子癇前期母子兩代心血管疾病防治的重要機遇期(全文)

子癇前期:母子兩代心血管疾病防治的重要機遇期（全文）子癇前期嚴重威脅母胎安全，是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因，全球每年因子癇前期死亡的孕產(chǎn)婦高達6子癇前期產(chǎn)后遠期患發(fā)心血管疾病風險顯著增高，已被確認為女性心血管疾病的預測因子和風險因素全球超過3億女性的心血管健康將因此受到影響。同時，子癇前期子代因高血壓宮內(nèi)環(huán)境暴露，其子代患發(fā)心血管疾病的風險亦顯著增高。近10年來，子癇前期已成為女性心血管疾病研究領域的熱點之一，有關(guān)此方面研究非?；钴S。本文綜述近年來在此領域的相關(guān)文獻，從探討子癇前期發(fā)病機制、母親和子代遠期心血管疾病風險角度出發(fā)，以期為女性和青少年心血管疾病防范與阻斷尋找可行的路徑和策略，從而最終實現(xiàn)降低心血管疾病發(fā)病率與致死率的目的。一、子癇前期概述（PreeclampsiaP娠20高白尿和多器官功能受累為特征的一組癥候群[1為2-8年有850萬孕婦患發(fā)P且近年來有增高趨勢[2-3]PE嚴重威脅母胎安、急性腎功能衰竭、中風和顱內(nèi)出血等；圍產(chǎn)兒嚴重并發(fā)癥包括早產(chǎn)、胎兒等[4婦達6萬例[5]。PE現(xiàn)有治療措施（如解痙、降壓）均無法阻止病情進展，只能起到短暫的維持作用，終止妊娠是目前為止唯一有效的治療手段，而過早的終止妊娠又帶來了大量的早產(chǎn)兒、低出生體重兒的出現(xiàn)，圍產(chǎn)兒發(fā)病率和嬰幼兒致殘率增高，由此導致了大量的社會和衛(wèi)生成本支出[，7]。迄今為止，有關(guān)PE發(fā)病機制學說很多，而內(nèi)皮功能損傷學說則唯一能夠全部解釋PE的全部病理生理改變。2011年，哈佛大學的Karumanchi教授在研究大量循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，提出子癇前期是母體血管內(nèi)皮損傷性疾病的學術(shù)觀點，認為血管內(nèi)皮損傷是子癇前期病理生理改變的中心環(huán)節(jié)PE的血壓升高和蛋白尿這兩個標志性病理改變均源于血管內(nèi)皮損傷[]而以母體廣泛內(nèi)皮功能失調(diào)為終點，是一種母體血管內(nèi)皮損傷性疾病。子癇前期滋養(yǎng)細胞浸入子宮肌層不良，導致螺旋小動脈重鑄數(shù)量明顯減少，并且重鑄的深度僅限于蛻膜層，不能深達子宮肌層，致使胎盤淺著床、子宮胎盤血流灌注不足、胎盤缺血缺氧及氧化應激，導致大量炎性因子釋放入循環(huán)包括可溶性血管內(nèi)皮生長因子受（sFlt1可溶性內(nèi)皮（sEng、促炎細胞因子、滋養(yǎng)細胞碎片、活性氧、生長因子和血管生成因子等，這些炎性因子最終導致母體廣泛的內(nèi)皮細胞功能障礙。內(nèi)皮功能障礙導致內(nèi)皮素和血栓素分泌失衡，引發(fā)廣泛的血管收縮，致使系統(tǒng)性高血壓，多器官灌注減少，由此引發(fā)多臟器功能受損，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、凝血功能（FGRP等現(xiàn)[8-9]。二、子癇前期與母親心血管疾病1、子癇前期是妊娠期特殊類型的代謝綜合征（metbolsyome聯(lián)的、可導致糖尿病（DM）和心血管疾?。–VD）的危險因素，這些危險因素包括糖代謝異常、血壓升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和肥胖[10。早在2004年，Rodie等就提出PE是妊娠期代謝綜合征的觀點[11]，PE和MS存在兩方面問題：）病理生理機制上都存在高血壓、肥胖/超重胰島素抵抗糖代謝異常和脂代謝異常等多重代謝異常聚集2）預后上都是CVD的風險因素。2007年，有學者研究發(fā)現(xiàn)CVD和E有很多共同的風險因子，包括內(nèi)皮功能失調(diào)、肥胖、高血壓、高血糖、胰島素抵抗和血脂障礙，提示代謝綜合征可能是CVD和PE潛在的共同機制[12]。2011年，我們的研究提示子癇前期孕婦存在包括血脂異常在內(nèi)的顯著代謝異常，子癇前期具有代謝綜合征的病理生理特征，子癇前期可能成為其今后發(fā)展為CVD或代謝性疾病的重要標志[132013又提出了更加客觀的妊娠期代謝綜合征（gestationalmetabolicsyndromeGMS）診斷建議，并依據(jù)此標準對子癇前期進行了系統(tǒng)的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約有26.3％的子癇前期孕婦可以診斷為GMS；提示子癇前期孕婦存在孕前身體超重（和）或肥胖、糖代謝異常、血壓升高、脂代謝異常等多重代謝異常聚集，子癇前期可以被認為是妊娠期間特殊類型的代謝綜合征[14]。事實上，因其獨特的心血管代謝應激，妊娠提供了一個獨特的預測女性終生風險的機遇期，“妊娠期代謝綜合征”引發(fā)的妊娠并發(fā)癥被認為是“應激試驗失敗”，可以早期暴露內(nèi)皮功能障礙、血管或代謝疾病[15]。2、子癇前期與女性心血管疾病相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)近年來，子癇前期已成為女性心血管疾病研究領域的熱點之一，有關(guān)此方面研究非?；钴S，已經(jīng)積累起了一批有價值的循證醫(yī)學證據(jù)。Adams等1961年首次注意到子癇前期與未來高血壓之間的相關(guān)性[16。之后，眾多學者進行了大量的前瞻性隊列研究和ma分析，均證實PE與女性CVD密切相關(guān)正像美國Sibai教授指出那樣子癇前期不再僅僅是妊娠疾病[17]。2014年牛建民等采用前瞻性病例對照研究，對651例PE患者和2684例正常孕婦進行統(tǒng)一召回，評估其產(chǎn)后高血壓發(fā)生情況。結(jié)果顯示PE孕婦產(chǎn)后發(fā)生高血壓的風險增高，孕期血壓和糖脂代謝異常與產(chǎn)后高血壓有關(guān)[18。牛建民等進一步研究顯示，將子癇前期患者產(chǎn)前Lp-PLA2水平切值確定為217.75ng/mL生的敏感度為73.2％，特異度為86.％[19]。2005年CHAMPS（CardiovascularHealthAfterMaternalPlacentalSyndromes）研究發(fā)現(xiàn)相對于正常人群PE和MS病史人群CVD風險增加12（HR:11.7;％CI:4.9to28.3）[20。Bellamy等2007年通過對1960年-2006年發(fā)表的25文群3488160者198252例進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)PE病史的女性發(fā)展為多種心血管疾病的風險顯著升高。平均隨訪14.1年，患發(fā)高血壓風險為3.7（95％RR:2.70-5.05）；平均隨訪11.7年患發(fā)缺血性心臟病風險為2.1（9％RR1.86-2.5；平均隨訪10.4年，患發(fā)中風風險為1.81（95％RR：1.45-2.27）；平均隨訪4.7年，患發(fā)靜脈血栓栓塞風險為1.7（95％RR1.37-2.33平訪14.5年，總體死亡風險增加1.49倍。該研究提示，子癇前期病史應該被認為是女性心血管疾病風險因素[21。Jacob等2009年通過對來自于丹麥的1978-2007年兩個出生隊（782287例和536419例進行研究發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓患者隨后發(fā)生高血壓的風險增加5.31倍，輕度子癇前期是3.61是6.07生糖尿病的風險增加3.12倍，重度子癇前期是3.68倍；妊娠高血壓隨后發(fā)生血栓栓塞的風險增加1.03倍輕度子癇前期1.53倍重度子癇前期1.91倍研究提示妊娠期高血壓疾病與隨后發(fā)生的高血壓和型糖尿病密切相關(guān)[22。Tuija等2013年報道了一組大樣本量前瞻性出生隊列研究結(jié)果，該隊列為NorthernFinlandBirthCohort(NFBC)1966，該研究含蓋1966年出生于芬蘭北部兩個省的12055例孕產(chǎn)婦，胎齡大于周的全部活產(chǎn)和死產(chǎn)，或出生體重超過600g的新生兒，人口和臨床數(shù)據(jù)由當?shù)馗＠\所的助產(chǎn)士在常規(guī)產(chǎn)檢中收集首次產(chǎn)檢于妊娠10-16周完成整個孕期平均產(chǎn)檢次問卷調(diào)查于妊娠24-28周進行全部參與研究對象均簽署知情同意，該研究經(jīng)北方社區(qū)醫(yī)院倫理委員會批準。將研究過程中診斷的妊娠期高血壓疾病孕婦分為兩類，一類為妊娠期新發(fā)高血壓，一類為慢性高血壓；上述研究對象平均隨訪時間為39.4年（3.0-43.6年），記錄研究結(jié)果，包括總心血管疾?。ㄊ状卧\斷的心血管或腦血管疾病）、缺血性心臟病心肌梗塞和心肌梗塞死亡心臟衰竭缺血性腦血管疾病、慢性腎臟疾病、糖尿病和高血壓。研究結(jié)果顯示：妊娠期高血壓疾病顯著增加遠期CVD和高血壓風險；慢性高血壓合并子癇前期顯著增加未來疾病風險；妊娠高血壓顯著增加缺血性心臟病風險（HR,1.44[95％CI,1.24-1.68]（HR,1.75[95％CI,1.40-2.19]梗塞死亡風險（HR,3.00[95％CI,1.98-4.55]）,、心臟衰竭風險（HR,1.78[95％CI,1.43-2.21]）、缺血性中風風險（HR,1.59[95％CI,1.24-2.04]）、腎臟病風險（HR,1.91[95％CI,1.18-3.09]）和糖尿?。℉R,1.52[95％CI,1.21-1.89梗塞死亡風（HR,2.15[95％CI,1.35–3.41]心臟衰竭風（HR,1.43[95％CI,1.13–1.82（HR,1.42[95％CI,1.13–1.78張期高血壓顯著增加缺血性心臟病風險HR,1.26[95％CI,1.05-1.50]研究提示：即使在缺乏已知危險因素的情況下，不管何種類型的妊娠期血壓升高，遠期心血管疾病、慢性腎臟疾病和糖尿病發(fā)病風險均顯著增高；加強臨床監(jiān)測、風險因素評估和早期干預將有益于妊娠期高血壓孕婦[23。2010年Morgana等利用ChildHealthandDevelopmentStudies（CHDS）資料（涉及研究人群14,403例，平均隨訪年）研究發(fā)現(xiàn)，子獨加2.14而34周之前患發(fā)子癇前期的心血管疾病死亡風險更是高達9.54倍。研究提示，應對早發(fā)型子癇前期病史的女性進行早期且密集的篩查和干預[24]。不僅僅是早發(fā)型子癇前期與CVD密切相關(guān)，晚發(fā)型的子癇前期同樣具有CVD風險2013年Hermes等報道了一組多中心隊列研究他們選取2008年6月-2010年11月306例妊娠晚期高血壓患（HTP≥36W，包括妊娠高血壓和子癇前期）與99例同期正常孕婦（NTP）做隨機對照研究，研究對象平均隨訪時間2.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HTP女性較NTP女性具有更高的高血壓發(fā)生率（HTP,34％;NTP,1％;P＜.001），具有更高的代謝綜合征發(fā)生（,％;,5％;P＜.001HTP女性較NTP女性具有更高的血壓BMI和腰圍HTP島、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯和高敏反應蛋白顯著升高，高密度脂蛋白顯著降低。提示，在妊娠晚期高血壓病史女性中，高血壓和代謝綜合征更加普遍，產(chǎn)后2.5年心血管生化風險因素升高[25]。三、子癇前期與子代心血管疾病1、子代心血管疾病的循證醫(yī)學證據(jù)PE不僅僅對母親遠期心血管功能構(gòu)成影響同樣對子代心血管功能也構(gòu)成深遠影響PE增加子代患發(fā)高血壓中風糖尿病和心血管疾病風險[26]。Davis等2012年通過對個隊列超過45000例正常和子癇前期產(chǎn)婦的m分析顯示，相對于正常孕婦的子代，PE子（4-30歲）的收縮壓升高9（％CI1.74-3.0舒張壓升高5（5％CI0.90-1.80BMI升高2/]之后Davis等2015年又通過對2868例前瞻性出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓孕婦中約有％(22/74的20歲子代患發(fā)高血壓子代終生風險指數(shù)(QRISK)增高2.5倍[28Kajantie等2009年通過對出生于1934-1944年芬蘭赫爾辛基的6410例新生兒進行出生隊列研究發(fā)現(xiàn)子癇前期子代患發(fā)中風風險增高倍[29Debbie等2012年通過對1991年月日至1992年12月的14541例出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，PE子代收縮壓升高2.04mmHg（5％CI1.33-2.76高0％CI:0.47-1.73)。在沒有其他血管病變或代謝紊亂的情況下，PE與子代血壓升高獨立相關(guān)[30]為探討妊娠期高血壓疾病子代血壓升高是否與糖代謝和脂代謝有關(guān)，Abigail等2013年通過對1991年4月1日至1992年12月31日分娩的14541例出生隊列研究發(fā)現(xiàn)不管是否有妊娠期高血壓病史其子代青春期血糖、胰島素和血脂沒有顯著性差異。但妊娠高血壓子代收縮壓升高2.04mmHg（95％CI：1.28-2.84），舒張壓升高1.11mmHg(95％CI:0.54-1.69)PE子代收縮壓升高1.12mmHg（95％CI-0.89-3.1，舒張壓升高15％CI:0.23-3.17)。血壓疾病與子代血壓顯著相關(guān)可能源于遺傳因素或者家族性血壓因素[31。Yeung等2014年meta新加1kg年收縮壓下降2-4mmHg，心血管疾病死亡率下降9-1％[32]。2、宮內(nèi)環(huán)境與子代心血管疾病心血管疾病的研究已經(jīng)越來越多的聚焦于其發(fā)展的起源，如影響胎兒生長發(fā)育的妊娠狀態(tài)美國心臟學會已致力于面向群體水平的“原始”（primordial）預防，目的在于轉(zhuǎn)變CVD風險因素的分布，而不是僅僅依賴于CVD的個體治療和二級預防。上世紀八十年代，Barker已注意到出生體重與青少年血壓之間的關(guān)系[33]之后“健康和疾病起源學說（或者“成人疾病胎源性學說”，“Barker學說”）被廣泛接受。該學說認為，成人慢性疾病可能起源于胎兒對宮內(nèi)不良環(huán)境的適應性改變，這些改變包括血管、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變，而這些改變最終導致身體結(jié)構(gòu)和器官功能的永久性改變，增加諸如心血管疾病等慢性疾病的風險[34]。有關(guān)胎兒期宮內(nèi)高血壓環(huán)境暴露導致成人心血管代謝疾病的機制，可能通過表觀遺傳機制，如DNA甲基化和組蛋白修飾，導致胎兒生長發(fā)育的“可塑性”改變，從上一代傳給下一代[35]。內(nèi)皮是血管生成過程中的主要影響因素，內(nèi)皮功能障礙是E、動脈粥樣硬化、心血管疾病的共同的病理生理特征，因此PE內(nèi)皮功能障礙是母親及子代發(fā)展為心血管疾病潛在的機制有關(guān)PE對子代內(nèi)皮功能的影響，Anne等2011年通過對對PE母子和對正常母子進行統(tǒng)一召回研究發(fā)現(xiàn)，PE合并小于胎齡兒的兒童（5-8歲）內(nèi)皮功能顯著降低[36。四、子癇前期與心血管疾病防治1、女性心血管疾病防治現(xiàn)狀心血管疾病是導致人類死亡的首要原因。近三十年，男性心血管疾病發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，而女性心血管疾病發(fā)病率、致殘率和死亡率持續(xù)上升至今尚缺乏有效的干預手段CVD嚴重威脅女性健康是導致全球女性死亡的第一位原因[37]。2014年美國女性三分之一死于CV，每年死于CVD的女性超過年性癡呆和交通意外的總和還要高！是死于乳腺癌女性總數(shù)的10倍[38]！美國女性CVD死亡構(gòu)成比已從1997年的0％增長到2009年的54％，每年死于中風的人數(shù)女性比男性多55000人[39！歐洲資料也同樣顯示[40-42女性CVD病死率顯著高于男性歐洲女性CVD病死率為5％，男性為3性病死率分別為2％和1％和男性腦卒中病死率分別為15％和l《2014年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示[43]:2013年，我國女性CVD標化死亡率，城市人群為240.15/10萬農(nóng)村人群為270.08/10萬以2010年第六次全國人口普查女性總?cè)丝跀?shù)以及城鄉(xiāng)構(gòu)成比為依據(jù)進行估算:2010年我國女性歸因于CVD的死亡人數(shù)高達180萬，平均每有1名女性因心血管病死亡！近年來我國女性CVD死亡構(gòu)成比大幅度上升。1990年城市及農(nóng)村女性CVD死亡分別為總死亡的39.％和29.5％；2013年城市及農(nóng)村女性CVD死亡分別增加至總死亡的45.6％和49.2％。2、相關(guān)指南建議2011年美國AHA發(fā)布的女性心臟病防治指南首次明確地將子癇前期病史列為CVD將PE肥CVD家族史等傳統(tǒng)CVD風險因素有關(guān)女性CVD防范的研究AHA明確指出未來的研究應該著眼于評估潛在的暴露事件，如初潮、妊娠、絕經(jīng)這些女性生命過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)點，現(xiàn)有醫(yī)療健康系統(tǒng)應針對這些關(guān)鍵時期暴露出的CVD風險因素制定更有效地早期識別和早期干預措施[44]。2013年