。第三十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。

3、干燥工藝不規(guī)范。GMP認(rèn)證評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)明確指出，炮制后的中藥飲片不得露天干燥。為此，企業(yè)都配備了不同的干燥設(shè)備，并配有鍋爐。雖然有了這些設(shè)備，檢查中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)企業(yè)仍然存在露天干燥飲片的行為，其原因眾所周知就是為了降低生產(chǎn)成本。中藥飲片的干燥方式直接關(guān)系到飲片的質(zhì)量，因此飲片生產(chǎn)必須使用設(shè)備干燥，徹底改變飲片露天晾曬、著地干燥的現(xiàn)象。第三十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。

4、質(zhì)量檢驗(yàn)不嚴(yán)格。目前我市飲片生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)檢人員數(shù)量和素質(zhì)均不能滿足生產(chǎn)管理的需求，尤其是缺少具有一定專業(yè)學(xué)歷和經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)檢人員。企業(yè)為了降低成本，對(duì)檢驗(yàn)儀器、試藥、對(duì)照品的投入不足，不按《中國(guó)藥典》、《炮制規(guī)范》的規(guī)定對(duì)原藥材、飲片的進(jìn)行全檢，僅做性狀、水分等部分檢驗(yàn)，導(dǎo)致部分飲片質(zhì)量得不到保證。第三十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。

飲片生產(chǎn)企業(yè)今年應(yīng)做的工作：1、引進(jìn)高素質(zhì)人材，加強(qiáng)各類人員培訓(xùn)，提高人員素質(zhì)；2、加強(qiáng)中藥飲片生產(chǎn)中可控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，提高檢驗(yàn)水平；3、加強(qiáng)中藥飲片生產(chǎn)的驗(yàn)證工作；4、以GMP認(rèn)證為依托，調(diào)整企業(yè)自身的營(yíng)銷模式；5、完善中藥飲片的質(zhì)量保證體系，加大投資力度。第三十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。三、生產(chǎn)企業(yè)對(duì)物料購(gòu)進(jìn)環(huán)節(jié)的管理

各藥品生產(chǎn)企業(yè)要充分認(rèn)識(shí)對(duì)物料采購(gòu)環(huán)節(jié)管理的重要性。藥用原料、輔料及包裝材料質(zhì)量對(duì)成品質(zhì)量具有重要的影響，甚至起著決定性的作用。一旦物料質(zhì)量存在隱患，在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)是不易被發(fā)現(xiàn)和消除的。物料進(jìn)入企業(yè)后，通過(guò)驗(yàn)收、檢驗(yàn)、貯存，可以控制其質(zhì)量；但進(jìn)入藥品生產(chǎn)企業(yè)之前卻存在著很多不可控因素，如上游生產(chǎn)企業(yè)對(duì)物料質(zhì)量的管理，運(yùn)輸、流通環(huán)節(jié)的管理等，這些因素均非本企業(yè)能夠控制，這些環(huán)節(jié)都有可能產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題或?qū)ξ锪显斐晌廴尽Ａ咸玫陌材?，?wèn)題就出在物料購(gòu)進(jìn)環(huán)節(jié)和進(jìn)廠檢驗(yàn)環(huán)節(jié)，所以要加強(qiáng)對(duì)物料購(gòu)進(jìn)環(huán)節(jié)的管理，以確保物料質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失。第三十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。

1、對(duì)物料進(jìn)行分類管理。按其對(duì)藥品質(zhì)量及安全性的影響程度，可將物料分為A、B、C三類。

A類是對(duì)藥品質(zhì)量及用藥安全有重要影響的物料，如藥品組成成分(包括主、輔成分)、工藝輔助劑、直接接觸藥品的包材，以及雖不直接接觸藥品但影響藥品檢驗(yàn)結(jié)果及臨床應(yīng)用安全，如化學(xué)試劑、標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等；

B類是對(duì)藥品質(zhì)量及安全用藥有影響但程度非常有限的物料，如外包材、鍋爐用鹽等；

C類是對(duì)藥品的質(zhì)量基本沒(méi)有影響的物料，如辦公用品、燃料等。第四十頁(yè)，共五十五頁(yè)。

對(duì)于A類物料，應(yīng)作為企業(yè)重點(diǎn)管理的對(duì)象，要根據(jù)企業(yè)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和歷史上易發(fā)生的質(zhì)量問(wèn)題，有針對(duì)性的制定合理的高于國(guó)標(biāo)的質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，要對(duì)購(gòu)入、貯存、發(fā)放、使用等制定嚴(yán)格的管理制度，以確保其質(zhì)量。主要技術(shù)人員要作為該類物料的客戶篩選、審計(jì)評(píng)估組成員，對(duì)其購(gòu)進(jìn)渠道、供應(yīng)商、物料質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的控管；對(duì)于B類物料可以根據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行關(guān)鍵項(xiàng)目的控制，制定合理的管理制度與程序，由一般質(zhì)量人員進(jìn)行篩選審計(jì)評(píng)估和控管；對(duì)于C類物料，則可以不納入技術(shù)、質(zhì)量部門(mén)的管理范圍和審計(jì)評(píng)估范圍。第四十一頁(yè)，共五十五頁(yè)。

2、建立合理的供應(yīng)商篩選管理制度對(duì)于供應(yīng)商的選擇也應(yīng)分類管理，與企業(yè)已有長(zhǎng)期合作關(guān)系且產(chǎn)品質(zhì)量始終穩(wěn)定的供應(yīng)商，應(yīng)作為優(yōu)選對(duì)象，在資質(zhì)審查符合要求后，直接開(kāi)展審計(jì)評(píng)估工作以簡(jiǎn)化工作程序。對(duì)于合作中質(zhì)量出現(xiàn)過(guò)波動(dòng)的供應(yīng)商、新發(fā)展的供應(yīng)商、提供新產(chǎn)品的老供應(yīng)商，其篩選過(guò)程應(yīng)分為初選、檢驗(yàn)與穩(wěn)定性考察及試用、現(xiàn)場(chǎng)考核與審計(jì)、總結(jié)評(píng)價(jià)四個(gè)步驟。第四十二頁(yè)，共五十五頁(yè)。

第一步，對(duì)供應(yīng)商的初選。應(yīng)根據(jù)不同的物料制定相應(yīng)的選擇原則。在資質(zhì)審查符合要求的前提下，還應(yīng)考慮其經(jīng)濟(jì)規(guī)模及所供產(chǎn)品的加工能力。規(guī)模和加工能力越大的企業(yè)其管理系統(tǒng)也就相對(duì)的較為穩(wěn)定和完善，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量管理比較規(guī)范。每個(gè)品種選擇資質(zhì)、規(guī)模和生產(chǎn)能力符合要求的企業(yè)3～4家作為初選合格企業(yè)，進(jìn)入提供樣品檢驗(yàn)和試用階段。第二步，檢驗(yàn)和試用階段。主要是要求客戶提供2～3批檢驗(yàn)及試驗(yàn)用的樣品，按要求的標(biāo)準(zhǔn)(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)于主要原料及輔料還應(yīng)進(jìn)行小批量生產(chǎn)試驗(yàn)，在檢驗(yàn)合格及試驗(yàn)產(chǎn)品主要質(zhì)量指標(biāo)經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性考察符合要求的情況下，可列為審計(jì)對(duì)象到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)與質(zhì)量管理體系評(píng)估。第四十三頁(yè)，共五十五頁(yè)。

第三步，現(xiàn)場(chǎng)考核與審計(jì)。在開(kāi)展審計(jì)前應(yīng)制訂合理詳細(xì)的審計(jì)方案，審計(jì)方案應(yīng)根據(jù)不同類別的原料有所側(cè)重、突出重點(diǎn)。第四步，總結(jié)評(píng)價(jià)。要盡量做到客觀公正，對(duì)無(wú)關(guān)鍵項(xiàng)目缺陷的供應(yīng)商應(yīng)按其總分值的高低在內(nèi)部分為甲類和乙類兩種，發(fā)給不同的《供應(yīng)商合格證》，采購(gòu)部門(mén)要優(yōu)先選用甲類。對(duì)于有關(guān)鍵項(xiàng)目缺陷的供應(yīng)商，作為不合格供應(yīng)商建檔管理，不得使用其物料。第四十四頁(yè)，共五十五頁(yè)。

3、對(duì)供應(yīng)商及物料實(shí)行動(dòng)態(tài)管理。主要有五個(gè)方面措施：一是與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保障協(xié)議。在物料采購(gòu)前，必須與供應(yīng)商簽訂產(chǎn)品質(zhì)量保障協(xié)議或在經(jīng)濟(jì)合同中增加詳細(xì)的質(zhì)量保障條款。質(zhì)量保障協(xié)議不僅僅是通常意義上的質(zhì)量承諾條款，而是在符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合企業(yè)使用要求及以往出現(xiàn)的問(wèn)題，增加有針對(duì)性的質(zhì)量條款。

二是定期與供應(yīng)商的技術(shù)、質(zhì)量部門(mén)開(kāi)展交流。通過(guò)及時(shí)交流，使供應(yīng)商能夠深入了解企業(yè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求，及時(shí)解決產(chǎn)品存在的問(wèn)題，認(rèn)真遵守技術(shù)質(zhì)量約定。第四十五頁(yè)，共五十五頁(yè)。

三是重視物料對(duì)藥品安全性、有效性、穩(wěn)定性影響的定期分析與評(píng)估。四是對(duì)有問(wèn)題的供應(yīng)商采用警告、停用制度。五是對(duì)合格供應(yīng)商也應(yīng)實(shí)行定期、不定期的再審計(jì)評(píng)估制度以確定是否繼續(xù)作為物料供應(yīng)對(duì)象。第四十六頁(yè)，共五十五頁(yè)。

4及時(shí)對(duì)物料管理制度及技術(shù)規(guī)范進(jìn)行補(bǔ)充或修訂。由于技術(shù)的進(jìn)步，政策、法規(guī)的更新，市場(chǎng)變化，供應(yīng)商內(nèi)部調(diào)整等因素影響，對(duì)物料質(zhì)量的有關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目及控制指標(biāo)、工藝技術(shù)指標(biāo)、管理措施等也必須根據(jù)需要及時(shí)進(jìn)行修訂和補(bǔ)充，確保物料管理的有關(guān)技術(shù)文件、管理制度符合實(shí)際要求，從而對(duì)供應(yīng)商和物料質(zhì)量進(jìn)行準(zhǔn)確、有效的管理。第四十七頁(yè)，共五十五頁(yè)。四、如何做好質(zhì)量監(jiān)控

質(zhì)量監(jiān)控人員（簡(jiǎn)稱：QA），作為QA，與工人或者車間的最終目標(biāo)是一致的，都是為了生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，所以QA與工人或者車間的關(guān)系是協(xié)同的而不是對(duì)立，QA的定位是協(xié)助車間生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，而不是僅僅檢查車間做的對(duì)還是不對(duì)。做為駐廠監(jiān)督員一些工作有類似QA的地方，要想成為一名合格的QA或駐廠監(jiān)督員，需要從以下幾個(gè)方面努力：第四十八頁(yè)，共五十五頁(yè)。

1、要?jiǎng)偃伪韭毠ぷ?。必須熟練掌握GMP法規(guī)、公司相關(guān)文件要求、產(chǎn)品工藝與質(zhì)量控制點(diǎn)、設(shè)備的基本操作以及現(xiàn)場(chǎng)管理的基本知識(shí)，特別是產(chǎn)品工藝問(wèn)題的處理。只有這樣，你的每一句話都才能找到依據(jù)，你的每一個(gè)建議才能達(dá)到你要的結(jié)果。

2、要換位思考問(wèn)題。不能只會(huì)拿一些文件的規(guī)定去要求車間，而不愿在開(kāi)口說(shuō)出你的要求前去觀察去思考去交流為什么做不到，是文件規(guī)定的不合理還是工人偷懶，或者說(shuō)工人這樣做更簡(jiǎn)單有效。我們要在全面了解情況后根據(jù)不同地情況去處理問(wèn)題，而不只是指責(zé)。第四十九頁(yè)，共五十五頁(yè)。

3、換個(gè)角度提出問(wèn)題。遇見(jiàn)問(wèn)題不要張口閉口就是文件這樣規(guī)定，你執(zhí)行就行，這樣說(shuō)話不僅不能解決問(wèn)題，而且增加別人對(duì)你的厭惡，更說(shuō)明你的水平不行。提出問(wèn)題的角度換成幫助對(duì)方提高質(zhì)量、產(chǎn)量或者規(guī)范行為，去贏得尊重或者經(jīng)濟(jì)利益，你的要求不僅可以得到很好的執(zhí)行還會(huì)贏得對(duì)方的尊重。