腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享課件整理

腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進憲法，總體上來說，法律就會更好?！R克·吐溫37、綱紀廢棄之日，便是暴政興起之時?！ての锾?8、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個判例造出另一個判例，它們迅速累聚，進而變成法律?！炷岫蛩?0、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I生腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進憲法，總體上來說，法律就會更好?！R克·吐溫37、綱紀廢棄之日，便是暴政興起之時?！ての锾?8、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個判例造出另一個判例，它們迅速累聚，進而變成法律?！炷岫蛩?0、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I生腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享蘇州市吳中人民醫(yī)院腫瘤血液科周頤1DI流行病學·2DI的診斷及治療3病例分析【基金項目】國家自然科學基金（81560035，81360352，81272630）。分子病理學是20世紀70年代初隨著疾病的細胞生物學和分子生物學的發(fā)展和相互滲透形成的一個分支學科，分子病理診斷根據特征性的分子基因變異進一步證實或直接做出病理診斷，同時還提供疾病發(fā)生的基因路徑、發(fā)病機制、發(fā)病易感性和治療與預后評估等多種分子學信息[1]，推進了臨床病理學的廣泛應用以及病理科研的創(chuàng)新和進步。新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科根據中國合格評定國家認可委員會（CNAS）對實驗室認可的要求，于2012年在新疆率先建立了標準化的分子病理檢測體系平臺，并且在研究生中開設《分子病理學》課程，本文結合我院在該課程教學中的經驗，在其教學內容、方法等方面進行初步探索，為分子病理學教學研究提供一些經驗和借鑒。1.分子病理學技術的應用分子病理技術涵蓋了DNA、RNA及蛋白質相關檢測和分析技術，目前主要應用的臨床病理診斷技術包括：①原位雜交技術，將特定標記核酸探針與細胞或組織切片中的核酸進行雜交，從而對特定核酸順序進行精確定量定位的過程。應用于細胞特異性mRNA轉錄的定位、基因圖譜、基因表達和基因組進化的研究。可用于輔助診斷EB病毒相關的多種疾病；②熒光原位雜交（FISH）應用熒光素標記的探針與組織細胞中待測核酸反應形成雜交體，并采用熒光顯微鏡或激光共聚焦顯微鏡觀察信號表達。主要檢測染色體擴增、易位、缺失、重復、變異等，如乳腺癌、胃癌中HER-2基因的擴增，肺癌中ALK基因的融合，淋巴瘤中各種非隨機性染色體易位，為腫瘤患者的靶向治療提供依據，也可協助淋巴瘤、軟組織腫瘤的診斷和鑒別診斷；③聚合酶鏈反應（PCR）設計特異引物，在TaqDNA聚合酶催化作用下，經過高溫變性、低溫退火和適溫延伸3個步驟反復循環(huán)，對某一特定模板的特定區(qū)域進行擴增，反應結束后應用凝膠電泳或測序等方法分析產物[2]；④實時熒光定量PCR（realtime-PCR）借助熒光信號來檢測PCR產物，通過熒光染料或熒光標記的特異探針，對PCR產物進行標記跟蹤，實時檢測整個PCR進程。在易位基因的檢測、細胞因子的表達分析、腫瘤耐藥基因表達的研究及病毒感染的定量監(jiān)測中廣泛應用；⑤DNA測序，利用DNA聚合酶延伸結合在待定序列模板上的引物；例如c-Kit和PDGFRA基因突變，協助胃腸道間質瘤的診斷，并為臨床采用靶向治療藥物-格列衛(wèi)提供依據；K-ras、BRAF基因突變檢測，是否存在突變是消化道腫瘤及肺癌中應用靶向藥EGFR抑制劑敏感性和預后的主要依據；IDH1/2基因檢測可用于少突膠質細胞腫瘤與其他膠質瘤的鑒別診斷，并把該基因作為靶點檢測應用于某些類型的膠質瘤靶向治療寫入指南中；⑥高通量測序，在于四色熒光標記寡核苷酸的連續(xù)連接合成為基礎，取代了傳統(tǒng)的聚合酶連接反應，可對單拷貝DNA片段進行大規(guī)模擴增和高通量并行測序。在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、包括白血病在內的造血系統(tǒng)等六種惡性實體瘤開展以NGS技術為主的驅動基因譜分析，能更好的幫助臨床醫(yī)生在實際臨床患者診療中，提升診斷水平，做出合理正確決策，提高患者生存質量。2.分子病理學課程的現狀分析分子病理學從傳統(tǒng)病理形態(tài)學概念深入分子或基因水平，分子病理診斷的大部分高端技術已日趨成熟，但目前還主要用于研究領域，真正用于臨床檢測的分子病理技術開展的還不夠成熟，操作復雜、難于掌握其優(yōu)化條件是重要原因之一，而且分子病理診斷技術還不能夠完全取代許多目前通用的、行之有效的常規(guī)實驗室診斷方法。在美國，必須要獲得美國病理醫(yī)師執(zhí)照，并且通過美國病理學委員會專門設立的分子遺傳病理學的考試科目，才能獲得執(zhí)業(yè)許可證。目前我國分子病理學技術在臨床正處于全方位發(fā)展和應用的提升階段，也有相關分子生物學檢測技術如PCR、FISH、IHC進行輔助診斷，病理學教育方面，國內部分醫(yī)科大學嘗試開設了分子病理學課程，重點向研究生介紹分子生物學技術的基本原理及其在病理學研究中的應用，課程的內容的和要求均不能滿足分子病理從業(yè)人員的需求，亟待豐富和完善病理教學大綱中有關分子病理學內容，應該將分子病理學引入教學中，提升分子病理學的教學效果，使院校畢業(yè)人員更好地適應臨床發(fā)展的需要。3.分子病理學課程模式的探索1）教學目標和內容的改革分子病理學屬于前沿學科、邊緣學科，應用分子生物學理論、技術和方法，結合傳統(tǒng)病理學基礎，從蛋白質、核酸等生物大分子水平上研究疾病的發(fā)生發(fā)展過程，是培養(yǎng)高素質醫(yī)學研究生的重要學科，但是教學大綱中分子病理學內容較為薄弱，僅作為一般了解內容簡單介紹了部分分子生物學技術應用，無法滿足實際病理學診斷需求，應該將分子病理學課程引入常規(guī)病理教學并進行推廣。分子病理學重點是學習分子病理學的研究進展以及新技術及新方法的應用。目前為止沒有系統(tǒng)的分子病理診斷相關的教材，目前只能參考劉彤華主編的《診斷病理學》、《阿克曼外科病理學》及最新的文獻報道，教學的內容遠不能滿足對病理實用型人才的需求。2013年修訂人民衛(wèi)生出版社出版的國家“十二五”本科規(guī)劃教材《病理學》（第八版）中增加了相關分子生物學的一些內容，使病理學的觀察從器官、細胞水平，深入亞細胞、蛋白表達及基因的改變。并且有針對性地增加了某些重大疾病發(fā)生分子機制的研究進展，乳腺癌的分子分型?c靶向治療，淋巴瘤及中樞神經系統(tǒng)腫瘤的分類等最新研究成果。但都僅僅是熟悉和了解的內容，加上近年各種腫瘤相關基因的發(fā)現和新研究技術的應用，WHO分類和診斷標準不斷的更新，并且出現了一大批以分子病理結果命名的腫瘤名稱，對病理診斷提出了更高的要求。2）教學方法的改革分子病理學課程專業(yè)性與實踐性強，學生理解、掌握難度較大，理論抽象、枯燥，學習的過程中應該將分子病理學技術與病理形態(tài)學觀察有機地結合起來，避免脫節(jié)與抽象化，造成學生在學習和掌握的過程中感到枯燥和乏味，晦澀難懂，甚至失去了學習的興趣，要求授課的教師具有豐富的理論知識和臨床病理診斷實踐經驗，在授課的過程中要做到理論結合實際，要求學生掌握教科書上的理論知識的同時又能將學到的理論知識應用于實踐；基礎結合臨床，講述每種疾病都要從發(fā)病機制、臨床表現、病理形態(tài)學改變、鑒別診斷、治療手段以及目前該疾病在分子病理方面的最新的進展，提高學生分析問題解決問題的能力；分子病理結合臨床病理，分子病理技術最終是為臨床病理診斷提供依據的，對于其應用的原理和研究原則的熟知和掌握應是分子病理教學首要的任務；教學結合科研，引導學生對感興趣的內容進行深入的探討和研究，培養(yǎng)科研興趣提高科研能力。分子病理學課程的學習不能僅僅局限于課堂，標準化的分子實驗室是學生學習的第二課堂，加強學生的動手操作能力，熟練掌握目前主要應用的臨床病理診斷技術例如：原位雜交、FISH、PCR、rt-PCR、測序、NGS等等，學以致用。同時病理教學的實施對象，不僅是局限于病理系學生，其他專業(yè)學生如腫瘤系、婦科學系、一些內科系等都應認識到分子病理的重要性，并設置專門的課程進行必修學習。只有這樣，才能充分地聯合病理學科與臨床各學科，將分子病理學研究和應用發(fā)揮出其應有的價值和作用。4.結語2015年1月底，美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年宣布一個生命科學領域新項目-精準醫(yī)療計劃，無論是細胞治療還是基因治療，首先要通過分子病理診斷病情才能設計方案。在實施精準醫(yī)療方案過程中，需要分子檢測技術、準確的判斷標準和分析方法，將成為臨床醫(yī)生精準治療的參考，一方面對于患者，精準用藥，提高藥物療效和安全性；另一方面對于臨床醫(yī)生，精準用藥，更高效控制緩解患者病情，?櫬?統(tǒng)病理難以解決腫瘤病例增加更多診療方法，提高患者生存率。隨著醫(yī)療事業(yè)的迅速發(fā)展，病理診斷將會形成組織病理學、免疫病理學和分子病理學三足鼎立的模式，分子病理學的作用舉足輕重，要求醫(yī)學高校充實教學內容，轉變傳統(tǒng)醫(yī)學教育模式，培養(yǎng)應用型人才，才能適應現代醫(yī)學的發(fā)展模式。要體現實用性，具體性，指導性，并堅持不懈，持之以恒。在課程改革的今天，寫“教學后記”是一種良好的教學習慣。能否堅持對自己的教學行為進行反思是一個教師進取心、責任心、勇氣和意志力的表現，是教師能否在教學實踐中運用好教學新理念的決定因素。教學后記被看作是教師職業(yè)發(fā)展的決定因素。葉瀾教授說過“一個教師寫一輩子教案不一定成為名師，如果一個教師寫三年的教學后記，有可能成為名師?！边@句話反映出教學后記對教師專業(yè)發(fā)展的重要性?！敖虒W后記”是教師課后對課堂教學中出現的問題及師生交流結果所寫的回顧，反思。20世紀80年代以來，北美大陸教育界掀起了一場以開展“反思型實踐”和“反思型教育”為中心的教師教育運動。通過研究，揭示了寫“教學后記”是從一名新教師走向反思型教師最終成為專家型教師的一條有效途徑。但也有一些教師對寫“教學后記”不以為然。“教學后記”可以不斷提升教師自身的素質，可以引領學生教學相長。很多時候，寫“教學后記”是有感而發(fā)，不用拘泥任何文體，但一定要體現實用性，具體性，指導性，并堅持不懈，持之以恒。今天就與“教學后記”有關的問題進行如下探討。一、“教學后記”的必要性“教學后記”是教師以自己的教學活動為思考對象，對自己所做出的行為、決策以及由此產生的結果進行審視和分析的過程?！敖虒W后記是一種有益的思維活動。它一方面是對自己在教學中的正確行為予以肯定，不斷地積累經驗；另一方面又是自己同自己“過不去”挑自己的刺，找出在教學實踐中與教學新理念不相吻合的甚至和教學新理念相違背的做法，進行自我批評，并且予以改正，不斷的完善自己的教學行為，使自己以后的教學行為更加完美。新課程非常強調教師寫教學后記（反思），被認為是“教師專業(yè)發(fā)展和自我成長的核心因素”。美國心理學家波斯納提出教師成長的公式：成長=經驗+反思。也特別強調反思在教師成長中的重要作用。我對這個公式的理解是：要想成為一名優(yōu)秀教師，除了具備一定的教學經驗外，還必須具備不斷反思的意識，唯有如此，才能使自己與時俱進；才能對自己提出更高更遠的目標，向教學藝術的殿堂邁進。二、“教學后記”的意義優(yōu)秀的教師常常是反思型的教師。不少特級教師之所以教藝精湛，風格獨特，是因為他們十幾年乃至數十年對教育教學進行不懈的探索和總結，“教學后記”是他們進行教學反思的首要環(huán)節(jié)，也是他們走向成功的一條重要經驗。“教學后記“應該是每位教師課后要做的第一件事，并且也是教師組織新的課堂教學的前奏。（一）改進教學方法在教學中，由于教學內容繁多以及教師的疏忽，往往會出現知識點遺漏等問題。教師如果不及時記錄下這些情況，進行及時的調整等補救措施，就有可能自陷泥潭。而“教學后記”既能總結成功經驗，又能回顧不足之處，便于及時解決疑難問題。因此，“教學后記”能促使教師主動走向反思，探索先進的教育方法，提高教學效率，從而達到“減負“和”增效“的雙重目的。（二）培養(yǎng)創(chuàng)新思維“教學后記“有助于實施創(chuàng)新教育。我們的教育對象是一個個有個性，又充滿智慧的學生，他們的思維常常會在課堂上迸射出睿智的火花。教師如果能記錄下來并加入自己的分析思考，會使師生間的思維交融更加和諧。一篇篇“教學后記”并不是一個個孤零零的珠子，它們一旦串成閃光的“珍珠鏈”就能折射出教師教學理論從膚淺到深刻的光彩。同時“教學后記”能不斷提升教師的業(yè)務水平，讓教師的教學實踐從幼稚到成熟。三、“教學后記”的內容“教學后記”記錄的是教師教學中遇到的一些問題或看法，是教師的切身體會?！敖虒W后記”一般不宜篇幅太長，一定要有重點，遵循實用性，具體性，指導性，借鑒性等原則。（一）總結精彩發(fā)揚光大教學是一門科學，又是一門藝術。教師每上一節(jié)課總有精彩之處。比如：課堂氣氛特別活躍；教師靈機一動，有了解決問題的妙想；教學效果超越了預先設計的目標，引起了學生異乎尋常的共鳴；備課時未曾考慮到，而在課堂上突然閃現出靈感的火花。這些都是授課者應該即使總結的內容。（二）采集火花教學相長課堂上常會出現這樣的情況：學生的注意力集中后，經過潛心思考和反復推敲，會出現創(chuàng)造性的思維火花，提出自己獨到的見解，有創(chuàng)意的問題，給課堂增添色彩。教師記錄下課堂上那些迸發(fā)學生智慧的火花的片段，不僅能有效地增進對學生思想，性格，學習程度的了解，而且能彌補教師在教學上的不足，拓展教學思路。（三）實錄機智凝成智慧教師把授課過程中冒出的靈感或解決問題的方法既教學機智記錄下來，可供日后參考。如果說機智使教學得以順利進行，那么課后的頓悟和反思更加可貴。因為這種反思可以使今后的教學更加完善并具有開放性。實錄教學機智的“教學后記”不是偶然為之的個人小結，而是編織在教師日常教學行為中的絲絲金線，使教師的教學行為處于一個具體的，動態(tài)的，可以調控的系統(tǒng)中，使教師能夠清晰地看到在教學中的位置，避免盲目和走彎路?！敖虒W后記”是教育的智慧。（四）品味心得改革創(chuàng)新反思型教師會利用“教學后記”與自己對話，反思型教師強調在選擇、確定、審視和檢討自己的教學行為時，必須加進理性的思維，實現自己與自己對話。對教學中出現的問題能從多角度出發(fā)進行清晰而透徹的分析并提出具有獨創(chuàng)性的，恰當的解決方案。教師可以把學習教參資料等相關書籍、學習老教師的教學經驗、觀摩示范課和觀摩課的收獲記錄下來，寫入“教學后記”在今后的教學中加以消化、吸收，從而提高自身的教學水平。例如：在課堂中發(fā)現一些巧妙的設問，及時記錄下來并加以總結，運用到自己的教學中。又如：在資料上看到好的教學個案，也及時地記錄下來、有針對性地引入、穿插到自己的課堂上。這些都會受到好的教學效果。“教學后記”是教學反思的源頭工作。若及時寫，堅持不懈的寫，必能以寫促思、以寫促改，必能從課堂教學中探索出一些帶有規(guī)律性的東西，形成自己獨特的教學風格，使自己成為一個成熟的反思型教師乃至教學專家。腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某1腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享蘇州市吳中人民醫(yī)院腫瘤血液科周頤腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享21DI流行病學·2DI的診斷及治療3病例分析1DI流行病學3腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享課件整理4腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享課件整理5腫瘤藥物相關肝損傷及病例分享課件整理6抗腫瘤藥物與急性肝衰竭>2002年,美國,DI已取代HV感染成為引起ALF的第一病因archttheay[145)Atdhrombctitaperea167)·2013年回顧分析38個國Airinflamoryananliheuraiproucts[445)家,6370例肝衰竭患者Drugsasedidaceta結果顯示:DI起的Anal:1969)ALF的藥物中,抗腫瘤藥010020030040050050070物位居第2位(11.9%)2NoofreportsFigure2.Distributonofassocatedwiththemostcommonyreporeddrugchasesaccordingtopaemgender(N=599Iknomalos:'r鐘P<葉;中<001AnnIntemMed.2002:137(12)947-54Dataonpaentgenderweremissinginremaining379caserepor2]JClinpharmacol.2013:53(4):435-436抗腫瘤藥物與急性肝衰竭7DILI定義DILI(nrug-InducedLiverInjury):藥物或其代謝產物直接(間接)損傷肝細胞,或誘發(fā)過敏反應所引起的肝臟損傷。·可破壞肝實質細胞和非實質細胞,導致多種多樣的肝臟病理狀態(tài),包括急、慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動/靜脈損傷。DILI定義8DIL發(fā)生機制1.中毒性肝損害:某些藥物在肝內經過細胞色素P450作用,代謝轉化為一些毒性產物.如親電使細胞內外環(huán)境Ca的穩(wěn)態(tài)破壞,最終造成肝細胞死亡。藥物劑量有關?！?.變態(tài)反應性肝損害:臨床上大多為變態(tài)反應性肝損害,它與藥物的劑量無關,主要受機體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異等影響。藥物半抗原與肝的特異蛋白質結合成為抗原,經巨噬細胞加工后,被免疫活性細胞識別,導致變態(tài)反應。DIL發(fā)生機制9抗腫瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷1.肝細胞壞死:中間毒性產物造成肝細胞壞死;當中間產物與蛋白質結合引起自身免疫性肝細胞損害。2肝細胞脂肪變性:與藥物造成肝細胞線粒體損害有關。3.膽汁淤積:引起肝細胞與膽汁排泌有關的細胞器損傷,或毛細膽管、小膽管、葉間膽管的損傷,引起膽管結構破壞、硬化,導致膽汁淤積。4.肝血管損傷:不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別大劑呈聯合化療或肝動脈灌注化療時更易引起?？鼓[瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷10DIL的常見類型肝損傷類型(ALT/ULN):(ALP/ULN)肝細胞型淤膽型混合型肝損傷分型可分為:1、肝細胞型是指ALT大于2倍正常值,且ALT和ALP的比值大于5;2、淤膽型是指ALP大于2倍正常值,或者ALT和ALP的比值