真菌指南介紹

抗真菌診治指南介紹

指南的起源、定義和制定方法循證醫(yī)學(xué)的定義循證醫(yī)學(xué)證據(jù)—IDSA(美國感染性疾病協(xié)會)臨床指南推薦分級系統(tǒng)抗真菌治療主要權(quán)威指南介紹2008IDSA曲霉病指南2009IDSA念珠菌病指南2010IDSA隱球菌病指南目錄一本教科書通常會包含疾病的診治方法,但教科書的作者一般只有一位或少數(shù)幾位,其中的診斷治療建議往往源于閱讀文獻和個人臨床經(jīng)驗的結(jié)合。由于每個人的經(jīng)歷、信仰和思維方式等的不同,個人經(jīng)驗常帶有特定的個人色彩,所以此類治療建議可能會因此而存在一定的偏見。正是為了避免這種個人偏見對診斷治療建議的影響,以眾多醫(yī)學(xué)專家的共識意見和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的指南才應(yīng)運而生。指南的起源Field和Lohr1990年的定義：“指南是為輔助醫(yī)務(wù)工作者和患者就一種臨床問題作出恰當(dāng)決定而根據(jù)目前能夠得到的最好證據(jù)做出的系統(tǒng)性闡述?！?/p>

在指南的發(fā)展過程中,引入了“循證證據(jù)”這一概念即對現(xiàn)有文獻進行系統(tǒng)回顧,在對現(xiàn)有證據(jù)進行謹慎和正確的分析后,為臨床提供治療建議。指南的定義指南的意義遵從不斷更新的臨床指南，醫(yī)生在臨床實踐中可做到:1)提高醫(yī)療水平2)提供標(biāo)準的醫(yī)療照顧,減少臨床決策中的變異性3)及時將最好的研究證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐4)有助于發(fā)現(xiàn)臨床診治手段中的不足和需要改進之處5)減少醫(yī)療中的浪費6)及時終止效果甚微或甚至有害的診治方法指南的制定方法全過程指南制定方法:收集證據(jù)并對原始數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評價寫出技術(shù)報告或綜述,在此基礎(chǔ)上提出各種建議,即常見到的對證據(jù)和推薦強度進行評價定級的指南。

次生指南制定方法:主要參考既往制定過的循證指南,綜合考慮這些指南的證據(jù)基礎(chǔ)和最新發(fā)表的試驗數(shù)據(jù),然后經(jīng)眾多的專家討論形成建議。指南的制定常規(guī)指南的制定通常由某個領(lǐng)域的權(quán)威行業(yè)學(xué)會或衛(wèi)生管理部門發(fā)起該領(lǐng)域的頂尖專家組成起草委員會指南的制定是基于充分可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指南需要時時更新疾病在變化，病原在變化，不斷有新的藥物、新的療法出現(xiàn)，新的證據(jù)發(fā)布指南的人群適用性指南分為國際性指南、地區(qū)指南和國家指南

各個國家和地區(qū)可根據(jù)本國國情,制定針對性和實用性更強的指南評價一個國家或地區(qū)指南時，也需要考慮該指南的制定是否代表該地區(qū)的實際情況，是否遵循指南制定的科學(xué)方法和原則，是否有科學(xué)性，實用性，代表性和公正性什么是循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)(Evidence-BasedMedicine)即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，就是以現(xiàn)有最好的臨床研究結(jié)果為依據(jù)，制定診斷和治療方案。

循證醫(yī)學(xué)的核心思想是：任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究依據(jù)。循證醫(yī)學(xué)是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的差異傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基于經(jīng)驗和直覺強調(diào)醫(yī)學(xué)知識依賴教科書和專家意見非系統(tǒng)的信息來源循證醫(yī)學(xué)根據(jù)科學(xué)研究依據(jù)隨機臨床試驗強調(diào)臨床證據(jù)系統(tǒng)分析文獻2008年IDSA曲霉病指南IDSA:InfectiousDiseasesSocietyofAmerica

美國感染疾病學(xué)會

IDSA新曲霉病指南公布IDSA（美國感染疾病學(xué)會）于2008年1月公布2008年版的曲霉病實用治療指南，總結(jié)微生物學(xué)、流行病學(xué)、診斷根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對不同的曲霉病推薦治療藥物引入多種新抗真菌藥物推薦伏立康唑作為治療侵襲性肺曲霉病及其它多種侵襲性曲霉病的首選用藥

/doi/pdf/10.1086/525258目錄曲霉病的診斷伏立康唑在指南中的地位關(guān)于伏立康唑的信息肺曲霉病的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的治療發(fā)熱伴粒細胞減少患者的經(jīng)驗性治療搶先治療曲霉病的診斷(1)歐洲和美國的真菌病研究組織（EORTC-IFICC&NIAID/MSG）將侵襲性真菌病的診斷分為三級：確診、臨床診斷、擬診BenDePauw,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–21曲霉病的診斷(2)診斷方法細胞/病理學(xué)檢查/標(biāo)本培養(yǎng)血培養(yǎng)陽性率低可經(jīng)支氣管肺泡灌洗術(shù)，經(jīng)皮細針穿刺肺活檢或可視胸腔鏡活檢；直接鏡檢和/或曲霉菌屬培養(yǎng)，見特征性角狀、有隔膜的分枝菌絲可以診斷-------但假陰性高，陰性結(jié)果不能排除曲霉病的診斷CT檢查：暈輪征和新月征可早期提示侵襲性肺曲霉?。ǖ渌址秆艿慕z狀真菌感染也可表現(xiàn)為“暈輪”，如根霉菌、毛霉菌、鐮刀菌、足放線病菌）。GM（半乳甘露聚糖）：是有用的非培養(yǎng)性診斷標(biāo)志物?？梢圆檠濉⒛X脊液和支氣管肺泡灌洗液。連續(xù)性治療監(jiān)測尚處研究中。(1→3)β-D-葡聚糖檢測（G試驗），可以監(jiān)測念珠菌和曲霉菌感染。對曲霉并非特異，注意排除假陽性。PCR：擴增曲霉菌特異性真菌基因，有前景，但未標(biāo)準化抗真菌藥敏試驗，目前尚無針對絲狀真菌的抗真菌藥物藥敏折點。--結(jié)合血清GM抗原測定和早期CT檢查肺浸潤有助于提高診斷并開始早期治療--結(jié)合非培養(yǎng)診斷方法(如：PCR和GM，GM和(1→3)β-D-葡聚糖檢測)是提高整體診斷價值的很重要的方向伏立康唑在指南中的地位IDSA指南推薦伏立康唑作為治療侵襲性肺曲霉病的唯一的初始治療藥物，伏立康唑也是大部分侵襲性曲霉病的一線推薦治療：侵襲性竇曲霉病、氣管支氣管曲霉病、CNS曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病、曲霉性骨髓炎和膿毒關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉性腹膜炎和曲霉性心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎，經(jīng)驗性和搶先性抗真菌治療、慢性空洞性肺曲霉病，伏立康唑也被推薦為以下疾病的替代治療：過敏性支氣管肺曲霉病、曲霉球（首選治療為不治療或外科切除）關(guān)于伏立康唑的信息在美國，伏立康唑和兩性霉素B脫氧膽酸鹽是FDA唯一獲批的侵襲性曲霉病初始用藥。伏立康唑在哺乳動物組織中廣泛分布由于兒童患者的代謝清除速度較快，因而需要更高的劑量，歐洲藥品局推薦的兒童維持劑量為7mg/kg，每日2次。IDSA對于伏立康唑的推薦是基于迄今為止最大規(guī)模的侵襲性曲霉病的隨機對照臨床試驗，該試驗證明了伏立康唑?qū)鹘y(tǒng)治療兩性霉素B的優(yōu)越性；推薦伏立康唑為侵襲性肺曲霉病的唯一初始治療，侵襲性肺曲霉病是發(fā)生率最高的侵襲性曲霉病，如不能及時充分治療，具有很高的侵襲性和播散性；指南強調(diào)了高危侵襲性曲霉病患者早期診斷的必要性，并且強調(diào)了高度懷疑IA患者早期開始抗真菌治療的重要性；伏立康唑的高生物利用度有利于長期治療侵襲性肺曲霉病的治療治療的時機和初始藥物選擇治療的時機：在高度懷疑侵襲性曲霉的患者病，在進行診斷評估的同時，應(yīng)盡早開始抗真菌治療（AI）；初始抗真菌治療藥物選擇：絕大多數(shù)侵襲性曲霉病的患者首選伏立康唑（6mg/kgq12hIV第一天，繼之4mg/kgq12hIV；口服200mgq12h）治療（AI）；口服治療的最大劑量可以根據(jù)4mg/kg的劑量換算成合適劑量的整片藥片(B-111)；嚴重病人推薦使用靜脈劑型(A-III)；L-AMB（兩性霉素B脂質(zhì)體）可作為部分病人的替代選擇(AI）；土曲霉引起的感染必須由伏立康唑作為初始治療而不能選用兩性霉素B(A-II)。已有伊曲康唑難治性煙曲霉的報道。其它曲霉菌種也可能對AMB耐藥。

補救性真菌藥物的選擇可以選擇的藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)劑型(A-II)，泊沙康唑（B-II），伊曲康唑（B-II），卡泊芬凈（B-II），或米卡芬凈（B-II）；由于缺少有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，初始治療時不常規(guī)推薦聯(lián)合治療(B-II)。但是在補救性治療中，可以在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上加其他的抗真菌藥物，也可以選用初始治療方案中未用過的藥物聯(lián)合治療(B-III)；伏立康唑無效或不耐受，兩性霉素B可作為替代治療。

療程和長期治療侵襲性肺曲霉病的療程尚不確定，一般建議至少治療6-12周；對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應(yīng)持續(xù)治療，直至病變緩解。病情穩(wěn)定的患者可使用伏立康唑口服劑型長期治療侵襲性曲霉病治療成功重新開始接受免疫抑制治療的患者，繼續(xù)抗真菌治療能夠阻止感染復(fù)發(fā)（A-III）。對慢性免疫抑制狀態(tài)的患者，在免疫抑制期間持續(xù)予抗真菌治療可預(yù)防隱匿的殘留感染灶復(fù)發(fā)治療監(jiān)測和合并治療癥狀、體征、放射學(xué)（通常為定期CT）。肺部浸潤在治療的最初7-10天可能擴大，尤其是在粒細胞恢復(fù)的患者。合并中性粒細胞減少的侵襲性曲霉病的高?；颊撸嫌昧＜毎浯碳ひ蜃踊蛄＞藜毎浯碳ひ蜃訉τ谥委熡幸?B-III)。皮質(zhì)激素停用或減量對于有效治療侵襲性曲霉病非常關(guān)鍵(A-III)。成功治療的關(guān)鍵在于免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)或中性粒細胞的恢復(fù)CNS曲霉病的治療曲霉菌播散至CNS是侵襲性曲霉病的一項災(zāi)難性并發(fā)癥，既往病死率超過90%。最常來自肺部病灶的血源性播散或副鼻竇感染的直接蔓延。對該病的早期識別和治療可阻止神經(jīng)功能損傷。診斷通常是推斷性的，根據(jù)其它部位的侵襲性曲霉病灶及相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CSF的半乳甘露聚糖抗原檢查可提高診斷的可靠性。伏立康唑是全身性性治療CNS曲霉病的首選藥物(A-II)。伊曲康唑、泊沙康唑或兩性霉素B脂質(zhì)劑型可作為伏立康唑不能耐受或治療后復(fù)發(fā)患者的治療(B-III)。盡避免使用皮質(zhì)類固醇。不建議進行鞘內(nèi)注射抗真菌藥物治療，推薦采用高劑量的全身性抗真菌治療以達到較高的藥物組織濃度。發(fā)熱的粒細胞減少患者經(jīng)驗治療已接受廣譜抗細菌治療但持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少病人的經(jīng)驗性抗真菌治療已接受廣譜抗細菌治療但持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少的高危病人的經(jīng)驗性抗真菌治療，推薦兩性霉素B及其脂質(zhì)劑型,伊曲康唑，伏立康唑或卡泊芬凈作為經(jīng)驗性抗真菌治療(A-I)。經(jīng)驗性抗真菌治療不推薦作為中性粒細胞減少持續(xù)時間預(yù)計較短（低于10天）的治療，除非有其他侵襲性曲霉病的指征存在(B-III)。搶先治療搶先性抗真菌治療搶先性抗真菌治療是經(jīng)驗性抗真菌治療的一種邏輯延伸，該策略更為廣泛地應(yīng)用血清半乳甘露聚糖檢測和影像學(xué)監(jiān)測?？偨Y(jié)2008版IDSA曲霉病實用治療指南充分強調(diào)伏立康唑在曲霉病治療中的重要作用降低傳統(tǒng)兩性霉素B的地位，強調(diào)早期診斷早期治療的概念曲霉病的診斷和治療，仍有尚未解決的問題，仍需進一步研究。IDSA2009

念珠菌病治療指南簡介

IDSA:InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,美國感染疾病協(xié)會IDSA新念珠菌病指南公布

IDSA（美國感染疾病學(xué)會）于2009年1月29日正式發(fā)表了2009年版念珠菌病實用治療指南*總結(jié)微生物學(xué)、流行病學(xué)、診斷根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對不同的念珠菌病推薦治療藥物*出處Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35全文下載網(wǎng)址/doi/pdf/10.1086/596757常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS

S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；氟康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位1.侵襲性念珠菌病預(yù)防治療的首選藥物2.非中性粒細胞減少念珠菌血癥的一線選擇*3.非中性粒細胞減少念珠菌病經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇*4.慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者的一線選擇5.泌尿系統(tǒng)念珠菌病的首選藥物6.骨關(guān)節(jié)念珠菌感染、念珠菌性眼內(nèi)炎、心包炎、心肌炎、化膿性血栓性靜脈炎的一線選擇7.皮膚粘膜念珠菌病的一線選擇8.新生兒念珠菌病的一線選擇9.兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥*:中重度患者或近期使用過唑類藥物者推薦使用棘白菌素伏立康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位1.疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇2.非中性粒細胞減少患者(1)治療念珠菌血癥療效肯定(2)推薦用于克柔念珠菌病(3)推薦用于對氟康唑耐藥、而對伏立康唑敏感的光滑念珠菌病3.中性粒細胞減少患者(1)當(dāng)需要考慮覆蓋霉菌時，推薦使用伏立康唑(2)推薦用于治療克柔念珠菌病4.念珠菌性眼內(nèi)炎、口咽部或食道念珠菌病的二線選擇2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療

抗真菌預(yù)防

抗真菌預(yù)防推薦實體器官移植易發(fā)生念珠菌病的肝臟移植(A-I)、胰腺移植(B-II)和小腸移植(B-III)高?；颊撸g(shù)后預(yù)防治療推薦(1)氟康唑

200-400mg(3-6mg/kg)Qd至少7-14天(2)兩性霉素B脂質(zhì)體1–2mg/kgQd至少7-14天入住ICU的患者在侵襲性念珠菌病發(fā)生率較高的成人ICU中，高危患者推薦使用

氟康唑

400mg(6mg/kg)Qd進行預(yù)防（B-I）化療引起的中性粒細胞減少(1)首選:

氟康唑

400mg(6mg/kg)Qd(A-I)

或泊沙康唑200mgTid(A-I)

或卡泊芬凈50mgQd(B-II)(2)備選:口服伊曲康唑200mgBid(A-I)

但和首選藥物相比，療效并無優(yōu)勢，而耐受性較差干細胞移植患者中性粒細胞減少階段

氟康唑

400mg(6mg/kg)Qd(A-I)

或泊沙康唑200mgTid(A-I)

或米卡芬凈50mgQd(A-I)一線治療二線治療念珠菌血癥(非中性粒細胞缺乏)(1)氟康唑

(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(A-I)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)(2)兩性霉素B(A-I)(3)伏立康唑(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對于近期使用過唑類藥物的中重度患者推薦選擇棘白菌素(2)棘白菌素初始治療的患者,如癥狀穩(wěn)定且對氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(3)盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管(4)療程：至初次血培養(yǎng)陰性且相關(guān)癥狀體征消失后14天念珠菌血癥

一線治療二線治療念珠菌血癥(中性粒細胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-II)(1)氟康唑(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對于多數(shù)患者推薦棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體(2)氟康唑推薦用于近期未使用過唑類藥物且病情較輕的患者(3)當(dāng)需要覆蓋霉菌時,推薦使用伏立康唑(4)可考慮拔去靜脈內(nèi)導(dǎo)管(5)療程：至初次血培養(yǎng)陰性、相關(guān)癥狀體征消失且中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)后14天念珠菌血癥

念珠菌血癥：不同念珠菌引起的念珠菌血癥光滑念珠菌(1)推薦首選棘白菌素(B-III)(2)若已使用氟康唑或伏立康唑治療獲得臨床改善，且真菌培養(yǎng)為陰性，繼續(xù)氟康唑或伏立康唑治療是合理的(B-III)近平滑念珠菌

(1)推薦首選氟康唑(B-III)(2)若已使用棘白菌素治療獲得臨床改善，且真菌培養(yǎng)為陰性，繼續(xù)棘白菌素治療是合理的(B-III)中性粒細胞缺乏需要同時覆蓋霉菌伏立康唑(B-III)疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療首選治療備選治療評論經(jīng)驗性抗真菌治療(非粒缺)(1)氟康唑

(B-III)

800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)兩性B脂質(zhì)體(B-III)(2)兩性B(B-III)(1)中重度患者和/或近期使用過唑類藥物者推薦選棘白菌素(2)患者選擇需基于臨床高危因素、血清學(xué)試驗和培養(yǎng)結(jié)果(3)療程無定論,培養(yǎng)和/或血清學(xué)試驗結(jié)果陰性時應(yīng)停止治療經(jīng)驗性抗真菌治療(粒缺)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)(2)卡泊芬凈(A-I)(3)伏立康唑

(B-I)

400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)

800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)(1)建議持續(xù)發(fā)熱4天且抗生素治療無效時開始經(jīng)驗性治療(2)血清學(xué)診斷試驗和CT有助于診斷(3)若先前已使用唑類藥物進行預(yù)防治療,則不推薦使用唑類藥物進行經(jīng)驗治療慢性播散性念珠菌病首選治療備選治療評論慢性播散性念珠菌病(1)病情穩(wěn)定患者:氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-III)(2)病情嚴重患者:兩性霉素B脂質(zhì)體(A-III)或兩性霉素B(A-III)待病情穩(wěn)定后換為氟康唑治療(B-III)棘白菌素*治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑(B-III)療程:持續(xù)至病變消失(通常需要幾個月)并且應(yīng)在免疫抑制階段(如化療、移植)維持治療念珠菌菌血癥陽性培養(yǎng)后12小時為黃金治療期念珠菌血癥治療的黃金時間節(jié)點威凡?迅速達到抗真菌治療最佳濃度Despiteincludingagreatnumberofnonclassifiablecases(EORTC/MSG-approach),putativeIPAhadasimilarmortality(70%)toprobable(72%)andprovenIPA(78%)(P?0.193).Anotherindirectindicationforabetterclassificationbymeansofthealgorithmisfoun