緩控釋制劑-課件

第十七章緩釋、控釋制劑

（P394）1ppt課件第一節(jié)概述一.緩釋、控釋制劑的概念緩釋制劑(sustained-releasepreparations)

用藥后在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑；其藥物釋放主要是一級過程控釋制劑(controlled-releasepreparations)

藥物在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑；其藥物釋放主要是零級或接近零級過程。

2ppt課件緩釋制劑的英文名：sustained-releasepreparations

控釋制劑的英文名：controlled-releasedpreparation

國外緩、控釋制劑的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.

美國藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations3ppt課件二.緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)1.減少服藥次數(shù)對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；2.保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒副作用；3.減少用藥的總劑量

4ppt課件三.不適于制備緩釋、控釋的藥物劑量很大（1g）半衰期很短（1h）、半衰期很長（24h）不能在小腸下端有效吸收（溶解度小、受pH影響、有特定的吸收部位的藥物）四.緩釋、控釋制劑的缺點(diǎn)1.不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案（劑量、時間）2.設(shè)備及工藝制作費(fèi)用昂貴5ppt課件（一）.溶出原理根據(jù)Noyes-whitney溶出速度公式，減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，降低藥物的溶出速度制成溶解度小的鹽或酯（普魯卡因青霉素，睪丸素丙酸酯）；與高分子化合物生成難溶性鹽（N-甲基阿托品鞣酸鹽，魚精蛋白胰島素）；控制粒子大??；一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法6ppt課件1。水不溶性包衣膜dM/dt—釋放速度；A—面積；D—擴(kuò)散系數(shù)K—藥物的分配系數(shù)；L—包衣層厚度；ΔC—膜內(nèi)外藥物的濃度差所有參數(shù)保持恒定，系零級釋放若其中一個參數(shù)或多個參數(shù)改變，即非零級過程-（二）擴(kuò)散原理7ppt課件2。含水性孔道的包衣膜

公式同1。水不溶性包衣膜，但無K參數(shù)

制劑的釋放接近零級釋放8ppt課件3。骨架型的藥物擴(kuò)散緩、控釋制劑藥物釋放符合Higuchi方程9ppt課件Q—單位面積在t時間的釋放量；D—擴(kuò)散系數(shù)；P—骨架中的孔隙率；S—藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；λ—骨架中的彎曲因素；A—單位體積骨架中的藥物含量

該公式基于以下的假設(shè)：

1。藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S

3.理想的漏槽條件4。藥物顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定10ppt課件假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為

Q=kHt1/2

11ppt課件膜控型緩、控釋制劑可獲得零級釋放

骨架型結(jié)構(gòu)中藥物非零級釋放，但骨架中藥物的溶解速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度12ppt課件利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法1。包衣小丸或片劑包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片劑4。增加粘度以減少擴(kuò)散速度5。制成植入劑6。制成乳劑13ppt課件（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合

骨架溶蝕溶出控制

擴(kuò)散控制14ppt課件（四）滲透壓原理原理與構(gòu)造片芯為水溶性藥物或水溶性化合物、聚合物片衣為水不溶性聚合物，具有半滲透膜作用，水可滲進(jìn)半透膜，但藥物不能滲透包衣膜開細(xì)孔15ppt課件片劑與水接觸，水通過半滲透膜進(jìn)入片芯，藥物或水溶性成份溶解成飽和溶液，由于滲透壓的作用，藥物飽和溶液由細(xì)孔恒速持續(xù)流出

胃腸道中的離子不會滲透進(jìn)半滲透膜，釋藥速率與pH無關(guān)，在胃中和在腸中的釋藥速率相等。16ppt課件（五）離子交換作用樹脂+--藥物-+X-→樹脂+--X-+藥物-樹脂---藥物++Y+→樹脂---Y++藥物+17ppt課件二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)影響緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素藥物理化因素生物因素2.設(shè)計(jì)要求生物利用度峰濃度與谷濃度之比劑量pKaKo/w穩(wěn)定性生物半衰期吸收（速度、部位）代謝普通制劑的80~120%低于普通制劑18ppt課件緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)

1。含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量

2。既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量

緩釋、控釋制劑的輔料

骨架型阻滯材料

1。溶蝕性骨架材料

2。親水性凝膠骨架材料

3。不溶性骨架材料

包衣膜阻滯材料

1。不溶性高分子材料

2。腸溶性高分子材料

19ppt課件（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1。.骨架型緩釋、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片緩釋、控釋顆粒壓制片胃滯留片生物粘帖片骨架型小丸

20ppt課件(1)骨架片的處方與工藝1）．親水性膠體骨架片

輔料：MC、HPMC、HPC、CMC

釋藥機(jī)理：擴(kuò)散（水溶性藥物）

釋藥速率：取決于高分子粘度及濃度

21ppt課件阿替米林緩釋片阿替米林50mg枸櫞酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇22ppt課件2）．溶蝕性骨架片輔料：硬脂酸、蜂蠟、十八醇等釋藥：蠟材料被消化，溶蝕制備：輔料融化，加藥，制粒，壓片23ppt課件硝酸甘油緩釋片硝酸甘油硬脂酸聚維酮（PVP)十六醇微晶纖維素微粉硅膠乳糖滑石粉硬脂酸鎂24ppt課件3．不溶性骨架片輔料：聚乙烯、聚丙烯、PVC、EC釋藥：消化液滲入，溶解藥物，孔道擴(kuò)散制備：有機(jī)溶劑制粒壓片，直接壓片25ppt課件（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片制備三種不同釋放速度的顆粒，用不同溶解性能的粘合劑制粒，藥物釋放:顆粒在腸液中溶解所控制。釋藥速率：明膠>醋酸乙烯>蟲膠制成微囊后壓片，片劑崩解后，藥物的釋放與微囊有關(guān)。藥物先包成控緩釋小丸壓片，藥物的釋放取決于小丸包衣材料。26ppt課件（3）胃內(nèi)滯留片1．定義能滯留于胃液中（5~6h），延長藥物在消化道釋放時間，改善藥物吸收，2．輔料親水膠：HPMC,MC,CMC

助漂劑：蠟類（十八醇，硬脂酸），發(fā)泡劑（MgCO3,NaHCO3）

控釋物質(zhì)：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．藥物因腸道pH高而溶解度降低；胃內(nèi)發(fā)生作用或胃吸收；特殊吸收部位27ppt課件(4)生物粘附片1．定義具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。2．應(yīng)用用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道及胃腸道的特定區(qū)段，可用于局部治療，也可作用于全身3．特點(diǎn)加強(qiáng)藥物與粘膜接觸的緊密性及持續(xù)性，有利于藥物吸收。4．輔料主要為HPC與卡波普940。28ppt課件(六)骨架型小丸與骨架片的類型類似小丸成型技術(shù)1。滾動成丸法2。擠壓-滾圓法3。離心-流化造丸法4。其它方法29ppt課件2．膜控型緩釋、控釋制（主要是用于水溶性藥物）（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片

（4）膜控釋小丸

30ppt課件膜控型緩釋、控釋制劑微孔膜包衣片

不溶性材料:

醋酸纖維素，丙稀酸樹脂，EC，EVA

可溶性致孔劑:

PEG,PVP,糖，鹽藥物釋放：衣膜中的微孔控制

31ppt課件2.腸溶膜控釋片3.膜控釋小片

小片（3mm）先用不同緩釋作用或不同厚度的材料包衣，然后裝入膠囊，在體內(nèi)可恒速釋放。優(yōu)點(diǎn):

恒定的釋藥速率生產(chǎn)工藝較控釋小丸劑等簡便質(zhì)量易于控制32ppt課件4.膜控釋小丸與片類似的方法，然后裝入膠囊33ppt課件新康泰克

本品內(nèi)容物：速釋小丸，能在一定時間內(nèi)發(fā)揮作用的緩釋小丸，其有效濃度可維持12小時。

34ppt課件新康泰克小丸結(jié)構(gòu)新康泰克膜控小丸結(jié)構(gòu)聚合物緩釋包衣層藥物層基丸色衣層35ppt課件3.滲透泵緩釋、控釋制劑（1）單室滲透泵給藥系統(tǒng)半透膜：EC、醋酸纖維素片芯：水溶性藥物、滲透壓促進(jìn)劑釋藥：水滲透，溶解藥物產(chǎn)生滲透壓

4040~5050Kpa(體液757.5Kpa)，藥物由激光小孔泵出關(guān)鍵：膜厚度、孔徑、孔率、片心處方、激光孔徑36ppt課件（2）雙室滲透泵給藥系統(tǒng)適宜不溶性藥物37ppt課件三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗(yàn)1。釋放度試驗(yàn)方法2。取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)3。釋放介質(zhì)（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（三）體內(nèi)外相關(guān)性38ppt課件第二節(jié)口服定時、定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)時辰藥理學(xué)：疾病的發(fā)生具有時間節(jié)律性是設(shè)計(jì)定時釋藥控釋制劑的依據(jù)應(yīng)用：心血管疾病，哮喘制備：

*滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

*包衣脈沖給藥體系

*柱塞型定時釋藥膠囊

39ppt課件（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

（二）包衣脈沖技術(shù)

1。膜包衣技術(shù)

1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)

2）薄膜包衣片

2。壓制包衣技術(shù)

半滲透型蠟類加致孔劑

溶蝕型低粘度的HPMC

膨脹型高粘度的HPMC、HEC

40ppt課件（三）柱塞型定時釋藥膠囊組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊冒柱塞有膨脹型、溶蝕型、酶可降解型41ppt課件（一）胃內(nèi)定位釋藥系統(tǒng)（1）胃漂浮給藥系統(tǒng)處方尼莫地平40mgPoloxamer80mg十六醇40mgHPMC180mgPEG600040mgMgCO340mg

硬脂酸鎂0.75%

工藝：1及2先制備固體分散體粉末直接壓片13mm二、口服定位釋藥系統(tǒng)42ppt課件結(jié)果：（1）體外漂浮人工胃液立即起漂并持續(xù)10h

（2）胃內(nèi)滯留時間43ppt課件（2）胃粘附微球特點(diǎn)：胃停留時間與胃排空無關(guān)阿昔洛偉胃粘附微球胃內(nèi)滯留率58%，具緩釋作用44ppt課件（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)

口服后，胃內(nèi)保持完整，

包腸溶衣

胃：pH1--3

小腸：十二指腸pH4--5

空腸

回腸pH6-7

大腸：pH7—8

盲腸

結(jié)腸

直腸

45ppt課件（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn):(1)提高局部藥物濃度(慢性腸炎，結(jié)腸癌)(2)大分子藥物吸收較好

(3)轉(zhuǎn)運(yùn)時間長(20~30h)46ppt課件（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)1。時控型口服后5－12小時釋放藥物2。pH敏感型pH依賴性高分子聚合物聚丙烯酸樹脂、CAP生物降解型材料降解型偶氮聚合物果膠、殼聚糖前體藥物型5－氨基水楊酸前體藥物47ppt課件第三節(jié)靶向制劑（一）靶向制劑的分類藥物的靶向分三級：第一級到達(dá)特定的靶組織或靶器官；第二級到達(dá)特定的靶細(xì)胞；第三級到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。靶向制劑分為三類：48ppt課件1、被動靶向制劑即自然靶向制劑，藥物被單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，通過正常生理過程運(yùn)送至肝、脾等器官，若要求達(dá)到其他的靶部位就有困難。2。主動靶向制劑用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。

3。物理靶向制劑應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。磁導(dǎo)向制劑、熱敏感制劑、pH敏感制劑49ppt課件（二）靶向性評價1。相對攝取率reRe=(AUCi)p/(AUCi)sAUCi—由濃度—時間曲線求得的靶組織或器官的藥時曲線下面積；p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液；Re大于1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性50ppt課件2。靶向效率te

te=(AUC)靶/（AUC