G試驗(yàn)GM試驗(yàn)在診斷和治療IFI指南中定位（北京醫(yī)院）張秀珍

G試驗(yàn)GM試驗(yàn)在診斷和治療IFI指南中定位衛(wèi)生部北京醫(yī)院張秀珍內(nèi)容IFI感染現(xiàn)狀G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)在IFI診斷和治療指南中的定位關(guān)于G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)常見IFI感染臨床常見的侵襲性真菌感染主要包括兩種類型:念珠菌血癥侵襲性肺曲霉菌病〔IPA〕。。

酵母菌種類變化九十年代最引人注目的是酵母菌種類發(fā)生了明顯的變化，白念珠菌比例減少，上升的：菌名 85-92年(％)

96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5

19811986199119960.60.40.20.0每10萬人中的發(fā)病率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%國內(nèi)西南醫(yī)院尸解資料，(1971-2000)，郝飛教授提供AspergillusCryptococcusMucorCandidaAllothersIFI生前診斷僅為尸檢診斷的1/61.5%9%175/1180223/268住院時(shí)檢測(cè)1尸檢結(jié)果*2念珠菌的發(fā)病率與尸檢檢出率比較PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989*1999-2003年,對(duì)三級(jí)腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示念珠菌檢出率構(gòu)成比57％非白色念珠菌念珠菌尸檢檢出率構(gòu)成比5/23白色念珠菌侵襲性曲霉患者在血液科和ICU最為常見1994-1999年法國一項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果Cornetmetal.JHospinfect.2002;514:288-296混合型真菌感染的發(fā)病率也逐年上升念珠菌/曲霉混合感染8％11％12％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項(xiàng)對(duì)三級(jí)腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示新近出現(xiàn)的少見真菌尸檢檢出率也有所上升足放線菌鐮刀菌0.2％0.9％0.4％0.7％0.7％1.4％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項(xiàng)對(duì)三級(jí)腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示IFI感染特點(diǎn)念珠菌血癥和肺曲霉菌感染IFI的主要類型以白念感染為主但非白念感染呈上升趨勢(shì)曲霉菌感染呈上升趨勢(shì)血液科是IFI最高發(fā)病區(qū)內(nèi)容IFI感染現(xiàn)狀G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)在IFI診斷和治療中的定位G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)IFI感染率和死亡率免疫缺陷患者IFI感染率高達(dá)5%~10%?；颊咚劳雎史謩e達(dá)36%~63%和70%以上。2001我國衛(wèi)生部“醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)〔試行〕〞的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.在原發(fā)病的診治過程中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)病癥和體征、發(fā)熱、白細(xì)胞增加；2.х線胸片出現(xiàn)不能解釋的片狀或團(tuán)塊狀陰影；3.影像學(xué)提示有肺部病變，應(yīng)用抗生素治療過程中病情惡化，用一般細(xì)菌感染不能解釋；4.連續(xù)３次深部痰培養(yǎng)為同一種真菌；5.血、尿、便培養(yǎng)為同一種真菌。衛(wèi)生部肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)痰和BAL檢查的診斷意義上氣道念珠菌定植常見，氣道分泌物〔痰和BALF〕培養(yǎng)陽性不能作為侵襲性感染的證據(jù)36例確診肺念珠菌病的患者，生前痰和BALF培養(yǎng)陽性率為83%，而同期沒有念珠菌感染病理證據(jù)的對(duì)照組，痰培養(yǎng)陽性率也高達(dá)46%〔p=0.08〕。痰和BAL檢查的診斷意義EORTC/MSG定義：痰和BALF中絲狀真菌和隱球菌鏡檢和培養(yǎng)陽性作為感染的微生物學(xué)證據(jù)，而念珠菌培養(yǎng)陽性〔無論3次還是更多〕只是定植。生物標(biāo)志物(G和GM試驗(yàn))分別被列入真菌診斷和治療的指南歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組(MSG)批準(zhǔn)用于真菌診斷(JAntimicrobialChemotherapy2021,61:S1,i3)。中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么(第3次修改版本)G試驗(yàn)作為侵襲性真菌感染臨床診斷的指標(biāo)GM試驗(yàn)作為療效判定的指標(biāo)中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么

〔2021-12月第三次修訂討論稿〕IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診:病人有感染的危險(xiǎn)因素;有臨床病癥;微生物培養(yǎng)陽性;組織檢測(cè)陽性;臨床診斷:病人有感染的危險(xiǎn)因素;高分辨CT出現(xiàn)陽性的影象特征.1-3-β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))陽性.并值上升;廣譜抗生素應(yīng)用無效;

疑似:病人有感染的危險(xiǎn)因素;有臨床病癥或微生物檢測(cè)+獲得有效治療時(shí)機(jī)預(yù)防用藥:在IFI的高?；颊咧?預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防IFI的發(fā)生.經(jīng)驗(yàn)治療:患者有免疫缺陷,長期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱,廣譜抗生素治療96h無效者或起初有效3-7天后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療.搶先治療和確診治療搶先治療:對(duì)已確立臨床診斷和高度疑似的患者應(yīng)用抗真菌藥物.確診治療:對(duì)確診為IFI的患者的治療搶先用藥的對(duì)象臨床診斷的患者疑似患者廣闊學(xué)者認(rèn)為:搶先用藥較經(jīng)驗(yàn)用藥從挽救生命來講更為合理,有效.臨床希望能鑒別念珠菌或絲狀真菌白色念珠菌或非白念曲霉菌或毛霉菌是否卡氏肺囊蟲不同病原用的藥物不同念珠菌或絲狀真菌:白色念珠菌:氟康唑;非白念:伏立康唑或卡泊芬凈;絲狀真菌:對(duì)氟康唑天然耐藥曲霉菌或毛霉菌:曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬凈,兩性霉素-B等毛霉菌:目前只有兩性霉素-B卡氏肺囊蟲:復(fù)方新諾明卡泊芬凈指南對(duì)抗真菌治療的療效評(píng)價(jià)IFI標(biāo)志物的測(cè)定:對(duì)于G試驗(yàn)和PCR檢測(cè)結(jié)果不能作為念珠菌感染的療效指標(biāo),GM試驗(yàn)可作為療效判定的指標(biāo)內(nèi)容IFI感染特征G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)在IFI診斷和治療中的定位G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)世界衛(wèi)生組織〔WHO〕對(duì)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室提出三項(xiàng)指導(dǎo)性方針：〔1〕臨床微生物實(shí)驗(yàn)室盡可能把目標(biāo)集中在快速診斷方面；〔2〕顯微鏡檢查對(duì)建立快速的初步診斷具有很大價(jià)值；〔3〕實(shí)驗(yàn)室人員必須主動(dòng)與臨床結(jié)合，將實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床有用的信息。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的臨床價(jià)值合格的試劑盒標(biāo)準(zhǔn)化的操作結(jié)果解釋與患者臨床緊密相結(jié)合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：〔1〕痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈霉菌〔包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌或放線菌屬〕或新型隱球菌陽性；〔2〕鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，或培養(yǎng)呈霉菌陽性；〔3〕痰或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)霉菌或隱球菌；〔4〕支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原〔半乳甘露聚糖檢測(cè)、GM試驗(yàn)〕陽性；〔5〕血液中(1,3)-β-D葡聚糖檢測(cè)〔G試驗(yàn)〕陽性；〔6〕血中隱球菌抗原陽性；〔7〕無菌體液中經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌；〔8〕未留置尿管的情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；〔9〕血培養(yǎng)呈酵母菌陽性；〔10〕肺部異常，與下呼吸道感染相關(guān)的標(biāo)本中〔血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等〕屢次培養(yǎng)無任何致病細(xì)菌。1-3-?-D葡聚糖的臨床價(jià)值早期診斷:先于臨床診斷平均4天。敏感性和特異性:確診和高度疑似的感染病例，單次陽性的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%、82%、40%和100%。兩次陽性的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為60%、93%、50%和95%。酵母菌、絲狀真菌細(xì)胞壁成分不僅檢測(cè)曲霉菌，還可以檢測(cè)念珠菌、鐮刀菌、毛孢子菌、支頂孢屬不能檢測(cè)：隱球菌和接合菌敏感性、特異性：90％左右是早期真菌感染的敏感生物標(biāo)志G試驗(yàn)臨床價(jià)值高危人群曲霉菌感染監(jiān)測(cè)肺曲霉病診斷抗真菌治療療效監(jiān)測(cè)病情緩解:定量的標(biāo)志物〔只包括GM試驗(yàn)〕，其檢測(cè)值連續(xù)2次低于診斷界值。GM試驗(yàn)的臨床應(yīng)用高危人群監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)人群高危人群：血液系統(tǒng)惡性腫瘤，中性粒細(xì)胞減少，同種異體干細(xì)胞移植不推薦在實(shí)體器官移植患者中常規(guī)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)頻率建議至少每周兩次連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)結(jié)果判斷連續(xù)兩次檢測(cè)I≥

0.5，考慮陽性結(jié)合臨床正確解讀試驗(yàn)陽性和陰性GM試驗(yàn)可作為療效判斷GM試驗(yàn)檢測(cè)的是半乳甘露聚糖，主要適于侵襲性曲霉菌感染的早期診斷。曲霉菌特有的細(xì)胞壁多糖成分是β〔1-5〕呋喃半乳糖殘基，菌絲生長時(shí)，半乳甘露聚糖從薄弱的菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原。GM釋放量與菌量成正比，可以反映感染程度。在血清中存在時(shí)間較短所以可作為療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)(GM)試驗(yàn)的敏感度在17%~100%之間判定陽性的閾值不同:目前正對(duì)該閾值進(jìn)行調(diào)整,以期提高檢測(cè)敏感度。受檢測(cè)人群中曲霉病的發(fā)病率:GM試驗(yàn)的陽性預(yù)測(cè)值在曲霉病發(fā)病率為5%的人群中為31%,而在發(fā)病率為20%的人群中為69%,因此GM試驗(yàn)更適于高危人群的篩查,并需連續(xù)監(jiān)測(cè)以提高敏感性。

G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用有助于曲霉感染的診斷。

兩種試驗(yàn)敏感性、特異性相當(dāng)都可以在早期診斷侵襲性曲霉病，但是－D－葡聚糖可能出現(xiàn)更早,在體液中存在的時(shí)間長所以可作為早期診斷指標(biāo)在粒細(xì)胞缺乏患者用的多，其他患者有待研究GM與G試驗(yàn)比較G試驗(yàn)在以下情況可出現(xiàn)假陽性：〔1〕使用纖維素膜進(jìn)行血透，標(biāo)本或患者暴露于紗布或其他含有葡聚糖的材料；〔2〕靜脈輸注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；〔3〕鏈球菌血癥；〔4〕操作者處理標(biāo)本時(shí)存在污染。(5)標(biāo)本溶血,(6)另外，使用多糖類抗癌藥物、放化療造成的粘膜損傷導(dǎo)致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌經(jīng)胃腸道進(jìn)入血液等也可能造成假陽性

(7)服用多粘菌素B,厄他培能,頭孢噻肟,吡肟,優(yōu)力欣,磺胺也會(huì)不同程度引起假陽性GM試驗(yàn)在以下情況可出現(xiàn)假陽性：〔1〕飲用牛奶或高蛋白食物；〔3〕血液透析；〔4〕自身免疫