質(zhì)量以及藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理

質(zhì)量以及藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理質(zhì)量以及藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理GMP:驗證

演講者:DrAJvanZyl

科技官員:WHO HTP/PSM/QSM

質(zhì)量以及藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理

演講綱要討論GMP與驗證之間的關(guān)鍵關(guān)系規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)由TRS和WHO網(wǎng)站各自發(fā)布正文的簡介附加文件發(fā)表TRS937驗證

Part1.關(guān)于驗收和驗證的概述Part2.空調(diào)通風(fēng)和給水系統(tǒng)的驗收Part3.清潔工作的驗收Part4.分析方法的驗收Part5.計算機(jī)系統(tǒng)驗收Part6.生產(chǎn)設(shè)備和系統(tǒng)的驗收Part7.非無菌生產(chǎn)環(huán)節(jié)的驗收驗證驗證是GMP的必要組成，也是QA的一部分基本要素包括:產(chǎn)品的安全，優(yōu)質(zhì)，高效。質(zhì)量來自生產(chǎn)，而非來自監(jiān)測需要對生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行驗證要保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定并達(dá)標(biāo)。1.驗證驗證相關(guān)的文件:SOPs規(guī)范驗證主計劃模板(VMP)驗收設(shè)計和報告驗證設(shè)計和報告1.驗證指南范圍WHO指南關(guān)注于驗證的總體概念它只是一個概括的指南

原則對于原料藥和成品藥的生產(chǎn)和質(zhì)控有意義對于特殊產(chǎn)品工藝（如無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)）的驗證需要指南范疇以外更多更全面的考慮。2.1驗證不同種的驗證，有不同的影響因素。生產(chǎn)廠商應(yīng)制定驗證以確保符合注冊要求產(chǎn)品質(zhì)量，安全，和穩(wěn)定指南的綜述可以引用于以下的驗證:基礎(chǔ)設(shè)施,設(shè)備,工藝和系統(tǒng)流程和工序附件中提到了更多特殊的規(guī)則半自動，全自動清洗系統(tǒng)和其他特殊情況應(yīng)單獨(dú)對待2.2–2.4驗證詞匯…參見指南中的定義校準(zhǔn):在特定條件下開展的一項工作,測量儀器或系統(tǒng)獲得的數(shù)據(jù)（重量，溫度，pH）間的關(guān)系，以及對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)。要建立測量結(jié)果的接受限度。3.驗證QualificationandValidationQualification和validation是同一個概念的主要成分qualification

通常指儀器，設(shè)備和系統(tǒng)。validation通常指工藝和流程從這種意義上講,（qualificationispartofvalidation）質(zhì)控是驗證的一部分4.驗證驗證的步驟二個基礎(chǔ)步驟:測試中獲得的資料（前瞻性和并行性驗證）對累積（歷史）的數(shù)據(jù)的分析（回顧性驗證）如果可能，推薦進(jìn)行前瞻性驗證。不推薦進(jìn)行回顧性驗證?；仡櫺则炞C不適用于無菌產(chǎn)品。驗證前瞻和并行驗證可能包括擴(kuò)大的產(chǎn)品檢測（extensiveproducttesting）,可能會涉及到擴(kuò)大樣品檢測（對單個結(jié)果的信任限度的測量）以及批間，批內(nèi)均勻性的證明。模擬流程試驗最壞條件的測試,以考察流程的穩(wěn)固性在日常生產(chǎn)流程中進(jìn)行參數(shù)的監(jiān)督有助于獲得額外的關(guān)于流程可靠性的資料。驗證驗證的范圍驗證需要足夠的合適的下屬機(jī)構(gòu)，包括：組織，文件，人力，經(jīng)費(fèi)管理人員和質(zhì)控人員的參與人員應(yīng)具備適合的能力和經(jīng)驗在驗證前應(yīng)進(jìn)行額外的準(zhǔn)備和計劃對驗證工作進(jìn)行專門的計劃驗證要按照文件中的方案涉及和流程進(jìn)行驗證進(jìn)行驗證的范圍

(2)應(yīng)這樣進(jìn)行驗證:新的設(shè)施，裝置，器械和系統(tǒng)，以及工藝和流程。按照規(guī)律的周期進(jìn)行當(dāng)生產(chǎn)情況發(fā)生了重大改變的時候周期性復(fù)驗證可以被取代么?驗證要與書面方案一致。應(yīng)準(zhǔn)備驗證結(jié)果的書面報告。間隔固定時間進(jìn)行驗證至少在３個連續(xù)批次（成品藥）以證明生產(chǎn)穩(wěn)定性

（應(yīng)該考慮到最壞情況）驗證Scopeofvalidation(3)區(qū)別質(zhì)控和驗證質(zhì)控(對每個批次進(jìn)行，目的在于連續(xù)的監(jiān)督生產(chǎn)）證明新的生產(chǎn)方式，方法的適應(yīng)性。方法，物料和設(shè)備以檢驗合格品的收率的一致性。生產(chǎn)廠家來確定哪項驗證是必要的。要對重要的改變（設(shè)備，儀器，工藝）進(jìn)行驗證。為決定驗證范圍要進(jìn)行風(fēng)險評估驗證驗收在進(jìn)行工序驗證之前就應(yīng)當(dāng)完成質(zhì)量檢查。需要有一個合理的系統(tǒng)的工序從生產(chǎn)設(shè)施，設(shè)備，儀器器械的設(shè)計階段開始主要的設(shè)備和重要的儀器以及系統(tǒng)一般需要IQ,OQ,PQ．6.1,6.3驗證校準(zhǔn)和

鑒定按照規(guī)則的周期進(jìn)行。擁有資質(zhì)，并受過訓(xùn)練的負(fù)責(zé)人。有效的校準(zhǔn)方案和信息。校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和限度，負(fù)責(zé)人，校準(zhǔn)周期，記錄，以及必要時采取的行動。7.1–7.3驗證校準(zhǔn)和鑒定標(biāo)準(zhǔn)化操作的可描述性（國家的，地區(qū)的，國際的標(biāo)準(zhǔn)）校準(zhǔn)設(shè)備，器械，以及其他儀器要進(jìn)行編碼和鑒定依據(jù)實踐，標(biāo)明校準(zhǔn)和復(fù)校準(zhǔn)的情況

如果一段時間沒有使用了校準(zhǔn)和性能情況應(yīng)得到證實使用前確認(rèn)符合要求7.4–7.6驗證用合適的標(biāo)簽指明校準(zhǔn)狀況可記錄的.設(shè)備日期人員標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)?shù)姆秶蜅l件驗證文件資料(VMP)驗證主計劃模板驗證設(shè)計方案驗證報告SOPs其他?驗證驗證主計劃模板(VMP)包括驗證計劃的關(guān)鍵元素簡而言之，至少包括:驗證方針驗證活動組織組成驗證的設(shè)施，系統(tǒng)，設(shè)備，工序的總錄文件格式（方案，報告）計劃并制定日程參考對照已有的材料8.驗證驗收和驗證方案記述研究應(yīng)如何開展:研究的目的研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人依照SOPs要求執(zhí)行使用的設(shè)備產(chǎn)品和工藝的規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)驗證的類別9.1–9.2驗證驗收和驗證執(zhí)行情況的書面報告驗證方案計劃至少應(yīng)包含:試驗的題目和目的，參照資料的詳情使用的設(shè)備，程序，操作步驟和檢測方法對比預(yù)先設(shè)計的接受限度，對結(jié)果進(jìn)行評價，分析，比較。10.1–10.3驗證計劃中應(yīng)指明需要進(jìn)行復(fù)驗證的變化:生產(chǎn)初始原料的改變工序轉(zhuǎn)移到不同場所生產(chǎn)環(huán)節(jié)中首層包裝材料的變化設(shè)備的改變生產(chǎn)地點(diǎn)和輔助系統(tǒng)的改變出現(xiàn)質(zhì)量下降的跡象在已有知識的基礎(chǔ)上有了新的發(fā)現(xiàn)輔助系統(tǒng)的改變包括物理學(xué)改變，例如密度，粘性，顆粒尺寸可能影響到流程和產(chǎn)品的因素可能影響流程的設(shè)備的改變用塑料代替了玻璃混合時間和干燥溫度額外的電子感應(yīng)系統(tǒng)，安裝新的設(shè)備，機(jī)械和儀器的重要的調(diào)?；蚬收蠀^(qū)域的重新布置，或者新的給水系統(tǒng)新技術(shù)11.26驗證變更管理依據(jù)SOP，任何改變都有可能影響已合格的系統(tǒng)和設(shè)備，已驗證的工序／流程。描述需要采取的行動，包括質(zhì)量控制和驗證的需求和范圍。任何更改都要提出正式申請，記錄在案并得到認(rèn)可，方可執(zhí)行。記錄要妥善保存12.1–12.3驗證攪拌機(jī)討論對一個新安裝的攪拌機(jī)的質(zhì)量驗收。驗證質(zhì)量驗收的步驟3.11設(shè)計驗收安裝驗收操作驗收性能驗收驗證質(zhì)量驗收的步驟3.11.設(shè)計驗收安裝驗收操作驗收性能驗收變更管理驗證質(zhì)量復(fù)查決定日程具體因素而定的周期校準(zhǔn)，保養(yǎng)和鑒定的結(jié)果周期變更后部分變更管理的操作根據(jù)風(fēng)險評估制定的范圍8.1–8.3驗證對于沒有進(jìn)行過DQ,IQ的“老”的生產(chǎn)廠家的已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)設(shè)備，怎么辦呢？驗證對于已經(jīng)使用的設(shè)備系統(tǒng)的質(zhì)量驗收能支持，證明設(shè)備系統(tǒng)操作運(yùn)行正常以及性能情況的數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)包含操作運(yùn)行參數(shù)和中要變量的限度，校準(zhǔn)，保養(yǎng)，預(yù)防性保養(yǎng)，標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程和記錄。9.1–9.2驗證驗證

Part1.驗收和驗證的概述

Part2.空調(diào)通風(fēng)和給水系統(tǒng)的驗收Part3.清潔工作的驗收Part4.分析方法的驗收Part5.計算機(jī)系統(tǒng)驗收Part6.生產(chǎn)設(shè)備和系統(tǒng)的驗收Part7.非無菌生產(chǎn)環(huán)節(jié)的驗收其設(shè)計，安裝和功能參數(shù)的說明規(guī)格和要求使用指南操作步驟對性能控制，監(jiān)控的指南和記錄。維護(hù)指南和記錄人員培訓(xùn)

程序和記錄幫助交付使用驗收和保養(yǎng)的文件HVACHVAC驗證，是一項大規(guī)模的作業(yè)。對于空調(diào)系統(tǒng)的驗收是覆蓋全局的龐大工作的一部分。參閱完整指南在"Validation"WHOTRS,No.937,2005,Annex4基于一定風(fēng)險的空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)驗收HVAC例舉考慮的方面DQ–系統(tǒng)的設(shè)計和升級（部件，需要的空氣處理方式，建造材料等）IQ–安裝驗收相關(guān)部件如：導(dǎo)管，過濾器，控制器，監(jiān)視器，傳感器等。包括有關(guān)方面的校準(zhǔn)HVAC驗收工作中應(yīng)包括代表性參數(shù)（基于風(fēng)險評估）溫度相對濕度輸送，反回，排放氣體量。室內(nèi)空氣換氣率室內(nèi)氣壓（壓差）HVAC驗收工作中應(yīng)包括代表性參數(shù)（基于風(fēng)險評估）房間潔凈等級顆粒物質(zhì)，微生物（有活性的，無活性的）高效粒子空氣過濾器穿透測試。密封系統(tǒng)風(fēng)速報警系統(tǒng)HVAC

測試管理:生產(chǎn)著確定其時間間隔，操作步驟設(shè)備類型和保養(yǎng)程度的影響檢測方法亦參看ISO14644復(fù)驗收和變更管理HVAC

空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)穩(wěn)定性檢測的日程*試驗操作參看ISO146448.Table3檢測參數(shù)目標(biāo)最短間隔試驗操作及重點(diǎn)顆粒計數(shù)檢測驗證清潔程度6-12個月，據(jù)類型決定顆粒計數(shù)和位置空氣壓差確保沒有交叉污染12個月測量空氣壓差空氣流量驗證換氣率12個月測量輸送，返回空氣，計算換氣率空氣流速驗證單向氣流，和密封狀況12個月測量空氣流速HVAC建議的檢測*TestprocedureasperISO146448.Table3檢測參數(shù)目標(biāo)最短間隔試驗操作及重點(diǎn)過濾器漏失量驗證過濾器完整性12個月濾材和過濾器密封完整性密封系統(tǒng)的泄漏檢驗無交叉污染12個月氣流方向和壓差自凈化(time)驗證自凈化時間12個月最多用15分鐘氣流形象化驗證需要的氣流模式12個月氣流方向記錄在案定義條件air完工時airair閑置時運(yùn)行時HVAC例舉驗收時應(yīng)考慮的一些方面（OQ,PQ）檢測對過濾器施不同的壓力紊流的

描述

單向氣流

房間壓差氣流速度，均勻度氣流镕基/比率平行性氣流模式22N/A2,32,3任意222N/A231:=執(zhí)行IQ使用2=

執(zhí)行OQ使用3=執(zhí)行PQ使用HVAC給水系統(tǒng)三階段為時12-13個月的測驗期集中系統(tǒng)驗收系統(tǒng)能夠不間斷，無偏差的穩(wěn)定工作在檢測操作中，應(yīng)包括以下步驟：依照方案進(jìn)行化學(xué)，微生物測試制藥用水7.2進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)控在第三階段之后，要進(jìn)行復(fù)查基于復(fù)查的結(jié)果，制定日常監(jiān)控方案監(jiān)控包括線上監(jiān)控和線下樣品檢測趨勢數(shù)據(jù)分析制藥用水7.3(2)系統(tǒng)復(fù)查復(fù)查應(yīng)覆蓋如下方面.自上次復(fù)查以來做出的改變系統(tǒng)性能

可靠性質(zhì)量趨勢失敗事件調(diào)研超出規(guī)范的監(jiān)控安裝的變化設(shè)備更新文件說明書

現(xiàn)行

SOP清單制藥用水7.5藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理CGMP的限定

文中有一些相同的要求.不同之處（包括WHO關(guān)注的方面）的如下:依照GMP，每個醫(yī)藥企業(yè)都應(yīng)該說明用何種驗收驗證方法證明其產(chǎn)品生產(chǎn)中關(guān)鍵環(huán)節(jié)的監(jiān)控。在驗證主一個醫(yī)藥公司的嚴(yán)正計劃模板中應(yīng)明確驗收和驗證的關(guān)鍵要素。驗收和驗證應(yīng)建立并提供如下記錄基礎(chǔ)設(shè)施，輔助設(shè)施，儀器設(shè)備，和DQ。驗收和驗證不是一次性的操作而是自第一次完成之后的持續(xù)計劃，其