心衰進(jìn)展xue課件

治療充血性心力衰竭的藥物及其進(jìn)展慢性充血性心力衰竭（心衰，chronicorcongestiveheartfailure）是各種嚴(yán)重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來(lái)的一種臨床綜合征。其病情復(fù)雜，預(yù)后不良。病情嚴(yán)重者一年內(nèi)病死率高達(dá)50％以上，病死者中約有一半為心律失常所致的猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭.心衰進(jìn)展xue治療充血性心力衰竭的藥物及其進(jìn)展在20世紀(jì)90年代中后期，證實(shí)心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因與神經(jīng)內(nèi)分泌被長(zhǎng)期激活所導(dǎo)致的心室重構(gòu)有關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，能在短期內(nèi)維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用，但過(guò)度的激活卻加速了心衰的進(jìn)展，使心室重構(gòu)持續(xù)進(jìn)行，終致心衰。心衰進(jìn)展xue40年代心衰的概念

心衰液體潴留向動(dòng)脈泵血障礙靜脈回流障礙腎血流靜脈壓

腎靜脈腎微循環(huán)

回流障礙障礙水鈉排泄障礙

水鈉排泄障礙

水腫前向衰竭假說(shuō)反向衰竭假說(shuō)

心衰進(jìn)展xue60年代心衰的概念

心衰泵功能障礙長(zhǎng)期靜脈和動(dòng)脈收縮

周圍至中央循環(huán)心輸出量前后負(fù)荷

重新分布

肺血管壓力骨骼肌灌注左室肥厚/擴(kuò)張

肺充血

運(yùn)動(dòng)能力心衰進(jìn)展xue近代心衰的概念

心衰神經(jīng)激素異常長(zhǎng)期神經(jīng)激素激活細(xì)胞因子

水鈉潴留冠脈及全身血管收縮血管緊張素Ⅱ過(guò)度氧化和兒茶酚胺心肌耗氧量毒性作用水腫肺充血心肌細(xì)胞功能障礙及壞死血流動(dòng)力學(xué)異常心臟重塑和功能惡化進(jìn)展細(xì)胞凋亡

疾病進(jìn)展生存率降低心衰進(jìn)展xue作用于RAS的藥物按作用藥物靶點(diǎn)的不同，結(jié)合其在臨床治療中的進(jìn)展分述如下:1ACE抑制藥2AT1受體阻斷藥3醛固酮受體拮抗藥心衰進(jìn)展xue心衰進(jìn)展xue

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE抑制藥）

1981年第一個(gè)口服有效的卡托普利問(wèn)世以來(lái)，已批準(zhǔn)上市的ACE抑制藥有近20種?？捎糜谥委熜乃サ腁CE抑制藥有：卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），群多普利（trandolapril），賴諾普利（lisinopril）等。心衰進(jìn)展xue臨床試驗(yàn)在80年代兩個(gè)（CONSENSUS和SOLVD）大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，ACE抑制藥能顯著改善心衰者的預(yù)后，降低心衰患者的病殘率和死亡率，奠定了ACE抑制藥在心衰治療中的地位，使人們對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生了根本性轉(zhuǎn)變，即神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展。心衰進(jìn)展xue臨床試驗(yàn)另SAVE,TRACE和AIRE等試驗(yàn)證實(shí)在心肌梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中，ACE抑制藥能顯著提高生存率，降低主要心血管事件的危險(xiǎn)性。不論有無(wú)心衰癥狀（NYHAI~IV級(jí)）所有左室收縮功能異常者都能從ACE抑制藥長(zhǎng)期治療中獲益。心衰進(jìn)展xue作用機(jī)制還有：抗氧自由基產(chǎn)生、抑制AngII對(duì)交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞的易化作用；使膠原合成顯著下降，組織纖維化明顯改善。為目前治療心衰的一線藥，心衰進(jìn)展xue

血管緊張素受體（AT1）阻斷藥

血管緊張素受體阻斷藥(ARBs)如氯沙坦、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄貝沙坦(Irbesartan)等，能在受體（AT1）水平選擇性地拮抗循環(huán)和局部組織中的ＡngⅡ,且對(duì)非ＡCE途徑產(chǎn)生的ＡngⅡ同樣有拮抗作用。心衰進(jìn)展xue血管緊張素受體（AT1）阻斷藥

ＡRBs用于心衰患者，可產(chǎn)生明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，能明顯降低全身動(dòng)脈壓、肺楔壓，增加心排血量。還降低患者血中TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血漿濃度，其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及降低病死率之效與ACE抑制藥相同。心衰進(jìn)展xue

血管緊張素受體（AT1）阻斷藥

一般ＡRBs不引起干咳，也有引起血管性水腫的報(bào)道，特別是用過(guò)ACE抑制藥且發(fā)生過(guò)此類不良反應(yīng)的病人。就目前而言，ARBs可作為心衰患者因不良反應(yīng)如嚴(yán)重干咳或血管性水腫而不能耐受ACE抑制藥時(shí)的替代藥物。心衰進(jìn)展xue醛固酮醛固酮（Ald）在心衰發(fā)病中具有重要意義，它除了作用于腎鹽皮甾受體（MRs），發(fā)揮保鈉排鉀、排鎂作用外，也作用于腎以外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受體，而引起一系列的負(fù)面作用，即促進(jìn)心衰惡化的作用。心衰進(jìn)展xue心衰進(jìn)展xue醛固酮受體拮抗藥心衰時(shí)，血中醛固酮濃度升高可為正常時(shí)的20倍，過(guò)多的醛固酮加速心室重構(gòu)、心肌纖維化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰時(shí)加用螺內(nèi)酯等拮抗藥以拮抗醛固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證實(shí)，心衰者長(zhǎng)期使用ACE抑制藥后，會(huì)出現(xiàn)醛固酮“逃逸”現(xiàn)象，表現(xiàn)為血中醛固酮水平的升高，針對(duì)這一問(wèn)題，也有必要使用抗醛固酮的藥物。心衰進(jìn)展xue臨床試驗(yàn)RALES試驗(yàn)（隨機(jī)的螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究）表明，對(duì)嚴(yán)重心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的螺內(nèi)酯（spironolactone，每日用量以不超過(guò)25mg）?？娠@著改善癥狀，減少心衰患者的住院時(shí)間，延長(zhǎng)其生存期，其中心衰惡化所致死亡與各種原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相關(guān)的副作用較多。目前尚未獲得螺內(nèi)酯有效治療輕、中度心衰的確實(shí)證據(jù)。心衰進(jìn)展xue依普利酮選擇性醛固酮受體拮抗劑－依普利酮（eplerenone），對(duì)其他類固醇受體(如雄激素、孕激素受體)的作用極小。因此，其性激素樣的副作用較螺內(nèi)酯為少。早期報(bào)道，NYHAII～I(xiàn)V級(jí)心衰患者，用依普利酮可明顯減輕心衰的嚴(yán)重程度；用心血管疾病的動(dòng)物模型也證明，它能改善內(nèi)皮功能，減少膠原的堆積和抑制重構(gòu)，對(duì)心、腦、腎等器官有明顯的保護(hù)作用。心衰進(jìn)展xueβ受體阻斷藥治療心衰由禁忌到提倡使用是近年來(lái)心衰治療的重要進(jìn)展之一。長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)心衰病人使用β受體阻斷藥存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達(dá)數(shù)十年之久。曾認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng)的激活是一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮力加強(qiáng)，并有助于維持血壓；如阻斷上述支助機(jī)制必是有害的。然而交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期激活，對(duì)心臟的有害效應(yīng)遠(yuǎn)超過(guò)其短期激活的有利效應(yīng)。從這一病理生理作用出發(fā)，就為β受體阻斷藥治療心衰奠定了可靠的理論基礎(chǔ)。心衰進(jìn)展xue

β受體阻斷藥

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是心衰發(fā)病中最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制，在心衰早期即已出現(xiàn)，血中NE明顯升高，是心衰重要的病理生理變化之一。β受體阻斷藥能有效的拮抗交感神經(jīng)活性，是治療心衰的重要基礎(chǔ)藥。心衰進(jìn)展xue臨床試驗(yàn)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了β受體阻斷藥在NYHAII~III級(jí)心衰患者中,能降低所有死亡原因的危險(xiǎn)達(dá)34％以上，對(duì)不同程度心衰患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心衰治療中的地位已經(jīng)確立，已是心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。心衰進(jìn)展xueβ受體阻斷藥治療心衰的機(jī)制

尚未闡明，其臨床效益的可能機(jī)制有：⑴抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮：防止血管收縮、改善心肌缺血；防止高濃兒茶酚胺對(duì)心肌的損害和致心律失常作用；減慢心率，改善心臟充盈與順應(yīng)性；使衰心β1受體密度上調(diào),恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，改善心肌能量代謝；防止細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等；心衰進(jìn)展xue心衰進(jìn)展xueβ受體阻斷藥治療心衰的機(jī)制⑵直接或間接抑制心衰時(shí)RAAS的激活，減少交感神經(jīng)介導(dǎo)的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放及對(duì)心肌的損害，還能降低內(nèi)皮素、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰進(jìn)程；⑶抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善心衰的預(yù)后。心衰進(jìn)展xue那些β受體阻斷藥可用于心衰的治療目前，在標(biāo)準(zhǔn)治療（利尿藥＋ACEI）的基礎(chǔ)上，不論缺血性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受β受體阻斷藥的治療，特別應(yīng)合用ACE抑制藥，可使兩種神經(jīng)激素系統(tǒng)同時(shí)受阻，產(chǎn)生相加作用。在心衰的治療方面，非所有β受體阻斷藥都能從中獲益，目前只有

比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛

用于心衰的治療，且后者的作用更為突出。心衰進(jìn)展xue卡維地洛的作用為一非選擇性β受體阻斷藥，其藥理作用多樣，阻斷β1、β2和α1受體，但并不上調(diào)β受體，無(wú)內(nèi)在擬交感活性；能拮抗α1受體所中介的外周血管收縮，抑制α1受體興奮所致的后除極、觸發(fā)活動(dòng)；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；防止和逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性心衰的重構(gòu)。提示其對(duì)多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性作用，發(fā)揮理想的臨床療效;心衰進(jìn)展xue卡維地洛的作用⑵抗氧化作用有極強(qiáng)的親脂性和強(qiáng)大的抗氧化作用，能直接抑制巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基；抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌，延緩心衰的進(jìn)程；抑制心肌線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。也具有與金屬離子如Cu(動(dòng)脈壁受損時(shí)釋放)螯合的特性。能劑量依賴性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50為7μmol/L，而其他β受體阻斷藥即使?jié)舛雀哌_(dá)300μmol/L也無(wú)此作用。心衰進(jìn)展xue

與美托洛爾、比索洛爾作用的主要區(qū)別：

⑴.對(duì)進(jìn)展性心衰者，卡維地洛在用藥早期及在用藥開(kāi)始8周逐漸遞增藥物階段，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生、或因心衰癥狀加重而停藥的情況，患者一般能較好地耐受。心衰進(jìn)展xue卡維地洛的反激動(dòng)劑活性較弱根據(jù)受體激活的三元變構(gòu)復(fù)合模型，可知β受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，使受體處于激活態(tài)，只有激活態(tài)受體才被β-AR激酶磷酸化，與Gs脫偶聯(lián)，使受體去敏和下調(diào)。而反激動(dòng)劑（有降低基礎(chǔ)β-AR活性的能力）如美托洛爾與受體結(jié)合后，使受體處于失活態(tài)；此態(tài)抑制β-AR激酶對(duì)受體的磷酸化，使β-AR密度上調(diào)，恢復(fù)心衰者β-AR的敏感性，而卡維地洛的這一特性較弱。心衰進(jìn)展xue對(duì)心率的影響美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡維地洛對(duì)靜息時(shí)的心率影響較小。（此與其阻斷α受體后反射性興奮交感神經(jīng)可能有關(guān)）。而在交感張力較高時(shí)如運(yùn)動(dòng)及心衰者，它能劑量依賴性地減慢心率，對(duì)夜間褪黑素的釋放也無(wú)影響，故不良反應(yīng)相對(duì)較小。心衰進(jìn)展xue卡維地洛可明顯減少活性腎素的分泌，心衰者在全程使用ACE抑制藥的同時(shí)加用卡維地洛，可見(jiàn)活性腎素的分泌明顯減少（p=0.04）,ACE活性也有降低的趨勢(shì)（p=0.07），與之相比較，對(duì)照組ACE的活性則有升高傾向。提示卡維地洛可防止長(zhǎng)期單用ACE抑制藥后所產(chǎn)生的ACE“逃逸”現(xiàn)象（表現(xiàn)為血中ACE水平的升高）；也可進(jìn)一步增強(qiáng)ACE抑制藥對(duì)RAS上游部位的抑制作用。心衰進(jìn)展xue

利尿藥

利尿藥是心衰傳統(tǒng)治療藥之一。低、中、高效能的利尿藥均可治療心衰，常與ACE抑制藥和β受體阻斷藥合用。其中托拉塞米更具特點(diǎn)，心衰進(jìn)展xue托拉塞米的優(yōu)點(diǎn)t1/2較長(zhǎng)，生物利用度較高為76～96％，且吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是呋塞米的8倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；還能抑制AngII的收縮血管和促生長(zhǎng)作用。體外實(shí)驗(yàn)證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎上腺細(xì)胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與大鼠腎胞漿部分受體的結(jié)合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低嚴(yán)重心衰者病死率的原因。心衰進(jìn)展xue利尿與利水的不同意義

除螺內(nèi)酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），即它們?cè)家諲a+再吸收而后排水，排水是繼發(fā)于排鈉所致。它們?cè)诰徑庑乃サ娜萘砍?fù)荷和充血癥狀的同時(shí)，常伴有RAS和交感神經(jīng)的激活、并降低腎小球?yàn)V過(guò)率；對(duì)低鈉者（Na+低滲透性）少效，甚至進(jìn)一步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將使電解質(zhì)障礙進(jìn)一步惡化心衰進(jìn)展xue利水藥其原始作用是促水排泄，能留電解質(zhì)而排水。如精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑能留電解質(zhì)而排水，此有助于機(jī)體動(dòng)員過(guò)多體液，又增加血Na+

的滲透性，此類藥物又稱利水藥（aquaretics），它可能是治療低血Na+

癥的有效藥。心衰進(jìn)展xue

AVP為一肽類激素，它通過(guò)激活V1a、V2

受體而調(diào)節(jié)各種生理過(guò)程，包括調(diào)節(jié)體液、血管張力及心血管的收縮性。AVP具有強(qiáng)烈的血管收縮、水潴留、增強(qiáng)NE、AngII及致心室重構(gòu)等作用，是心衰惡化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平隨病情嚴(yán)重程度而增加，短期應(yīng)用AVP受體阻斷劑tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和低鈉血癥。精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑心衰進(jìn)展xueconivaptan其中口服有效的V1a、V2受體拮抗劑－conivaptan，對(duì)心衰患者，能增加水的排出和血漿滲透壓，擴(kuò)張血管，降低肺楔壓，改進(jìn)左室功能，正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)將評(píng)價(jià)其對(duì)心衰的作用。心衰進(jìn)展xue

強(qiáng)心苷

目前，常用的強(qiáng)心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因?yàn)槠湔∽饔幂^弱，并具有多種正肌以外的作用，即對(duì)神經(jīng)激素的調(diào)節(jié)作用。心衰進(jìn)展xue強(qiáng)心苷的作用正性肌力作用其正肌作用有三種模式⑴抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)Na+一過(guò)性增加，繼而通過(guò)Na＋/Ca2＋交換而使胞內(nèi)鈣增加，再通過(guò)肌質(zhì)網(wǎng)的Ca-ATP酶（SERCA）使較多的Ca2＋貯存在肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)除極時(shí)，Ca2+釋放而使心收縮力增加；Na+-K+-ATP酶受抑后，也可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活MAPK，增加胞內(nèi)Ca2+。心衰進(jìn)展xue

⑵通過(guò)增加與利諾丁受體（ryanodinereceptor,RyR）的相互作用（增加RyR單通道活性），增加肌質(zhì)網(wǎng)釋鈣；⑶通過(guò)誘導(dǎo)鈉通道的一種滑動(dòng)模式傳導(dǎo)（slip-modeconduction，SOC），允許Ca2＋通過(guò)鈉通道進(jìn)入胞內(nèi)，強(qiáng)心苷的作用心衰進(jìn)展xue強(qiáng)心苷的作用非正肌作用：心衰時(shí)，心外Na+-K+-ATP酶活性高。強(qiáng)心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢復(fù)心衰患者竇弓壓力感受器的敏感性；直接抑制交感神經(jīng)、增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性，自律性下降而減慢心率，改善心衰癥狀。地高辛抑制RAAS的作用有助于糾正利尿藥增強(qiáng)該系統(tǒng)的不良作用。心衰進(jìn)展xue小結(jié)強(qiáng)心苷治療心衰：較小劑量，即使未能取得血流動(dòng)力學(xué)的改善，也可改善或糾正心衰時(shí)異常的神經(jīng)體液作用。大規(guī)模多中心的DIG組（洋地黃研究組）證實(shí)，地高辛能改善臨床癥狀，降低再入院率，減少心衰惡化所致的病死率，但對(duì)總病死率卻無(wú)影響。重新確定了強(qiáng)心苷在心衰治療中的地位。迄今，強(qiáng)心苷仍是一類口服安全、可長(zhǎng)期應(yīng)用的治療心衰的正肌藥，其中伴房顫的心衰為其最佳適應(yīng)證。心衰進(jìn)展xue

其他正性肌力作用藥

正肌藥在心衰治療中的地位仍未確立，除地高辛外，其他正肌藥的有效性和安全性不斷受到質(zhì)疑，部分原因是衰竭心肌是否應(yīng)該使用正肌藥這個(gè)根本問(wèn)題尚未解決。這類藥物雖然能明顯改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但不能帶來(lái)臨床益處，反可增加氧耗，誘發(fā)嚴(yán)重室性心律失常，甚至增加病死率?，F(xiàn)有資料表明減少劑量可增加多種正肌藥的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛類正肌藥主要應(yīng)用于急性心衰的短期支持治療（iv），已少應(yīng)用。心衰進(jìn)展xue左西孟旦（Levosimendan）為一鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴(kuò)管作用，短期使用能改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及癥狀，治療急性心衰已獲得較好的效果。長(zhǎng)期治療除能改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及癥狀外，還防止心衰的進(jìn)展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內(nèi)Ca2+和cAMP；也不增加心律失常，可能機(jī)制是：1鈣增敏作用，能在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的條件下，加強(qiáng)心肌收縮性,可避免胞內(nèi)Ca2+過(guò)高所引起的不良后果，也可節(jié)約部分供Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)所耗的能量。2開(kāi)放鉀通道而擴(kuò)張血管。心衰進(jìn)展xue

血管擴(kuò)張藥治療心衰

其短期的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和中期的運(yùn)動(dòng)耐量的改善是肯定的，但不能由此推論，其長(zhǎng)期治療也會(huì)產(chǎn)生有益的效應(yīng)。事實(shí)上它不能防止心衰的進(jìn)展。在心衰的應(yīng)用中，存在一些爭(zhēng)議和未解決的問(wèn)題，如可迅速產(chǎn)生耐受和反射性激活神經(jīng)－激素機(jī)制等心衰進(jìn)展xue內(nèi)皮素(ＥT-1)受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1在心室重構(gòu)、心肌肥厚和心衰中起著重要的作用。其拮抗劑恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流動(dòng)力學(xué)的改善，但長(zhǎng)期結(jié)果均未顯示出對(duì)心衰的有益作用。目前的證據(jù)并不支持將ET-1受體拮抗劑用于心衰治療，但ET系統(tǒng)作為治療心衰的作用靶點(diǎn)是肯定的。此外，新型內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ＥＣＥ抑制劑）正在臨床試驗(yàn)中。心衰進(jìn)展xue致炎細(xì)胞因子（TNF-α）拮抗劑

致炎細(xì)胞因子的激活是心衰重要的病理生理機(jī)制之一。在心衰病人血中明顯增高?？筎NF-α藥－依那西普(etanercept）和抗TNF單克隆抗體-英利昔單抗(infliximab)在心衰治療試驗(yàn)中，因死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終止了研究。因此，單純的細(xì)胞因子策略治療心衰并不能改善心衰者的癥狀。目前，尚無(wú)足夠證據(jù)肯定抗TNF-α藥物適用于治療心衰．然而從理論上講，抗TNF-α對(duì)心衰治療應(yīng)該是有利的。心衰進(jìn)展xue中性內(nèi)肽酶抑制藥坎沙曲（candoxatril）及ecadotril均為中性內(nèi)肽酶抑制藥，可減少利鈉肽的降解而增加內(nèi)源性ANP、BNP水平，但早期臨床用于治療心衰效果不佳。心衰進(jìn)展xue

靜脈滴注腦利鈉肽（BNP）具有較強(qiáng)的排鈉、利尿、擴(kuò)張血管，抗有絲分裂、抗NE、腎素、醛固酮的效應(yīng)，并能在心肌舒張過(guò)程中起松弛作用（lusitropicaction），且血漿BNP水平的高低可作為左室收縮舒張功能不全患者的診斷、治療評(píng)估及預(yù)后估測(cè)的指標(biāo)。如經(jīng)治療后，血漿BNP水平持續(xù)升高，提示患者仍有很高的復(fù)發(fā)率和病死率。BNP等利鈉肽家族都都能被中性內(nèi)肽酶（NEP）降解而失效。利鈉肽（BNP）心衰進(jìn)展xue增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)是心衰治療的良策之一，可通過(guò)下列措施加以實(shí)現(xiàn)，⑴給予外源性ANP、BNP；⑵應(yīng)用利鈉肽受體激動(dòng)藥（NPR-A）及應(yīng)用中性內(nèi)肽酶（NEP）抑制藥。心衰進(jìn)展xueNesiritiderhBNP,（recombinanthumanBNP）為一合成肽，作用與內(nèi)源性BNP相似，用于急性失代償性心衰的短期住院治療，安全性較好，其特點(diǎn)是擴(kuò)管、降壓而不加快心率，不激活RAAS活性[47]。BNP與強(qiáng)效利尿藥呋塞米合用，可增強(qiáng)呋塞米的利鈉、利尿效，維持GFR,并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。心衰進(jìn)展xueNEP/ACE雙酶抑制劑既能抑制ＢＮＰ的分解、增強(qiáng)有利的神經(jīng)體液作用，又能同時(shí)對(duì)抗ＲＡＳ、抑制有害的神經(jīng)激素作用，曾被認(rèn)為是很有前途的新一代抗心衰藥．其中報(bào)道最多的是奧馬曲拉(omapatrilat)。臨床證實(shí)奧馬曲拉對(duì)NYHAII—IV級(jí)的心衰患者有效，但并不優(yōu)于依那普利。因其降壓和致血管性水腫的發(fā)生率均較依那普利組為多。因此迄今，奧馬曲拉尚未被批準(zhǔn)用干心衰的治療。心衰進(jìn)展xue

心衰的非藥物治療

包括心臟外科手術(shù)，使用埋藏式自動(dòng)復(fù)律除顫器（AICD）、植入左心室輔助裝置（LVAD）及雙心室起搏等方法，這些治療手段在一定程度上也可以緩解和改善癥狀。此外，尚有心臟移植、干細(xì)胞移植和心衰的基因治療。心衰進(jìn)展xue心臟移植是治療終末期頑固性心衰最有效的方法，但此法供體來(lái)源受限，移植后的排異反應(yīng)、感染仍是影響存活的一個(gè)重要因素。心衰進(jìn)展xue干細(xì)胞移植治療心衰針對(duì)心衰的基本病理生理機(jī)制,把適宜的供體細(xì)胞移植到受損的心肌組織,使其增加心肌細(xì)胞數(shù)目,修復(fù)由于心肌細(xì)胞壞死和/或凋亡所造成的固有心肌細(xì)胞的喪失及心室重構(gòu),從而改善心臟舒縮功能,提高心衰患者生存率。近年發(fā)現(xiàn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells,ＭSCs)在一定條件下可分化為心肌細(xì)胞,可以通過(guò)自體ＭSCs移植,修復(fù)喪失的心肌細(xì)胞,為自體ＭSCs移植治療心衰提供一條新的治療途徑心衰進(jìn)展xue

心衰的基因治療

從20世紀(jì)80年代起，認(rèn)為心衰的本質(zhì)是心肌細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常,為此，經(jīng)基因?qū)胍匝泳徍图m正心肌組織中某