丙戊酸緩釋片在神經(jīng)、精神科的應(yīng)用進(jìn)展課件

丙戊酸緩釋片在神經(jīng)、精神科的應(yīng)用進(jìn)展湖南省腦科醫(yī)院郭田生2008.8.8丙戊酸緩釋片在神經(jīng)、精神科的應(yīng)用進(jìn)展湖南省腦科醫(yī)院一、前言

丙戊酸鹽（即其鈉鹽和鎂鹽)，1997年我國試制成功。

1963年由法國首次證實(shí)丙戊酸鈉有抗癲癇作用，并逐漸作為抗癲癇藥而廣泛應(yīng)用于臨床。丙戊酸鹽作為一類心境穩(wěn)定劑，在精神科應(yīng)用更加廣泛，對其臨床應(yīng)用其他的研究也日益增多。一、前言丙戊酸鹽（即其鈉鹽和鎂鹽)，1997年一、前言

本講座主要介紹丙戊酸鎂緩釋片在神經(jīng)精神科的臨床應(yīng)用進(jìn)展。與丙戊酸鹽（即其鈉鹽和鎂鹽)普通片相比，丙戊酸鎂緩釋片具有服藥次數(shù)少(1～2次/d)、臨床療效好、副作用較少等優(yōu)點(diǎn)。一、前言本講座主要介紹丙戊酸鎂緩釋片在神經(jīng)精神二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展1.治療癲癇A．丙戊酸鎂做為一種廣譜抗癲癇藥，用于各種癲癇的治療，是癲癇大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、失神發(fā)作、肌痙攣性發(fā)作的首選藥。丙戊酸鎂緩釋片常規(guī)劑量成人750～1500mg/日，兒童20～50mg/(kg.d).二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展1.治療癲癇二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展B.治療難治性癲癇方案一：丙戊酸鎂緩釋片＋卡馬西平＋＋方案二：丙戊酸鎂緩釋片＋拉莫三嗪＋＋＋原理：⑴丙戊酸是卡馬西平、拉莫三嗪的肝藥物代謝酶抑制劑，導(dǎo)致卡馬西平、拉莫三嗪的血藥濃度增加。⑵丙戊酸與卡馬西平、拉莫三嗪合用，藥效相加。

藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)協(xié)同作用，療效增加。二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展B.治療難治性癲癇二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2．治療偏頭痛預(yù)防性治療:心得安、丙戊酸鎂緩釋片、阿米替林為藥物治療的三大支柱。推薦方案：丙戊酸鎂緩釋片0.5qd(早餐后)+阿米替林25~50mgqn(睡前服)。二、在神經(jīng)科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2．治療偏頭痛三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展1、精神分裂癥丙戊酸鎂緩釋片合并氯氮平治療難治性精神分裂癥有一定療效，見效快，1～2周起效，2～3個(gè)月已有顯著效果。靶癥狀與適應(yīng)癥：①不僅對陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有效活因子，治療前后減分顯著，②年齡越?。ǎ?2歲）效果越好，有效率為56.25％。③對敵對因子療效好、有暴力或攻擊行為的精神分裂癥患者或腦電圖有異常者治療有效，④可有效干預(yù)精神分裂癥的自殺。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展1、精神分裂癥三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙丙戊酸鹽是一種心境穩(wěn)定劑，具有抗躁狂和抗抑郁作用，主要用于急性躁狂和雙相障礙的治療和預(yù)防。臨床發(fā)現(xiàn):①治療急性躁狂/混合狀態(tài)有效；②治療急性雙相抑郁/混合抑郁有效；③減少躁狂和抑郁復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重性；④不惡化躁狂抑郁，不引起心境快速循環(huán)發(fā)作。丙戊酸鎂緩釋片做為心境穩(wěn)定劑療效更好。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙2.1躁狂癥丙戊酸鹽的治療顯效率為92.3％和卡馬西平、鋰鹽3種藥物間效果沒有差異。對鋰鹽混合性躁狂癥和快速循環(huán)型療效不佳者丙戊酸也有效。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙2.2雙相障礙丙戊酸鹽是治療雙相障礙的首選藥物之一，無論單用或合用鋰鹽及卡馬西。對雙相心境障礙伴有焦慮的躁狂癥、快速循循環(huán)躁狂、鋰鹽治療無效的躁狂有效，并有預(yù)防作用，可用于維持治療。在治療和預(yù)防快速循環(huán)發(fā)作方面均顯示非常好的療效（可達(dá)93％）。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙2.3抑郁發(fā)作丙戊酸鹽或其他心境穩(wěn)定劑作為治療抑郁一線用藥，丙戊酸鹽對雙相抑郁效應(yīng)為53%（鋰鹽、CBZ38%）;預(yù)防抑郁效應(yīng)為76%，當(dāng)然必要時(shí)應(yīng)合并抗抑郁藥及其他心境穩(wěn)定劑治療。抑郁發(fā)作應(yīng)用丙戊酸鹽的原因有：①抑郁癥之中有一半為單相（50.7％）其余為雙相（49.3％）。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2、情感性障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2.3抑郁發(fā)作②丙戊酸鹽可以強(qiáng)化抗抑郁藥的作用，在治療難治性抑郁時(shí)，被稱為“增效劑”，可以起到一定程度的抗抑郁效果；③防止或阻止抑郁相轉(zhuǎn)向躁狂(有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的作用)；④丙戊酸鹽被認(rèn)為是“可減少自殺”的藥物，可預(yù)防抑郁的自殺、自傷、攻擊破壞行為。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2.3抑郁發(fā)作三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2.4、治療喹硫平誘發(fā)的躁狂在原藥喹硫平治療劑量的基礎(chǔ)上，加丙戊酸鎂緩釋片0.75/d（0.25qd+0.5qn）。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展2.4、治療喹硫平誘發(fā)的躁狂三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展3、行為障礙控制攻擊行為

這方面的報(bào)道很多，主要有：疾呆；器質(zhì)性腦綜合征；精神發(fā)育遲滯；與攻擊行為有關(guān)的精神疾病，如精神分裂癥；物質(zhì)濫用等。丙戊酸鹽聯(lián)合抗精神病藥對治療沖動(dòng)性攻擊的療效最確切。其機(jī)制與抗抽搐藥增加GABA能，抑制過度興奮有關(guān)。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展3、行為障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展3、行為障礙改善阿爾茨默病類躁狂癥狀阿爾茨默病患者伴有情感性特征的激越、沖動(dòng)、攻擊、敵意、情緒不穩(wěn)及其它的類躁狂癥狀，特別是應(yīng)用抗精神病藥治療無反應(yīng)或不能耐受者。丙戊酸鎂對老年患者安全范圍較大。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展3、行為障礙三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展4、驚恐障礙丙戊酸鹽治典型、非典型及其他藥物治療無效的驚恐障礙患者明顯有效。5、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙丙戊酸能抑制GABA降解酶，從而使腦內(nèi)GABA含量上升，抑制DA能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，使其好轉(zhuǎn)甚至獲愈。丙戊酸治療錐體外系反應(yīng)也有良效。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展4、驚恐障礙丙戊酸鹽治典型、三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展6、灑精及安定類戒斷丙戊酸能改善酒精中毒患者的戒斷綜合征及安定類的撤藥綜合征，如對其焦慮、易怒、沖動(dòng)、攻擊等靶癥狀有效，50％的患者全面改善。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展6、灑精及安定類戒斷三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展7、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中睡眠障礙如失眠和噩夢通常對抗抑郁藥物反應(yīng)不良，抗驚厥藥物常可用來加速睡眠，治療后大部分患者（77％）睡眠時(shí)間有中度以上的改善，噩夢頻率明顯降低，對戰(zhàn)爭有關(guān)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙有效。三、在精神科臨床的應(yīng)用進(jìn)展7、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

四、藥代動(dòng)力學(xué)

丙戊酸鹽口服在胃腸吸收迅速完全，生物利度99.56％

普通片緩釋片達(dá)峰濃度Cmax

51.42±4.8ug/ml29.9±4.6ug/ml達(dá)峰時(shí)間Tmax

2.3±1.0h14.0±6.5h生物半衰期T1/2

17.0±4.3h17.0±4.h丙戊酸鹽有5種活性代謝產(chǎn)物生物半衰期T1/240～72h。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)85~95%。分布：在肝、腎、腦組織等中，腦液內(nèi)的濃度為血漿中濃度的10%。

四、藥代動(dòng)力學(xué)

丙戊酸鹽口服在胃腸吸收迅速完全，生物利度四、藥代動(dòng)力學(xué)

代射與排泄：主要經(jīng)腎排出，部分由肝代射，能通過胎盤，能分泌入乳汁（濃度為母體血藥濃度的3%）。藥物相互作用：

①VPA是肝藥酶抑制劑，可使其它由藥酶代謝的血藥水平升高，可升高苯妥英鈉、苯巴比妥和TCAS血濃度。②與肝藥酶誘導(dǎo)劑如CBZ合用，VPA代謝加快，最終血藥濃度減少。③藥酶抑制劑如氟西汀可升高VPA濃度。④與氯硝安定合用加重癲癇失神小發(fā)作。四、藥代動(dòng)力學(xué)

五、藥理學(xué)

VPA的抗癲癇作用機(jī)制：

目前主要認(rèn)為是通過升高腦內(nèi)GABA抑制性遞質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）、琥珀酸半醛脫氫酶（SSAD）等GABA降解酶GABA升高。五、藥理學(xué)

VPA的抗癲癇作用機(jī)制：五、藥理學(xué)

VPA的心境穩(wěn)定作用機(jī)制

1.抗躁狂：擬5-HT能，通過阻斷鈉通道增加GABA能，抑制腺苷酸環(huán)化酶。

2.雙相抑郁發(fā)作：雙相抑郁病人5-HT能、GABA能低下，VPA增加5-HT能、GABA能，雙相抑郁緩解。

3.快速循環(huán)：腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，甲狀腺功能低下。VPA抑制腺苷酸環(huán)化酶，不抑制甲狀腺功能，對快速循環(huán)發(fā)作有效率高達(dá)93％；鋰鹽抑制腺苷酸環(huán)化酶，抑制甲狀腺功能，對快速循環(huán)發(fā)作有效率僅20%。五、藥理學(xué)

VPA的心境穩(wěn)定作用機(jī)制六、常用劑量及方法丙戊酸緩釋片劑量須個(gè)體化，應(yīng)采取遞增劑量常用量：體重15mg/kg.d或成人0.5～1.25/d，最大量不超過30mg/kg.d或成人不超過2.0/d，服法（經(jīng)驗(yàn)之談）：若成人0.5/d（晚餐后1小時(shí)）一次服用；若成人0.75/d，分2次服(早餐時(shí)0.25，晚餐后1小0.5)；若成人1.0/d，分2次服(早餐時(shí)0.5，晚餐后1小時(shí)0.5）；若成人1.25/d，分2次服(早餐時(shí)0.5，晚餐后1小時(shí)0.75)。

慎用：6歲以下兒童，本品可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi)。六、常用劑量及方法丙戊酸緩釋片劑量須個(gè)體化，應(yīng)采取遞增劑量七、不良反應(yīng)及處理1.胃腸道癥狀常有惡心、嘔吐、腹瀉便秘等，多出現(xiàn)在治療開始時(shí)，癥狀通?？稍跀?shù)天內(nèi)消失，不需停止治療。2.肝功能異常可有SGPT升高，發(fā)生肝炎，多數(shù)屬可逆性，多在治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，對伴有其它生化異常需要停止治療及保肝治療。3.神經(jīng)系統(tǒng)副作用有困倦、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。七、不良反應(yīng)及處理1.胃腸道癥狀常有惡心、嘔吐、腹瀉便秘等，七、不良反應(yīng)及處理4、血液系統(tǒng)可出現(xiàn)凝血時(shí)間延長，白細(xì)胞減少、纖維蛋白原減少，淋巴細(xì)胞減少、凝血因子下降，血小板減少等，與藥物的劑量和服用時(shí)間有關(guān)，停止后即可恢復(fù)。七、不良反應(yīng)及處理4、血液系統(tǒng)可出現(xiàn)凝血時(shí)間延長，白細(xì)胞減少七、不良反應(yīng)及處理5、畸形：1～2％的胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷，因此妊娠頭3個(gè)月，確受丙戊酸影響的孕婦，用診斷性超聲和羊水檢查評(píng)估胎兒的狀況是可取的。預(yù)防：在最初妊娠的25天內(nèi)開始補(bǔ)充葉酸0.4～4mg/d,