重癥感染的抗生素應(yīng)用教學(xué)課件

重癥感染的抗生素應(yīng)用重癥感染的抗生素應(yīng)用1流行病學(xué)嚴(yán)重感染和感染性休克是以全身性感染導(dǎo)致器官功能損害為特征的復(fù)雜臨床綜合征,其發(fā)病率和病死率均很高。全世界每年大約1000人中就有3人發(fā)生嚴(yán)重感染和感染性休克,同時這一數(shù)字還呈現(xiàn)不斷增長的趨勢,在過去10年中,嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加了91.3%,以每年1.5%--8.0%的速度上升。流行病學(xué)嚴(yán)重感染和感染性休克是以全身性感染導(dǎo)致器官功能損害為2

近年來,抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進(jìn)步,但嚴(yán)重感染的病死率仍高達(dá)30%-70%。在美國,嚴(yán)重感染是第10位的致死原因,每小時有25人死于嚴(yán)重感染或感染性休克,其死亡人數(shù)超過乳腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌致死人數(shù)的總和。心肌梗死是公認(rèn)的常見病和多發(fā)病,但實際上嚴(yán)重感染和感染性休克與心肌梗死具有同樣的發(fā)生率,不同的是,隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,心肌梗死的發(fā)病率和病死率明顯降低,而嚴(yán)重感染和感染性休克的發(fā)生率和病死率均居高不下。近年來,抗感3重癥感染＝膿毒癥+急性器官功能不全膿毒癥＝SIRS+感染（臨床或微生物學(xué)確認(rèn)）嚴(yán)重膿毒癥＝SIRS＋急性器官功能不全重癥感染＝膿毒癥+急性器官功能不全4嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染:

全身性感染伴有1個以上器官功能不全心血管腎臟呼吸肝血液CNS無法解釋的代謝性酸中毒BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染:

全身性感染伴有1個以上器官功能不全5Sepsis相關(guān)概念SystemicInflammatoryResponseSyndrome(SIRS)

Twoormoreofthefollowing:Temperatureof>38oCor<360CHeartrateof>90Respiratoryrateof>20WBCcount>12x109/Lor<4x109/Lor10%immatureforms(bands)Sepsis相關(guān)概念SystemicInflammator6Sepsis相關(guān)概念Sepsis

SIRSplusaculture-documentedinfectionSepticShock

SepsisplusHypotension(despitefluidresuscitation)orhypoperfusion

SevereSepsis

Sepsisplusorgandysfunction,hypotension,orhypoperfusion有證據(jù)的感染+感染導(dǎo)致的全身性反應(yīng)Sepsis+SBP<90mmHg或下降幅度>40mmHg，排除其他原因的導(dǎo)致低血壓Sepsis相關(guān)概念Sepsis

SIRSplusac7嚴(yán)重膿毒癥Sepsis+低血壓：除外其他原因，包括低血容量性，心源性或梗阻性疾病組織低灌注：如尿量<0.5ml/kg.h，精神病癥，肢端濕冷、花斑，血乳酸升高，組織二氧化碳分壓升高Sepsis相關(guān)的器官功能不全如：肺-低氧血癥腎-血肌酐升高凝血-血小板降低，DIC肝-高膽紅素血癥中樞神經(jīng)-精神病癥嚴(yán)重膿毒癥Sepsis+8用藥前思考應(yīng)用指征、時機(jī)留取適當(dāng)標(biāo)本檢測最可能感染部位、能否通過外科手段去除最可能的病原菌及耐藥性如果有幾種抗生素供選擇，何者最正確？需要聯(lián)合用藥？最正確給藥途徑、最適劑量治療方案的調(diào)整療程用藥前思考應(yīng)用指征、時機(jī)病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當(dāng)治療n=16治療延誤n=36不適當(dāng)治療＋治療延誤n=52延遲或不適當(dāng)經(jīng)驗性治療顯著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性隊列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.10延遲治療的時間越長，患者存活率越低研究顯示，重癥膿毒癥及膿毒性休克患者在診斷后1h內(nèi)給予抗菌治療能提高患者存活率診斷后抗菌治療時間每延遲1h，患者存活率平均下降7.6%；即每延遲10min，患者存活率下降1%TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324延遲治療的時間越長，患者存活率越低研究顯示，重癥膿毒癥及膿毒感染部位肺部、腹腔、血行、膽道、泌尿道、腸道菌群失調(diào)相應(yīng)部位本院/本科室病原菌構(gòu)成感染部位12肺部床旁胸片胸部高清晰CT(HR-CR)檢查較胸部X光檢查能更早診斷肺部的IFI，在高?；颊?，HR-CT的陰性預(yù)測價值達(dá)100%應(yīng)該在疾病早期進(jìn)展胸部CT檢查，因為肺部IFI的CT特征表現(xiàn)隨時間而快速變化費(fèi)用高，對于不便搬動〔如，ICU〕的患者應(yīng)用不便李光輝。深部真菌感染診斷治療進(jìn)展。中國感染與化療雜志。2008；8（4）：277-280肺部床旁胸片李光輝。深部真菌感染診斷治療進(jìn)展。中國感染與化療13腹腔B超：優(yōu)點－便于床旁檢查，引導(dǎo)膿腫的穿刺引流缺點－受腹腔內(nèi)腸袢積氣的影響CT：優(yōu)點－感染灶的部位、毗鄰臟器的相關(guān)變化，腸壁的炎癥水腫，膈上膈下的積液積氣缺點－病人轉(zhuǎn)運(yùn)不便腹腔B超：優(yōu)點－便于床旁檢查，引導(dǎo)膿腫的穿刺引流14病原學(xué)細(xì)菌——重視涂片真菌——直接鏡檢1簡便、迅速大多數(shù)真菌不能確定種屬對莢膜組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，卡氏肺孢菌具有確診意義直接鏡檢陰性不能排除真菌感染1.李光輝。深部真菌感染診斷治療進(jìn)展。中國感染與化療雜志。2008；8（4）：277-280病原學(xué)細(xì)菌——重視涂片1.李光輝。深部真菌感染診斷治療進(jìn)展。15病原學(xué)培養(yǎng)注意盡可能早，盡可能全面留取標(biāo)本血培養(yǎng)雙部位采標(biāo)本真菌培養(yǎng)耗時較長，陽性率低病原學(xué)培養(yǎng)16血清學(xué)—篩查降鈣素原PCT

內(nèi)毒素水平半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)1

1,3-β-D-葡聚糖(glucanG)11.李光輝。深部真菌感染診斷治療進(jìn)展。中國感染與化療雜志。2008；8（4）：277-280血清學(xué)—篩查降鈣素原PCT1.李光輝。深部真菌感染17特異性差不能區(qū)分曲霉與酵母菌感染可用于動態(tài)隨訪病情變化批準(zhǔn)用于臨床真菌感染的定性檢測有侵襲性真菌感染的病癥或危險因素的患者PferfferCD,etal.ClinInfectDis.2006May15;42(10):1417-27PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-305．G試驗特異性差PferfferCD,etal.ClinIn18GM試驗特異性高：曲霉陰性預(yù)測值高：陰性排出曲霉感染價值高SinghN，PatersonDL..ClinMicrobiolRev.2005．18：44-69．GM試驗特異性高：曲霉SinghN，Paterso19經(jīng)驗性治療重癥感染的藥物選擇重癥感染的抗生素應(yīng)用教學(xué)課件20選擇重癥感染經(jīng)歷性治療藥物的四大因素宿主特點藥物PK/PD感染部位當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324選擇重癥感染經(jīng)歷性治療藥物的四大因素宿主特點藥物PK/PD感根據(jù)宿主特點選擇經(jīng)歷性治療藥物近3個月內(nèi)接受抗菌藥物治療當(dāng)?shù)囟嘀啬退?MDR)致病菌檢出率高免疫抑制健康護(hù)理相關(guān)性肺炎危險因素：2天≤入院時間<21天；入住護(hù)理之家或護(hù)理機(jī)構(gòu)；在家行靜脈注射或傷口護(hù)理；30天內(nèi)接受透析治療；家庭成員中有MDR致病菌感染患者NOYES對假單胞菌無抗菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物休克體征入住ICU時間<5天聯(lián)用阿米卡星或環(huán)丙沙星(患者存在腎功能衰竭)聯(lián)用慶大霉素或氟喹諾酮(患者存在腎功能衰竭)懷疑MRSA感染時，聯(lián)用糖肽類或利奈唑胺(患者存在腎功能衰竭)≥5天+根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果調(diào)整給藥方案近3個月內(nèi)接受抗菌藥物治療、入院時間>5天、患者免疫缺陷是MDR致病菌感染的風(fēng)險因素TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根據(jù)宿主特點選擇經(jīng)歷性治療藥物近3個月內(nèi)接受抗菌藥物治療NO呼吸道是ICU患者主要感染部位ICU感染患者呼吸道感染的比例高達(dá)63%百分比TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324呼吸道是ICU患者主要感染部位ICU感染患者呼吸道感染的比例2021年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布2021年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布24CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布25MSSA(1755株)與MRSA(2167株)的耐藥率〔%〕MRSA的耐藥率＞MSSA81%、73%的菌株對TMP/SMZ、磷霉素敏感MSSA對β內(nèi)酰胺酶、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率＜10%無萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥株MSSA(1755株)與MRSA(2167株)的耐藥率〔%〕26MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)的耐藥率（%）MRCNS的耐藥率＞MSCNSMRCNS的耐藥率＜MRSA，但對TMP/SMZ相反（61%/18.4%），有90%、70%菌株對利福平、磷霉素敏感無萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥株MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)的耐藥率（%272021年14家醫(yī)院糞腸球菌(1764株)和屎腸球菌(1605株)

的耐藥率〔%〕屎腸球菌耐藥率＞糞腸球菌，但對氯霉素反之。糞腸球菌對呋喃妥因、磷霉素耐藥率低少數(shù)屎腸球菌、糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥2021年14家醫(yī)院糞腸球菌(1764株)和屎腸球菌(160282009年14家醫(yī)院1684株腸桿菌屬細(xì)菌耐藥率（%）對碳青霉烯類的耐藥率低（＜5%）對阿米卡星、頭孢吡肟、兩種酶抑制劑復(fù)方的耐藥率＜20%2009年14家醫(yī)院1684株腸桿菌屬細(xì)菌耐藥率（%）對碳青292009年14家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）2009年14家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）302009年14家醫(yī)院4796株不動桿菌屬(鮑曼不動86.8%)

細(xì)菌的耐藥率（%）頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（14.6%vs24%），對其他藥物耐藥率高（≥50%）兩種碳青霉烯類的耐藥率均50%或以上2009年14家醫(yī)院4796株不動桿菌屬(鮑曼不動86.8%31嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克的抗菌治療

?覆蓋GNB

院內(nèi)感染，粒減／免疫抑制，慢性器官衰竭

?覆蓋GPCMRSA高流行（醫(yī)院或社區(qū)）靜脈導(dǎo)管感染HAP/VAP

?真菌粒減伴發(fā)熱抗菌無效的其他免疫抑制感染長期廣譜抗生素治療真菌培養(yǎng)陽性

Sepsishandbook2007,p.123嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克的抗菌治療?覆蓋GNB院內(nèi)感32CAP:特定細(xì)菌感染的危險因素評估**中華結(jié)核和呼吸雜志，2006年10月第29卷第10期chinJTubercRespirDis,October2006,Vol29,No.10CAP:特定細(xì)菌感染的危險因素評估**中華結(jié)核和呼吸雜志，33意大利Udine教學(xué)醫(yī)院：VAP經(jīng)驗性抗MRSA治療≥2項：加入抗MRSA經(jīng)驗性治療意大利Udine教學(xué)醫(yī)院：VAP經(jīng)驗性抗MRSA治療≥2項：34經(jīng)驗性治療如何轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療?責(zé)任病原體診斷明確

改用選擇性窄譜或相對窄譜微生物檢測真陰性

停藥治療反應(yīng)很好

短程治療其他參考指標(biāo)

CPISPCT經(jīng)驗性治療如何轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療?責(zé)任病原體診斷明確35臨床治療反應(yīng)的評價指標(biāo)問題SIRS的診斷指標(biāo)＋器官感染的相應(yīng)表現(xiàn)肺炎的評價還包括：意識水平、痰的性狀、氧合狀況、氣道阻力、肺順應(yīng)性等，影像學(xué)改善常常較遲，不能作為主要參考指標(biāo)發(fā)熱是重要指標(biāo)，但不要看成唯一指標(biāo)臨床治療反應(yīng)的評價指標(biāo)問題SIRS的診斷指標(biāo)＋器官感染的相應(yīng)36ClinicalPulmonaryInfectionScore(CPIS)ARRD1991;143:1121ClinicalPulmonaryInfectionS37根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-1TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-1TextorisJet根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-2TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-2TextorisJet根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-3TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)歷性治療藥物-3TextorisJet根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)選擇經(jīng)歷性治療藥物了解當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，有助于臨床醫(yī)生處方適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療藥物局部地區(qū)的耐藥監(jiān)測有助于臨床醫(yī)生鑒別患者是否存在MDR致病菌感染且隨著局部地區(qū)病原學(xué)的改變，耐藥監(jiān)測有助于指導(dǎo)臨床指南的修訂TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)選擇經(jīng)歷性治療藥物了解當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，有助ICU病人侵襲性真菌病診斷困難ICU病人暈輪征、空氣半月征，約5%半乳甘露聚糖在ICU病人缺乏系統(tǒng)研究可能敏感性低，假陽性高痰培養(yǎng)陽性是線索，約50%呼吸道標(biāo)本直接鏡檢見菌絲有助診斷感染VandewoudeKH,etal.CritCare2006Feb;10(1):R31Garnacho-MonteroJ,etal.CritCare2006;10(2):132HopeWW,etal.LancetInfectDis2005Oct;5(10):609-22ICU病人侵襲性真菌病診斷困難ICU病人暈輪征、空氣半月征，42侵襲性真菌感染的主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分類非中性粒細(xì)胞缺乏疾病分類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥治療方法分類激素治療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術(shù)使用呼吸機(jī)患者狀態(tài)血流動力學(xué)狀態(tài)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU侵襲性真菌感染的主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多43侵襲性曲霉菌病高危人群血液惡性腫瘤實體器官移植受者免疫抑制狀態(tài)獨(dú)立高危因素

長時間嚴(yán)重粒缺——中性粒細(xì)胞<500/

l，連續(xù)>10天MariaJ.G.T，etal.Drugs2008;68(14):1941-1962侵襲性曲霉菌病高危人群MariaJ.G.T，etal.44侵襲性念珠菌病高危人群近期胃腸道手術(shù)年齡<1月或>65歲血液惡性腫瘤或粒缺PfallerMA,etal.ClinMicrobiolRev2007Jan;20(1):133-33HajjehRA,etal.JClinMicrobiol2004Apr;42(4):1519-27侵襲性念珠菌病高危人群PfallerMA,etal.45侵襲性念珠菌病高危因素中心靜脈留置管應(yīng)用廣譜抗生素ICU時間長TPN粘膜念珠菌定植腎衰AlmiranteB,etal.JClinMicrobiol2005Apr;43(4):1829-35侵襲性念珠菌病高危因素AlmiranteB,etal.46起始充分治療InitialAdequateTherapy

AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.起始充分治療InitialAdequateTherap47不充分治療的定義不充分治療：不恰當(dāng)治療〔IT〕——選擇抗生素的抗菌譜未覆蓋臨床別離菌初始恰當(dāng)治療延誤〔DIAT〕——臨床診斷VAP后24小時內(nèi)才給予抗生素充分治療或者患者在臨床診斷前一天CPIS≥5分CPIS：臨床肺部感染評分C.M.Luna,etal.EurRespirJ2006;27:158–164不充分治療的定義不充分治療：C.M.Luna,eta48重癥ICU患者

與初始不充分治療相關(guān)的死亡率*

0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Harbarth,2003Rello,1997Alvarez-Lerma,1996

Initialadequate

therapy

Initialinadequate

therapyAlvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535KollefMHetal.Chest1998;113:412-420Mortality*Valles,2003*Mortalityreferstocrudeorinfection-relatedmortality.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155LunaCMetal.Chest1997;111:676-685VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624重癥ICU患者

與初始不充分治療相關(guān)的死亡率*0%20%449接受充分治療的患者病死率明顯低于不充分治療和初始恰當(dāng)治療延誤的患者p=0.009p=0.007p=0.036病死率C.M.Luna,P.Aruj,M.S.Niederman,etal.EurRespirJ2006;27:158–164VAP初始恰當(dāng)治療延誤

與不充分治療—病死率充分治療不充分治療初始恰當(dāng)治療延誤不充分治療＋初始恰當(dāng)治療延誤接受充分治療的患者病死率明顯低于不充分治療和初始恰當(dāng)治療延誤50不充分治療的影響

—機(jī)械通氣和ICU入住時間IbrahimEH,ShermanG,WardS,FraserVJ,KollefMH.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118(1):146–155.不充分治療明顯延長患者機(jī)械通氣時間和ICU入住時間，從而增加治療成本充分治療不充分治療不充分治療的影響

—機(jī)械通氣和ICU入住時間Ibrahim51死亡率

LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676–685.不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差?。?！一項對65例VAP患者的前瞻性研究顯示不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差帶來的問題由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素，導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)后又惡化嚴(yán)重的病人導(dǎo)致治療時機(jī)延誤，甚至死亡病情早期迅速進(jìn)展，感染持續(xù)存在結(jié)果是患者生存率降低，即死亡率增加死亡率LunaCM,VujacichP,et52盡早起始充分治療

可顯著降低HAP/VAP死亡率1a.LunaCM,etal.EurRespirJ.2006;27(1):158-64.2b.SopenaN,Neunos2000StudyGroup.Chest.2005;127(1):213-9.盡早起始充分治療

可顯著降低HAP/VAP死亡率1a.Lu53MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210–1218死亡率ureidopenicillin/monobactam藥物使用率（%）喹諾酮頭孢吡肟碳青霉烯一項在美國20所ICU病房398例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率明顯降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療明顯降低死亡率MarinH.Kollef,etal.Chest54ClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7各種抗菌藥物的

PK/PDparametersClinInfectDis2001Sep15;3355PK/PDparametershour（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax

/MIC8-10倍AUC/

MIC125倍AUCBCPK/PDparametershour（μg/mL）56A給藥間隔時間

BTimeAboveMIC血中濃度MIC時間B/A

＝TimeaboveMIC與給藥間隔時間比值如4h/8h=50%A給藥間隔時間BTimeAboveMIC血中濃度時57ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的

TimeaboveMIC

B/A(%)

B:TimeaboveMIC時間A:給藥間隔時間

Sca