固體分散體的類型課件

第十一章固體分散體、包合物和微粒第十一章固體分散體、包合物和微粒1第一節(jié)固體分散體一、概述1.含義固體分散體：soliddispersion，藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，也稱固體分散物。固體分散體是一種制劑的中間體。第一節(jié)固體分散體一、概述22.意義（目的、特點）增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率；控制藥物釋放（速度、部位）；掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；液體藥物固體化；利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，增加藥物的穩(wěn)定性。固體分散體可作為“中間體”，制成各種劑型，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、軟膏、注射劑，還可直接制成滴丸。藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象2.意義（目的、特點）3缺點：載藥量??；物理穩(wěn)定性差；工業(yè)化生產(chǎn)困難缺點：4藥物固體分散體顆粒片劑膠囊加工顆粒藥物固體分散體顆粒片劑膠囊加工顆粒5二、載體材料常用載體材料水溶性難溶性腸溶性PEGPVP表面活性劑類有機(jī)酸類糖類、多元醇類ECEudragitRL、EudragitRS脂質(zhì)類CAP、HPMCP、CMECEudragitL、EudragitS二、載體材料常用載體材料水溶性難溶性腸溶性PEGECCAP、61.水溶性載體材料PEG類常用PEG4000、PEG6000；

熔點低55~60℃；可顯著提高藥物的溶出速率；多采用熔融法；PVP類

熔點高265℃，常用溶劑法；易吸濕，制成的固體分散體對濕度敏感；常用PVP-k30;1.水溶性載體材料PEG類7表面活性劑類含聚氧乙烯基，泊洛沙姆188、SDS、Tween-80；載藥量大；有機(jī)酸類枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸等材料溶于水，不溶于有機(jī)溶劑；表面活性劑類8糖類右旋糖酐、半乳糖、蔗糖；常于PEG類聯(lián)合應(yīng)用；醇類甘露醇、木糖醇、山梨醇適用于劑量小、熔點高的藥物；尿素極易溶于水；多用于利尿類難溶性藥物制備固體分散體；糖類92.難溶性載體材料纖維素類EC；溶劑蒸發(fā)法；用于緩釋制劑；可在EC中加入致孔劑（HPC、PEG、PVP）調(diào)節(jié)釋放速度；2.難溶性載體材料纖維素類10聚丙烯酸樹脂類EudragitE、EudragitRL、EudragitRS；腸液中不溶，在胃液中可溶脹，溶劑蒸發(fā)法，緩釋固體分散體的材料。也可在此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率脂質(zhì)類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟等應(yīng)采用熔融法制備聚丙烯酸樹脂類113.腸溶型載體材料纖維素類

CAP、HPMCP、CMEC；

不溶于胃液，但均能溶于腸液中。可用于制備胃中不穩(wěn)定藥物的固體分散體；也可于制備緩釋的固體分散體，控制藥物的釋放，使制劑獲得緩釋的效果。3.腸溶型載體材料纖維素類12聚丙烯酸樹脂類EudragitL、EudragitS多采用乙醇為溶劑，溶劑蒸發(fā)法制備；聚丙烯酸樹脂類13三、固體分散體的類型1.速釋型固體分散體載體為強親水性原理（1）藥物的存在狀態(tài)增加藥物的分散程度；分子分散>無定形分散>微晶分散三、固體分散體的類型1.速釋型固體分散體14（2）載體的作用提高了藥物的溶解度；提高藥物的可潤濕性；保證了藥物的高度分散性；載體對藥物的抑晶性；（2）載體的作用152.緩（控）釋型固體分散體原理：3.腸溶性固體分散體載體為腸溶性載體2.緩（控）釋型固體分散體原理：16四、制備方法1.熔融法過程：關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。適用于熔點低或?qū)岱€(wěn)定的藥物和載體，PEG、枸櫞酸、泊洛沙姆等可用此法制備滴丸。四、制備方法1.熔融法關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核172.溶劑法（共沉淀法、共蒸發(fā)法）過程：除去溶劑的方法：蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥等；2.溶劑法（共沉淀法、共蒸發(fā)法）過程：183.溶劑-熔融法藥物溶于有機(jī)溶劑，與熔融的載體混合均勻，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻固化而得。適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用熔融法的載體材料均可采用。3.溶劑-熔融法藥物溶于有機(jī)溶劑，與熔融的載體混合均勻，194.其它方法溶劑-噴霧（冷凍）干燥法：類似溶劑法，除去溶劑的方法不是蒸發(fā)，而是噴霧或冷凍干燥研磨法：4.其它方法溶劑-噴霧（冷凍）干燥法：類似溶劑法，除去溶20五、固體分散體的驗證固體分散體中藥物的分散狀態(tài)的鑒別是質(zhì)量檢查的首要項目。

溶出速率測定：熱分析法：差示熱分析法（DTA）、差示掃描量法（DSC）X射線衍射法IRNMR五、固體分散體的驗證固體分散體中藥物的分散狀態(tài)的鑒別是質(zhì)量檢21第二節(jié)滴丸1.含義：固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介質(zhì)中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑。（固體分散體制成滴丸）主要供口服。我國獨有劑型；中藥滴丸占>75%速效救心丸復(fù)方丹參滴丸第二節(jié)滴丸222.特點工藝方面設(shè)備簡單、操作方便，工序少，生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50%；主藥在基質(zhì)中分散均勻，溶散時限、含量、重量差異、外觀穩(wěn)定；藥物損耗率低，適于貴重藥品、易氧化、易水解、揮發(fā)性藥物不需粉碎，車間無粉塵2.特點23劑型方面溶散時限短，5~15分鐘；生物利用度高；穩(wěn)定性高；體積小，重量輕，便于攜帶；舌下含服，起效快，生物利用度高；單個滴丸劑量小，含量準(zhǔn)確，利用分量使用；改善眼、耳、鼻、牙的用藥；劑型方面243.滴丸劑的種類速效、高效滴丸：水溶性基質(zhì)，熔融法。如復(fù)方丹參滴丸（薄膜衣）起效時間較片劑快6倍；蘇冰滴丸，藥量減少一半，療效不減。緩釋、控釋滴丸：氯霉素控釋眼丸，規(guī)格2.5mg，每10天放一顆。3.滴丸劑的種類25包衣滴丸可包糖衣、薄膜衣溶液滴丸水溶性基質(zhì)制成能澄明溶解的滴丸，如洗必泰滴丸，消毒硬膠囊滴丸可將不同溶出速度的滴丸裝入膠囊栓劑滴丸氯霉素耳丸（7mg）、包衣滴丸26腸溶滴丸滴丸片：滴丸進(jìn)行壓片脂質(zhì)體滴丸靶向滴丸腸溶滴丸274.基質(zhì)含義水溶性基質(zhì)：PEG類（PEG9300最佳、PEG4000、PEG6000）、聚氧乙烯單硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸鈉、Polexamer188等非水溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油等。混合基質(zhì)國內(nèi)常用PEG6000加適量硬脂酸調(diào)熔點。4.基質(zhì)285.冷凝液要求：主藥、基質(zhì)不得溶于其中，密度得適中。水溶性：適用于非水溶性基質(zhì)的滴丸。水、不同濃度的乙醇油性：二甲硅油、液體石蠟、液體石蠟、植物油、5.冷凝液296.滴丸的制備：滴丸機(jī)7.質(zhì)量檢查大小均勻、色澤一致，無黏連現(xiàn)象；應(yīng)除去滴丸表面的冷凝介質(zhì)；重量差異限度溶散時限：照“崩解時限檢查法”。按片劑的裝置，但不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑應(yīng)為0.425mm；除另有規(guī)定外，取供試品6粒，按上述方法檢查，應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部溶散，包衣滴丸應(yīng)在1小時內(nèi)全部溶散。如有1粒不能完全溶散，應(yīng)另取6粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。以明膠為基質(zhì)的滴丸，可該在人工胃液中進(jìn)行檢查。6.滴丸的制備：滴丸機(jī)30第三節(jié)包合物一、概述1.含義包合物：inclusioncompound,藥物分子被全部或部分包入另一種物質(zhì)的分子腔中而形成的獨特形式的非鍵型絡(luò)合物（復(fù)合物）。（分子膠囊、分子膠束、分子包衣）主分子：包合材料，具包合作用的外層分子；具空穴客分子：包和過程是物理過程，不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學(xué)鍵；第三節(jié)包合物一、概述31包合物作為“中間體”，可進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑、注射劑等。（1）增加藥物的溶解度

（2）增加藥物的穩(wěn)定性

易氧化的或水解的藥物2.包合的意義（目的、優(yōu)點）包合物作為“中間體”，可進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑、注射劑等。232（3）液體藥物粉末化（4）防止揮發(fā)性成分揮發(fā)（5）減少剌激

降低毒副作用（6）遮蓋藥物的臭味（3）液體藥物粉末化33二、包合材料1.環(huán)糊精（CD）淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成；6（或7、8）個分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。立體結(jié)構(gòu)為上寬下窄、兩端開口環(huán)狀中空圓筒形；空洞內(nèi)部疏水二、包合材料1.環(huán)糊精（CD）34β-CD的結(jié)構(gòu)β-CD的結(jié)構(gòu)35環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

伯羥基仲羥基環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)伯羥基仲羥基36固體分散體的類型課件37可利用CD在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。β-CD空洞大小合適，水中溶解度為18.5g/L（限制其應(yīng)用），最易從水中析出結(jié)晶，且隨著溫度升高溶解度增大?？晌眨瑹o毒可利用CD在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。38各種環(huán)糊精的性質(zhì)各種環(huán)糊精的性質(zhì)39

?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256?-CD在不同溫度的水中溶解度2040608010018402.環(huán)糊精衍生物β-CD空穴合適，但溶解度太小，需對其“改造”水溶性環(huán)糊精衍生物：

M-β-CD、HP-β-CD、葡萄糖基-β-CD增加難溶性藥物溶解度疏水性環(huán)糊精衍生物：

E-β-CD用作水溶性藥物的包合材料，降低溶解度，達(dá)到緩釋。2.環(huán)糊精衍生物β-CD空穴合適，但溶解度太小，需對其“改41三、包合方法藥物與CD共混于溶液，除去溶劑即可。藥物可先溶于有機(jī)溶劑。1.飽和水溶液法（共沉淀法、重結(jié)晶法）2.研磨法（捏合法）3.超聲波法4.冷凍干燥法5.噴霧干燥法三、包合方法藥物與CD共混于溶液，除去溶劑即可。藥物42四、包合物驗證相溶解度法測定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線，判斷包合物是否形成。X射線衍射法熱分析法：DTA、DSCIRNMR熒光光譜法四、包合物驗證相溶解度法43第四節(jié)微粒一概述1.含義微型包囊技術(shù)：微囊化；藥庫型微球：若使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球狀實體?；|(zhì)型微球(microspheres)和微囊(microcapsules)大小介于1～250μm，統(tǒng)稱為微粒(microparticles)。第四節(jié)微粒一概述442.微囊的意義(1)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?2)提高藥物的穩(wěn)定性：易氧化、對水敏感、易揮發(fā)(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化

2.微囊的意義(1)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?5(5)減少復(fù)方藥物的配伍變化(6)控制藥物釋放速率(7)使藥物濃集于靶區(qū)抗癌藥微囊可進(jìn)一步制成片劑、膠囊、注射劑等

微球一般制成混懸劑供口服、皮下植入或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，主要目的是緩釋長效。另外，實現(xiàn)靶向(5)減少復(fù)方藥物的配伍變化46國內(nèi)上市產(chǎn)品：全氟丙烷人血白蛋白微球注射液注射用利培酮微球注射用醋酸奧曲肽微球注射用醋酸亮丙瑞林微球國內(nèi)上市產(chǎn)品：47二、囊芯物和囊材（載體）1.囊芯固體、液體附加劑：稀釋劑、阻滯劑、增塑劑等二、囊芯物和囊材（載體）1.囊芯48２．囊材(1)天然高分子材料常用，無毒、成膜性好明膠可生物降解，無抗原性；生物相容；Ａ(酸）、B（堿）型用量為20～100g/L。２．囊材可生物降解，無抗原性；生物相容；49阿拉伯膠常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L海藻酸鹽可與甲殼素做復(fù)合囊材殼聚糖優(yōu)良的生物相容性和生物降解性蛋白類：白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白等阿拉伯膠常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L海藻酸鹽可與甲殼素做復(fù)合囊材殼聚糖優(yōu)良的生物相容性和生物降解性蛋白類：白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白等阿拉伯膠常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L海藻酸鹽可與甲殼素做復(fù)合囊材殼聚糖優(yōu)良的生物相容性和生物降解性蛋白類：白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白等阿拉伯膠常與明膠等量配合使用，阿拉伯膠常與明膠等量配合使50（2）半合成高分子材料毒性小、黏度大、成鹽后溶解度增大，易水解、不宜高溫處理，臨用現(xiàn)配。CMC-NaCAPEC、MC、HPMC（2）半合成高分子材料毒性小、黏度大、成鹽后溶解度增大，易51（3）合成高分子材料生物不降解和生物可降解生物可降解：無毒，成膜好，可用于注射；有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇酸嵌段共聚物（PLA-PEG）等

PLA、PLGA（FDA已經(jīng)批準(zhǔn)）

（3）合成高分子材料生物不降解和生物可降解無毒，成膜好，52三、制備方法1.物理化學(xué)法（相分離法）原理：液相中進(jìn)行的，在一定條件下，囊材（包裹著囊心物）形成一個新相從液相中析出。微囊化步驟：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步。三、制備方法1.物理化學(xué)法（相分離法）53相分離法中的微囊化步驟示意圖

a囊心物分散在液體介質(zhì)中

b加入囊材

c囊材的凝聚沉積

d囊材的固化

相分離法中的微囊化步驟示意圖

a囊心物分散54（1）單凝聚法高分子囊材（如明膠、CAP、CMC）溶液中，加入凝聚劑以降低囊材溶解度，使之凝聚成囊。藥物分散在高分子溶液中，成乳劑或混懸；（藥物應(yīng)難溶于水）凝聚劑：強親水電解質(zhì)，硫酸鈉、硫酸銨水溶液（鹽析）；強親水性非電解質(zhì)，乙醇、丙酮（脫水劑）凝聚是可逆的；條件改變（如加水稀釋），可恢復(fù)；需固化（硬化）（1）單凝聚法高分子囊材（如明膠、CAP、CMC）溶液中，加55注：此處明膠為A型明膠，加醋酸，調(diào)pH，可得到更小的球形囊，若調(diào)到堿性，則不能成囊，而析出大量粘稠塊狀物。B型明膠，不調(diào)pH，也能成囊。注：此處明膠為A型明膠，加醋酸，調(diào)pH，可得到更小的球形囊，56成囊影響因素明膠溶液濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；溫度過高不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。固化劑（交聯(lián)劑）必須加入交聯(lián)劑，才能得到不可逆的微囊。交聯(lián)固化是通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)起來；使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是8~9。否則用戊二醛；交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。成囊影響因素57固體分散體的類型課件58固體分散體的類型課件59固體分散體的類型課件60（2）復(fù)凝聚法指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)包裹囊心物凝聚成囊的方法將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下(如pH4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。組合：明膠-阿拉伯膠、海藻酸鹽-聚賴氨酸、海藻酸鹽-殼聚糖、白蛋白-阿拉伯膠（2）復(fù)凝聚法指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，61二者均帶負(fù)電二者均帶負(fù)電調(diào)節(jié)pH，此時，明膠帶正電，阿拉伯膠帶負(fù)電二者均帶負(fù)電二者均帶負(fù)電調(diào)節(jié)pH，此時，明膠帶正電，阿拉伯膠62（3）溶劑-非溶劑法囊材溶于某溶劑中（作為溶劑），藥物混懸或乳化于囊材溶液中，然后加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），使囊材溶解度降低，引起相分離。藥物對溶劑和非溶劑均不溶解（3）溶劑-非溶劑法囊材溶于某溶劑中（作為溶劑），藥物混懸或63（4）改變溫度法不需加入凝聚劑通過控制溫度成囊；常用EC作囊材，高溫溶解，降低溫度，溶解度降低，成囊；使用聚異丁烯(PIB)作穩(wěn)定劑可減少微囊間的粘連。（4）改變溫度法不需加入凝聚劑64（5）液中干燥法也稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法，將藥物均勻混懸或乳化于溶有囊材的有機(jī)溶劑中，然后將混合液加熱揮散有機(jī)溶劑，囊材沉積而形成微囊。（5）液中干燥法也稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法，將藥物均勻混懸或乳化于溶652.物理機(jī)械法噴霧干燥法：囊芯物分散在囊材溶液中，將此混合液噴霧，瞬間干燥流化床包衣法：囊心物流化，囊材溶液經(jīng)噴嘴噴