、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究及相關(guān)問題胡蓓

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究及相關(guān)問題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓1概念藥代動(dòng)力學(xué)（PK）藥效動(dòng)力學(xué)（PD）

PK/PD治療劑量途徑血漿濃度效應(yīng)作用部位2PK基礎(chǔ)

定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么3PK基礎(chǔ)

定義

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK基礎(chǔ)

吸收

吸收

=

藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移到附近的組織5PK基礎(chǔ)

吸收

口服進(jìn)入

劑量例如：藥物S已不是吸收的問題了腸壁腸腔體循體吸收代謝代謝測(cè)量部位糞便小腸肝首過效應(yīng)（兩部分）6PK基礎(chǔ)

吸收

分布消除

7PK基礎(chǔ)

分布蛋白結(jié)合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度n：固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)[D]：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被飽和8PK基礎(chǔ)

吸收

分布

消除

9PK基礎(chǔ)

消除代謝吸收和分布Ⅰ相代謝例：CYP酶－微粒體Ⅱ相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄10代謝PK基礎(chǔ)

消除化合物Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ⅱ相代謝產(chǎn)物活動(dòng)酶酶毒性11PK基礎(chǔ)

消除代謝肝代謝，還有腸、肺、血液…代謝=酶類抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng)基因、年齡、環(huán)境的影響區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性

P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK基礎(chǔ)

消除腸肝循環(huán)肝膽汁腸藥物和代謝物的消除13尿排泄的機(jī)制

4.腎小球過濾+分泌物+重吸收PK基礎(chǔ)

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK基礎(chǔ)

參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁…15PK基礎(chǔ)

參數(shù)Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時(shí)間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)

參數(shù)濃度CiCi/2t1/2分布+消除純粹消除時(shí)間17PK基礎(chǔ)

參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=

藥物暴露的評(píng)估時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)SFDA指導(dǎo)原則根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究19制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題如何確定起始劑量如何進(jìn)行劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究20 起始劑量：來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的 劑量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn)：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始劑量的確定FDA對(duì)于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED(humanequivalentdose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始劑量的確定23動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量，mg.kg-1,Rab是換算系數(shù)）舉例：I期研究的起始劑量確定引自：24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小舉例：改良Fibonacci固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多33%。對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布29I期研究方案的設(shè)計(jì)問題如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？ 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。推薦使用毒性分級(jí)表30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril200531

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest舉例：FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CommonToxicityCriteria，CTC）進(jìn)行?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究 應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與

藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)Intensive藥代試驗(yàn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）食物的影響藥物–藥物相互作用代謝產(chǎn)物的PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 “應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息?！笨垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布39單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)41藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)42藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué) 兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)43受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：至少8例

一般不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)SFDA指導(dǎo)原則

因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)46取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致） SFDA指導(dǎo)原則：至少9個(gè)點(diǎn)

避免第1個(gè)取血點(diǎn)是Cmax 在消除相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn) 取血至3-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開始采樣時(shí)間合適48I期研究方案的設(shè)計(jì)問題單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的線性藥代動(dòng)力學(xué)的判斷方法為什么要設(shè)置至少3個(gè)劑量組相關(guān)分析法等效性分析法Power模型49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52LatinSquare設(shè)計(jì)存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。53雙拉丁方設(shè)計(jì)仍然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。54Williams設(shè)計(jì)組號(hào)1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括：Ka（吸收速率常數(shù)）、Tmax（峰時(shí)間）、Cmax（峰濃度）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、Vd（表觀分布容積）、Kel（消除速率常數(shù)）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。靜脈注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的AUC和Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或r檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法58線性范圍的評(píng)價(jià)方法59線性范圍的評(píng)價(jià)方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值(F)的90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之間為等效，并且判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例。如F值的90％置信區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外則判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加不成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA線性范圍的評(píng)價(jià)方法623. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK參數(shù)（如Cmax和AUC0-t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為：PK=*Dose^()線性范圍的評(píng)價(jià)方法63 參數(shù)被稱為比例常數(shù)（proportionalityconstant），它和劑量水平與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)（shapeparameter），因?yàn)樗x了劑量與PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。應(yīng)注意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依賴于參數(shù)值。如果參數(shù)值接近于1，則劑量比例能夠確立。相反，如果參數(shù)值接近于0，則PK參數(shù)與劑量相互獨(dú)立，不存在比例關(guān)系。線性范圍的評(píng)價(jià)方法64PK=*Dose^()=0=1=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法65

在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進(jìn)行方差分析。使用SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量（lnDose）為協(xié)方差變量，選擇GLM單因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。顯著性水平設(shè)為0.1。運(yùn)算之后程序可以給出lnDose的系數(shù)，即形狀參數(shù)。程序亦可以給出其90%的置信區(qū)間，如在0.8-1.25的范圍至內(nèi)，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。

線性范圍的評(píng)價(jià)方法66線性范圍的評(píng)價(jià)方法67CssmaxCssminCavTimeConc.多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究68給藥間隔等于T1/2首次劑量是維持劑量的1-3倍69100mg,multiple-dosestudySNF的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究73Concentration-timecurveofX74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行PK/PDLink研究的先決條件 根據(jù)新藥本身考慮是否有必要 是否有合適的PD評(píng)價(jià)指標(biāo) 特殊的軟件藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?5藥物濃度時(shí)曲線‘機(jī)體對(duì)藥物的作用給藥xPK/PD建模

鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

濃度-效應(yīng)給藥x藥效時(shí)間曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?6鏈?zhǔn)侥Ｐ?鏈?zhǔn)侥Ｐ偷亩x鏈接PK模型到PD模型鏈接濃度到效應(yīng)-很多不同的鏈?zhǔn)侥Ｐ?，但可歸為：濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?，時(shí)間延遲藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?7直接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax處觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降的同時(shí)效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?8Emax

模型假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可直接鏈接直接意味著濃度CA

立即給出效應(yīng)EA

：無時(shí)間延遲(相似的tmax),因此血漿濃度Cp反映了作用部位的濃度定義

Emax

為最大效應(yīng)(依賴于系統(tǒng)的效應(yīng))

EC50

:給出50%Emax

時(shí)的血漿藥物濃度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?9由Emax模型引申出的效應(yīng)模型-最常見的引申模型Emax達(dá)到100%的Emax模型線性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理論上,g是一個(gè)整數(shù)如果C=C50,不論g為何，E=Emax/2當(dāng)g=1時(shí)，雙曲線是特殊的sigmoidal模型如果g>1,關(guān)系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，總體上是S形曲線關(guān)系(在線性坐標(biāo)時(shí))。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0

間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降滯后環(huán)典型的間接模型藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)，k1e和ke0是微小的常數(shù)2.

估計(jì)參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3. 給出Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083-

假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接-

間接鏈接意味著CA給出效應(yīng)EA

:存在一個(gè)時(shí)間的延遲因此血漿濃度PlasmaCp不能反映作用部位的濃度定義Emax:為最大效應(yīng)EC50:給出50%Emax時(shí)的受體部位藥物濃度Ke0:

在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法84定義效應(yīng)部位的濃度(Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化

在Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到Emax

(最大效應(yīng))在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系Ke0:

在Cp

與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法85研究藥物S1:

在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD

模型舉例1:S186

研究靜脈和口服給藥后S1的PK/PD特征。研究目的49/102舉例1:S187 PD參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇BiomarkerXBiomarkerX

隨給藥濃度的升高而降低舉例1:S188研究方法藥代動(dòng)力學(xué)PK采樣時(shí)間=PD測(cè)量時(shí)間:PK/PD建模藥效動(dòng)力學(xué):已知作用機(jī)制為直接關(guān)系（臨床終點(diǎn)）IV和PO數(shù)據(jù)共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數(shù)舉例1:S189PK/PD建模 PK/PD模型:與受體的直接關(guān)系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1:S1E0:BiomarkerX基線值，Imax:給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50:達(dá)到最大抑制效應(yīng)時(shí)的濃度，:Sigmoidicity因子，Cp:血漿藥物濃度90在靜脈和口服給藥后，在BiomarkerX

和

S1血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例1:S1研究方法91結(jié)果:

IV/PO的比較舉例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92結(jié)論-S1的濃度與BiomarkerX直接相關(guān)確認(rèn)了

S1的藥效作用-最大效應(yīng)約為90%幾乎恢復(fù)正常:療效好-在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50不同存在一個(gè)或幾個(gè)活性代謝產(chǎn)物的征兆，且濃度在口服給藥之后>>靜脈給藥之后典型地由口服給藥后的首過效應(yīng)代謝所致BiomarkerX舉例1:S193CmaxTmax半衰期線性藥代劑量范圍蓄積比PK/PD&PopPK與II期給藥方案關(guān)系密切的藥代參數(shù)94結(jié)果的分析是許多研究報(bào)告中缺乏的，研究者應(yīng)該對(duì)研究結(jié)果逐一進(jìn)行分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系 Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系 Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系 T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICHE395I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開發(fā) PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確 產(chǎn)品說明書的內(nèi)容96

I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來藥品說明書的大部分內(nèi)容）：人體最大耐受劑量（MTD）---耐受性試驗(yàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）---單劑PK研 究穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動(dòng)系數(shù)）---多劑PK研究有效劑量范圍---PK/PDLink服法---進(jìn)食對(duì)口服吸收的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響劑量調(diào)整---特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物-藥物相互作用、代謝產(chǎn)物PK不良事件I期研究的目的與作用★說明書★97I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案實(shí)施I期臨床研究室組織結(jié)構(gòu)硬件設(shè)施質(zhì)量控制人員培訓(xùn)98I期臨床試驗(yàn)研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室為例99SOP和質(zhì)量保障第一章:I期臨床研究室的SOP第二章:質(zhì)量保障體系的SOP第三章:生物分析實(shí)驗(yàn)室的SOP第四章:臨床試驗(yàn)過程的SOP第五章:實(shí)驗(yàn)室安全性檢查的SOPSOP總數(shù)：157個(gè)各種工作表單：196個(gè)Updated:Oct24,2008100I期試驗(yàn)三大關(guān)注重點(diǎn)

藥品管理/樣品管理/急救技術(shù)支撐臨床試驗(yàn)藥品及各類標(biāo)準(zhǔn)品均有專人專柜管理，嚴(yán)格執(zhí)行SOP臨床試驗(yàn)生物標(biāo)本嚴(yán)格按照方案和SOP采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、保管凡涉及試驗(yàn)藥品/生物標(biāo)本擺放、儲(chǔ)存的地方均有24小時(shí)全天候環(huán)境參數(shù)（溫度/濕度）測(cè)定，人工記錄和計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄對(duì)此提供雙重保障與急診科長(zhǎng)期合作，急診科醫(yī)師定期為I期病房醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)急救技術(shù)，所有I期試驗(yàn)急診大夫均在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)隨時(shí)提供急救技術(shù)支撐101I期臨床研究室使用的軟件樣本量估計(jì)軟件(NQUERYADVISOR7.0)藥代分析軟件(WinNonlinEnterpriseversion)統(tǒng)計(jì)軟件(SAS)I期病房信息管理：Promasys實(shí)驗(yàn)室信息管理：WatsonLIMS102國(guó)內(nèi)、國(guó)際認(rèn)證在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實(shí)驗(yàn)室于2005年在國(guó)內(nèi)率先獲得國(guó)際質(zhì)量體系ISO/IEC17025認(rèn)證獲得國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可委員會(huì)的計(jì)量認(rèn)證103人員培訓(xùn)情況自2005年以來每人每年均有年度培訓(xùn)計(jì)劃科室負(fù)責(zé)提供各種內(nèi)部和外部的GCP/SOP等質(zhì)量培訓(xùn)及試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，由質(zhì)量保障組監(jiān)督執(zhí)行僅2007年一年我室就先后組織了18次質(zhì)量培訓(xùn)，38次技術(shù)培訓(xùn)，總計(jì)56次培訓(xùn)。每次培訓(xùn)均有包括培訓(xùn)時(shí)間、地點(diǎn)、內(nèi)容、培訓(xùn)者、參加者等信息的書面記錄104包括48臺(tái)床邊監(jiān)護(hù)儀在內(nèi)的各類臨床設(shè) 備168臺(tái)套 EDC系統(tǒng)1套 擴(kuò)音系統(tǒng)1套 環(huán)境溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng)1套I期臨床試驗(yàn)病房的儀器設(shè)備105 包括4臺(tái)LC-MS/MS在內(nèi)的各類分析設(shè)備39 臺(tái)套 實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)1套（WatsonLIMS） 實(shí)驗(yàn)室溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng)1套生物分析實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備106總結(jié)報(bào)告撰寫SFDA指導(dǎo)原則ICH指導(dǎo)原則107SFDA指導(dǎo)原則：1.5.4討論和結(jié)論對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益和風(fēng)險(xiǎn)。不要簡(jiǎn)單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問題應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義?；瘜W(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則二○○五年三月已頒布108ICHE3

STRUCTUREANDCONTENTOFCLINICALSTUDYREPORTS

13.DISCUSSIONANDOVERALLCONCLUSIONS

“Thediscussionandconclusionsshouldclearlyidentifyanyneworunexpectedfindings,commentontheirsignificanceanddiscussanypotentialproblemssuchasinconsistenciesbetweenrelatedmeasures.Theclinicalrelevanceandimportanceoftheresultsshouldalsobediscussedinthelightofotherexistingdata.Anyspecificbenefitsorspecialprecautionsrequiredforindividualsubjectsorat-riskgroupsandanyimplicationsfortheconductoffuturestudiesshouldbeidentified.Alternatively,suchdiscussionsmaybereservedforsummariesofsafetyandefficacyreferringtotheentiredossier(integratedsummaries).”109感謝您的參與，歡迎提問!110強(qiáng)化節(jié)能減排實(shí)現(xiàn)綠色發(fā)展內(nèi)容覽要節(jié)能減排，世界正在行動(dòng)為什么要節(jié)能減排什么是節(jié)能減排節(jié)能減排，我們正在行動(dòng)0502010403目錄CONTENTS一、什么是節(jié)能減排

在《中華人民共和國(guó)節(jié)約能源法》中定義的節(jié)能減排，是指加強(qiáng)用能管理，采取技術(shù)上可行、經(jīng)濟(jì)上合理以及環(huán)境和社會(huì)可以承受的措施，從能源生產(chǎn)到消費(fèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)，降低消耗、減少損失和污染物排放、制止浪費(fèi)，有效、合理地利用能源。從具體意義上說，節(jié)能，就是降低各種類型的能源品消耗；減排，就是減少各種污染物和溫室氣體的排放，以最大限度地避免污染我們賴以生存的環(huán)境。二、為什么要節(jié)能減排1、節(jié)能減排是緩解能源危機(jī)的有效手段

當(dāng)下，能源危機(jī)迫在眉睫，國(guó)外有關(guān)機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：2010年中國(guó)的能源消耗超過美國(guó)，成為全球第一。2011年2月底，中國(guó)能源研究會(huì)公布最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2010年我國(guó)一次能源消費(fèi)量為32.5億噸標(biāo)準(zhǔn)煤，同比增長(zhǎng)6%，超過美國(guó)成為全球第一能源消費(fèi)大國(guó)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)稱，2010年中國(guó)一次能源消費(fèi)量為24.32億噸油當(dāng)量，同比增長(zhǎng)11.2%，占世界能源消費(fèi)總量的20.3%。美國(guó)一次能源消費(fèi)量為22.86億噸油當(dāng)量，同比增長(zhǎng)3.7%，占世界能源消費(fèi)總量的19.0%。

根據(jù)全球已探明傳統(tǒng)能源儲(chǔ)量測(cè)算，按照當(dāng)前能源消耗增長(zhǎng)速度，傳統(tǒng)的石化燃料（煤、石油、天然氣）已經(jīng)不夠人類再使用一百年。目前新能源的開發(fā)利用方興未艾，2010年全球有23%的能源需求來自再生能源，其中13%為傳統(tǒng)的生物能，多半用于熱能（例如燒柴），5.2%是來自水力，來自新的可再生能源（小于20MW的水力，現(xiàn)代的生物質(zhì)能，風(fēng)能，太陽(yáng)，地?zé)岬龋﹦t只有4.7%。在再生能源發(fā)電方面，全球來自水力的占16%，來自新的再生能源者占5%。如果我們不對(duì)現(xiàn)有能源和資源節(jié)約使用，按照目前情況持續(xù)下去，有可能百年之后，人類將會(huì)部分進(jìn)入一個(gè)“新石器時(shí)代”。2節(jié)能減排是保護(hù)自然生態(tài)環(huán)境的強(qiáng)力武器

這就是我們美麗的太陽(yáng)系概念圖從太空中拍攝到的蔚藍(lán)色的精靈——地球如詩(shī)如畫的鄉(xiāng)間美景，逸趣橫生的勞動(dòng)生活！

這幾乎就是我們每個(gè)人為之向往的家園！

然而我們目前不得不面對(duì)的卻是自然生態(tài)環(huán)境的日益惡化！

“溫室氣體大量排放，發(fā)生溫室效應(yīng)，造成全球變暖，這已是不爭(zhēng)的事實(shí)！”目前，在各種溫室氣體中，二氧化碳對(duì)溫室效應(yīng)的影響約占50%，而大氣中的二氧化碳有70%是燃燒石化燃料排放的。我們可以了解到冰川融化、海平面上升、干旱蔓延、農(nóng)作物生產(chǎn)力下降、動(dòng)植物行為發(fā)生變異等氣候變化帶來的影響。我國(guó)最近兩年干旱頻發(fā)，有相當(dāng)部分原因是受到全球氣候變化問題的影響，而這也是我們目前面臨的最復(fù)雜、最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。長(zhǎng)江江西九江段裸露出來的江灘湘江長(zhǎng)沙橘子洲以西河床（2009年）江西贛江南昌段裸露的橋墩（2009年）溫室效應(yīng)導(dǎo)致氣候變化，打破降雨平衡，旱澇頻發(fā)洪水泛濫——當(dāng)大自然露出鋒利的爪牙，

我們才發(fā)現(xiàn)自己原來是如此脆弱，不堪一擊！溫室效應(yīng)導(dǎo)致冰川融化

北極熊等極地生命形態(tài)遭遇嚴(yán)重的生存危機(jī)受世界氣候變化影響，曼谷遭遇洪水

溫室效應(yīng)導(dǎo)致的冰川融化還將造成海平面升高的后果，它將直接威脅到沿海國(guó)家以及30多個(gè)海島國(guó)家的生存和發(fā)展。美國(guó)環(huán)保專家的預(yù)測(cè)更令人擔(dān)憂，再過50年～70年，巴基斯坦國(guó)土的1/5、尼羅河三角洲的1/3以及印度洋上的整個(gè)馬爾代夫共和國(guó)，都將因海平面升高而被淹沒；東京、曼谷、上海、威尼斯、彼得堡和阿姆斯特丹等許多沿海城市也將完全或局部被淹沒。

目前，在溫室氣體排放方面，我們國(guó)家正保持領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)并有繼續(xù)將其擴(kuò)大的趨勢(shì)?。?！

馬爾代夫倒計(jì)時(shí)：預(yù)計(jì)將于90年內(nèi)被海水淹沒。原因：全球變暖導(dǎo)致海平面上升.

馬爾代夫是一個(gè)群島國(guó)家，80%是珊瑚礁島，全國(guó)最高的兩座島嶼距離海平面只有2.4米。因此，它也是受到全球變暖影響最嚴(yán)重的國(guó)家.在過去一個(gè)世紀(jì)里，該國(guó)家海平面上升了約20厘米，根據(jù)聯(lián)合國(guó)政府間氣候變化問題研究小組的報(bào)告，2100年全球海平面有可能升高0.18米至0.59米。屆時(shí)，馬爾代夫?qū)⒚媾R滅頂之災(zāi)。太平洋上的一顆美麗的翡翠——馬爾代夫澄澈的碧藍(lán)海水上徜徉著白云——這就是人間天堂婆娑的椰樹，潔白的沙灘，舒適的躺椅

圖瓦盧倒計(jì)時(shí)：預(yù)計(jì)將于未來50至100年消失。原因：氣候變暖導(dǎo)致海平面上升.

這個(gè)由9座環(huán)形珊瑚島群組成、平均海拔1.5米的小國(guó)家每逢二三月大潮期間，就會(huì)有30%的國(guó)土被海水淹沒。近20年來，這些由珊瑚礁形成的海島已被海水侵蝕得千瘡百孔，土壤加速鹽堿化，糧食和蔬菜已很難正常生長(zhǎng)。事實(shí)上，圖瓦盧人從2001年就已開始陸陸續(xù)續(xù)地告別自己的國(guó)家，遷往美國(guó)、新西蘭等國(guó)。澳大利亞大堡礁倒計(jì)時(shí)：20年消失原因：全球變暖和人為破壞大堡礁1981年被列入自然類世界遺產(chǎn)，支撐著規(guī)模巨大的旅游業(yè)。然而，自上世紀(jì)80年代以來，由于全球變暖導(dǎo)致海洋酸性增加以及人為破壞，珊瑚漸漸在人們的視線中消失。海洋學(xué)家查利·沃隆今年7月公布的一份報(bào)告指出，全球氣候變暖將在短短20年時(shí)間內(nèi)讓大堡礁蕩然無存。

美麗的澳大利亞大堡礁大堡礁色彩繽紛的美麗珊瑚礁和魚群大堡礁的明星——與?？采男〕篝~

南北極倒計(jì)時(shí)：50年消失原因：全球變暖導(dǎo)致冰帽融化溫室效應(yīng)造成全球氣溫升高已經(jīng)使得兩極冰帽開始融化，冰帽融化不僅直接沖擊當(dāng)?shù)氐纳鷳B(tài)環(huán)境，使現(xiàn)存的南北極生物面臨滅絕，南北極也漸漸消亡。全球海平面上升，許多低洼地區(qū)的國(guó)家甚至?xí)虼硕谎蜎]。以上幾個(gè)現(xiàn)實(shí)中正在慢慢被證實(shí)的例子，已經(jīng)為我們敲響了最刺耳的警鐘，如果我們?cè)俨患皶r(shí)采取強(qiáng)有力的措施，那么，后果將不堪設(shè)想。我們，需要盡可能為子孫后代留下一個(gè)相對(duì)較好的生存環(huán)境，這是我們每個(gè)人義不容辭的責(zé)任！【開普勒-22b】科學(xué)家用開普勒望遠(yuǎn)鏡發(fā)現(xiàn)首顆適合居住星球美國(guó)航空航天局（NASA）12月5日宣布，該局通過開普勒太空望遠(yuǎn)鏡項(xiàng)目證實(shí)了太陽(yáng)系外第一顆類似地球的、可適合居住的行星。報(bào)道稱，NASA表示，科學(xué)家們利用開普勒太空望遠(yuǎn)鏡在距地球約600光年的一個(gè)恒星系統(tǒng)中新發(fā)現(xiàn)了一顆宜居行星。該行星被命名為“開普勒-22b”，半徑約為地球半徑的2.4倍，這是目前被證實(shí)的最接近地球形態(tài)的行星。目前，該行星的主要成分尚不清楚，繞恒星運(yùn)行的周期約為290個(gè)地球日。這顆行星圍繞運(yùn)轉(zhuǎn)的母恒星比太陽(yáng)略小、略冷，但和太陽(yáng)一樣屬于比較穩(wěn)定、壽命比較長(zhǎng)的恒星。因此，這也是首次在與太陽(yáng)系類似的恒星系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)宜居行星。最新發(fā)現(xiàn)的行星“不冷不熱”，溫度大約為22.2℃，正好適合人類居住。此外，這顆行星上還可能有液態(tài)水，而液態(tài)水被科學(xué)家視為生命存在的關(guān)鍵指標(biāo)。據(jù)悉，相關(guān)研究成果將發(fā)表在美國(guó)《天體物理學(xué)》雜志上。各種水體污染繼續(xù)加劇，“清流”變“濁流”超標(biāo)排放造成河流的污染，導(dǎo)致大量魚類死去，仍存活的魚類體內(nèi)也富集了數(shù)量不一的各類有害物質(zhì)酸性氣體超標(biāo)排放導(dǎo)致酸雨形成酸雨頻降導(dǎo)致嚴(yán)重污染

以下是全國(guó)酸雨分布示意圖我國(guó)三大酸雨區(qū)包括(我國(guó)酸雨主要是：硫酸型）1.西南酸雨區(qū)：是僅次于華中酸雨區(qū)的降水污染嚴(yán)重區(qū)域。2.華中酸雨區(qū)：目前它已成為全國(guó)酸雨污染范圍最大，中心強(qiáng)度最高的酸雨污染區(qū)。3.華東沿海酸雨區(qū)：它的污染強(qiáng)度低于華中、西南酸雨區(qū)。我國(guó)酸雨主要分布地區(qū)是長(zhǎng)江以南的四川盆地、貴州、湖南、湖北、江西，以及沿海的福建、廣東等省。在華北，很少觀測(cè)到酸雨沉降，其原因可能是北方的降水量少，空氣濕度低，土壤酸度低。然而值得注意的是北方如侯馬、京津、丹東、圖們等地區(qū)現(xiàn)在也出現(xiàn)了酸性降水。酸雨危害是多方面的，包括對(duì)人體健康、生態(tài)系統(tǒng)和建筑設(shè)施都有直接和潛在的危害。酸雨還可使農(nóng)作物大幅度減產(chǎn)，特別是小麥，在酸雨影響下，可減產(chǎn)13%至34%。大豆、蔬菜也容易受酸雨危害，導(dǎo)致蛋白質(zhì)含量和產(chǎn)量下降。酸雨對(duì)森林和其他植物危害也較大，常使森林和其他植物葉子枯黃、病蟲害加重，最終造成大面積死亡。空氣中的二氧化硫先與空氣中的氧氣反應(yīng)生成三氧化硫，再與氫離子結(jié)合生成濃硫酸，濃硫酸再與水反應(yīng)生成酸雨。酸雨具有腐蝕性，人體遇到酸雨很容易得皮膚癌。被酸雨毀壞的叢林，其危害超乎想象受到酸雨腐蝕影響的樂山大佛

長(zhǎng)明燈、長(zhǎng)流水等現(xiàn)象屢見不鮮，這些瑣碎的細(xì)節(jié)造成了當(dāng)今社會(huì)能源、資源的大量浪費(fèi)。3節(jié)能減排是改善日常能源和各種資源浪費(fèi)嚴(yán)重的有力措施長(zhǎng)流水現(xiàn)象隨處可見

在此，我想向各位在此通報(bào)我們各類資源占有率：我國(guó)水資源總量占世界水資源總量的7%，居第6位。但人均占有量?jī)H有2400m3，為世界人均水量的1/4，居世界第119位，是全球13個(gè)貧水國(guó)之一;我國(guó)森林面積為15894．1萬公頃，全國(guó)森林覆蓋率達(dá)到16．55％，居世界首位，但人均森林蓄積量只有世界人均蓄積量的1／8;當(dāng)前，我國(guó)天然氣產(chǎn)量?jī)H居世界第19位，占世界總產(chǎn)量的1%，消費(fèi)量排名在世界第20位以后；消費(fèi)量是世界總量的0.9%。節(jié)能減排對(duì)大至國(guó)家、小至個(gè)人都是很有意義的一件事情！

首先，國(guó)家在節(jié)能減排政策方面不斷出臺(tái)各種強(qiáng)制性政策，不斷提高對(duì)各類企業(yè)節(jié)能減排組織機(jī)構(gòu)與能力建設(shè)的要求；其次，中央和地方政府大幅度增加節(jié)能減排方面的財(cái)政預(yù)算,在稅收、價(jià)格等方面有各種激勵(lì)機(jī)制，激發(fā)企業(yè)節(jié)能減排的熱情；再次，自主節(jié)能減排可以企業(yè)降低生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)成本，具有非常直觀的經(jīng)濟(jì)效益；最后，節(jié)能減排是衡量一個(gè)企業(yè)是不是一個(gè)有強(qiáng)烈社會(huì)責(zé)任意識(shí)的優(yōu)秀企業(yè)的重要標(biāo)準(zhǔn)（即你所在的企業(yè)是否受人尊重）。4節(jié)能減排與企業(yè)的發(fā)展休戚相關(guān)

總之，種種事實(shí)向我們說明了節(jié)能減排工作的必要性和迫切性?。。《?jié)能減排目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，也涉及生產(chǎn)、生活、建設(shè)、流通和消費(fèi)等各個(gè)環(huán)節(jié)，關(guān)系各行各業(yè)、社會(huì)各界和我們自己的切身利益，所以，在公在私，我們都要充分調(diào)動(dòng)各方面參與這項(xiàng)工作的積極性，全社會(huì)動(dòng)員，全民參與，實(shí)施節(jié)水、節(jié)油、節(jié)煤、節(jié)電、節(jié)地等等，使節(jié)能減排成為每個(gè)企業(yè)、每個(gè)社區(qū)、每個(gè)單位、每個(gè)學(xué)校、每個(gè)家庭、每個(gè)社會(huì)成員的自覺行動(dòng)，這是非常必要的。三節(jié)能減排世界正在行動(dòng)世界各國(guó)和各相關(guān)組織機(jī)構(gòu)的行動(dòng)計(jì)劃1、各國(guó)從政策律例上為節(jié)能減排加大支持力度，很多國(guó)家都把節(jié)能減排納入企業(yè)管理的一個(gè)強(qiáng)力約束指標(biāo)。2、全球相關(guān)組織發(fā)起積極行動(dòng)“地球1小時(shí)”是世界自然基金會(huì)向全球發(fā)出的一項(xiàng)倡議，呼吁個(gè)人、社區(qū)、企業(yè)和政府在每年3月份的最后一個(gè)星期六熄燈1小時(shí)，以此來激發(fā)人們對(duì)保護(hù)地球的責(zé)任感，以及對(duì)氣候變化等環(huán)境問題的思考，表明對(duì)全球共同抵御氣候變暖行動(dòng)的支持。參加活動(dòng)的法國(guó)巴黎艾菲爾鐵塔燈光對(duì)比的圖景英國(guó)積極響應(yīng)“地球一小時(shí)”熄燈活動(dòng)，圖為倫敦的大本鐘燈光明滅對(duì)照四節(jié)能減排我們正在行動(dòng)1

.節(jié)能減排，國(guó)家在行動(dòng)

在政策方面，國(guó)家財(cái)政十大措施支持新能源與節(jié)能減排：一是大力支持風(fēng)電規(guī)模化發(fā)展，建立比較完善的風(fēng)電產(chǎn)業(yè)體系；二是實(shí)施“金太陽(yáng)”工程，加快啟動(dòng)國(guó)內(nèi)光伏發(fā)電市場(chǎng)；三是開展節(jié)能與新能源汽車示范推廣試點(diǎn)，鼓勵(lì)北京、上海等13個(gè)城市在公交、出租等領(lǐng)域推廣使用；四是加快實(shí)施十大重點(diǎn)節(jié)能工程，鼓勵(lì)合同能源管理發(fā)展；五是加快淘汰落后產(chǎn)能，對(duì)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)淘汰電力、鋼鐵等13個(gè)行業(yè)落后產(chǎn)能給予獎(jiǎng)勵(lì)；

六是支持城鎮(zhèn)污水管網(wǎng)建設(shè)，推進(jìn)污水處理產(chǎn)業(yè)化發(fā)展；七是支持生態(tài)環(huán)境保護(hù)和污染治理，加大重點(diǎn)流域水污染治理，促進(jìn)企業(yè)加強(qiáng)污染治理，加強(qiáng)農(nóng)村環(huán)境保護(hù)，探索跨流域生態(tài)環(huán)境補(bǔ)償機(jī)制；八是實(shí)施“節(jié)能產(chǎn)品惠民工程”，擴(kuò)大節(jié)能環(huán)保產(chǎn)品使用和消費(fèi)；九是支持發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟(jì)，全面推行清潔生產(chǎn)；十是支持節(jié)能減排能力建設(shè)，建立完善能效標(biāo)識(shí)制度，節(jié)能統(tǒng)計(jì)、報(bào)告和審計(jì)制度，加強(qiáng)環(huán)境監(jiān)管能力建設(shè)。

出臺(tái)十二五節(jié)能減排規(guī)劃，作為十二五發(fā)展重要考核指標(biāo)之一，計(jì)劃在“十二五”期間，全國(guó)31個(gè)省市自治區(qū)被分為5類地區(qū)，每類地區(qū)確定一個(gè)節(jié)能指標(biāo)，其單位GDP能耗降低率分為10%—18%?！笆濉逼陂g和今年我國(guó)工業(yè)節(jié)能減排四大約束性指標(biāo)：?jiǎn)挝还I(yè)增加值能耗、二氧化碳排放量和用水量分別要比“十一五”末降低18%、18%以上和30%，工業(yè)固體廢物綜合利用率要提高到72%左右；今年這四項(xiàng)指標(biāo)同比要分別降低4%、4%以上和7%左右以及提高2.2個(gè)百分點(diǎn)。十二五期間，SO2、COD排放總量要比“十一五”末分別減少10%和5%。

我國(guó)在節(jié)能減排各項(xiàng)相關(guān)體系構(gòu)建上日益嚴(yán)密，約束力和影響力日益凸顯！--節(jié)約型的生產(chǎn)體系、消費(fèi)體系建設(shè)加快；--政策保障體系“三管齊下”，形成比較完善的節(jié)能政策保障體系（法律、行政、經(jīng)濟(jì)）；--技術(shù)支撐體系：節(jié)能技術(shù)創(chuàng)新的能力不斷提高，節(jié)能產(chǎn)品層出不窮，節(jié)能成為一些企業(yè)“創(chuàng)品牌”的亮點(diǎn)；--監(jiān)督管理體系：管理節(jié)能的部門和機(jī)構(gòu)不斷增多、級(jí)別不斷提高，隊(duì)伍不斷壯大，能力不斷提高：（首長(zhǎng)負(fù)責(zé)、中央和地方成立新機(jī)構(gòu)、新鮮血液）

為此，我國(guó)還專門制定并推廣十大重點(diǎn)節(jié)能工程，它包括：節(jié)約和替代石油、燃煤工業(yè)鍋爐（窯爐）改造、區(qū)域熱電聯(lián)產(chǎn)、余熱余壓利用、電機(jī)系統(tǒng)節(jié)能、能量系統(tǒng)優(yōu)化、建筑節(jié)能、綠色照明、政府機(jī)構(gòu)節(jié)能以及節(jié)能監(jiān)測(cè)和技術(shù)服務(wù)體系建設(shè)工程。綜上所述，我們可以看到國(guó)家在節(jié)能減排方面的決心和投入是多么的堅(jiān)決，這一點(diǎn)是非?？上驳?！2節(jié)能減排，我們自己在行動(dòng)從之前的實(shí)例表明，節(jié)能減排與國(guó)家、企業(yè)息息相關(guān)，同時(shí)與我們自身也是密不可分的。因?yàn)槲覀兠總€(gè)人都是節(jié)能減排這項(xiàng)很有意義的工作執(zhí)行者，只有當(dāng)我們每個(gè)人都具備強(qiáng)烈的節(jié)能減排意識(shí)和責(zé)任心的時(shí)候，節(jié)能減排這項(xiàng)工作的開展才算是有了最廣泛、最強(qiáng)大的基礎(chǔ)和平臺(tái)，才會(huì)達(dá)到或者超出預(yù)期的效果。事實(shí)上，節(jié)能減排對(duì)我們的工作現(xiàn)實(shí)生活也有非常重要的作用——一方面能提高我們的工作質(zhì)量和個(gè)人素養(yǎng)，另一方面還可以節(jié)約生活成本，暢享低碳生活！

通過對(duì)之前幾個(gè)節(jié)能減排項(xiàng)目的介紹，我們可以看到，節(jié)能減排其實(shí)并不神秘，很多可以實(shí)施的項(xiàng)目就在我們身邊以各種形式存在著，它可以是對(duì)原有放空蒸汽的回收利用，可以是對(duì)冷凝液四處橫流浪費(fèi)現(xiàn)象的有效解決，可以是工藝操作法方面的改進(jìn)，可以是對(duì)設(shè)備自身問題的優(yōu)化解決，等等。然而我們要認(rèn)識(shí)到，盡管我們身邊存在不少需要優(yōu)化改進(jìn)的問題，但是能否發(fā)現(xiàn)并解決這些問題則取決于我們自身的技術(shù)水平、工作思路和責(zé)任心是否到位，而這三個(gè)方面是直接2.1樹立和增強(qiáng)節(jié)能減排意識(shí)有利于我們提高自身的工作質(zhì)量、個(gè)人素養(yǎng)以及未來的發(fā)展

決定我們的工作質(zhì)量和個(gè)人綜合素養(yǎng)的高低的重要因素，并會(huì)最終影響到個(gè)人未來的發(fā)展。換句話說，節(jié)能減排工作開展質(zhì)量的高低，可以在某種程度上直接反映個(gè)人工作能力的高下！從現(xiàn)在起，如果你是班長(zhǎng)或巡檢員，那么，請(qǐng)你保持細(xì)致敏感、善于發(fā)現(xiàn)問題的心態(tài)，把自己責(zé)任范圍內(nèi)的所有工藝問題匯總起來，與技術(shù)員和廠領(lǐng)導(dǎo)一起去討論、解決，然后你就會(huì)發(fā)現(xiàn)這非常有利于你的技術(shù)水平和綜合素質(zhì)的全面提高，如果你又一顆強(qiáng)烈的進(jìn)取心，那么還有什么理由不用心去做好節(jié)能減排工作呢？2.2節(jié)能減排可以節(jié)約生活成本，暢享低碳生活

我們通過以下方面可以培養(yǎng)良好的節(jié)能習(xí)慣：1、合理使用空調(diào)如果每臺(tái)空調(diào)在國(guó)家提倡的26℃基礎(chǔ)上調(diào)高1℃,每年可節(jié)電22度,相應(yīng)減排二氧化碳21千克.如果對(duì)全國(guó)1.5億臺(tái)空調(diào)都采取這一措施,那么每年可節(jié)電約33億度,減排二氧化碳317萬噸.如果全國(guó)每年10%的空調(diào)更新為節(jié)能空調(diào),那么可節(jié)電約3.6億度,減排二氧化碳35萬噸.2、節(jié)能裝修如果全國(guó)每年2000萬戶左右的家庭裝修能做到減少1千克裝修用鋁材和鋼材，節(jié)約使用0.1立方米裝修用的木材和1平方米建筑陶瓷,那么可節(jié)能約100萬噸標(biāo)準(zhǔn)煤,減排二氧化碳220萬噸.3、采用節(jié)能方式洗衣如果選用節(jié)能洗衣機(jī)每月用手洗代替一次機(jī)洗，每年少用1千克洗衣粉,那么每年可節(jié)能約50萬噸標(biāo)準(zhǔn)煤,減排二氧化碳120萬噸.4、減少糧食浪費(fèi)

"誰(shuí)知盤中餐,粒粒皆辛苦",可是現(xiàn)在浪費(fèi)糧食的現(xiàn)象仍比較嚴(yán)重.而少浪費(fèi)0.5千克糧食(以水稻為例),可節(jié)能約0.18千克標(biāo)準(zhǔn)煤,相應(yīng)減排二氧化碳0.47千克.如果全國(guó)平均每人每年減少糧食浪費(fèi)0.5千克,每年可節(jié)能約24.1萬噸標(biāo)準(zhǔn)煤,減排二氧化碳61.2萬噸.

5、節(jié)約用水可以用淘米水去洗碗或者澆花。沖洗衣服時(shí)，可以加入少量肥皂粉，因?yàn)橄匆路塾龅椒试頃?huì)減少很多泡沫，既省水又節(jié)約清洗的時(shí)間。洗臉、洗手用小臉盆接住水，然后倒進(jìn)大桶收集起來。洗手、洗澡、洗衣、洗菜的水和較干凈的洗碗水，都可以收集起來洗抹布、擦地板、沖馬桶。刷牙時(shí)要用多少水就盛多少水，不要開著水龍頭讓水一直流個(gè)不停。

6.節(jié)約照明用電注意隨手關(guān)燈。使用高效節(jié)能燈泡。美國(guó)的能源部門估計(jì)，單單使用高效節(jié)能燈泡代替?zhèn)鹘y(tǒng)電燈泡，就能避免四億噸二氧化碳被釋放。節(jié)能燈最好不要短時(shí)間內(nèi)開關(guān)，節(jié)能燈在開關(guān)時(shí)是最耗電的，對(duì)于保險(xiǎn)絲的損傷也是最大的。白天可以干完的事不留著晚上做，洗衣服、寫作業(yè)在天黑之前做完。早睡早起有利于身體健康，又環(huán)保節(jié)能。

7、低碳烹調(diào)法盡量節(jié)約廚房里的能源。食用油在加熱時(shí)產(chǎn)生致癌物，并造成油煙污染居室環(huán)境。減少烹炸的菜肴。

如果我們的節(jié)能減排工作做到位了，那么，你就會(huì)享受到低碳生活帶來的種種好處：居家更溫暖——建筑節(jié)能改造，提高室溫5-7℃交通更便利——地鐵、公共車、城際高速鐵路家庭支出更少——綠色照明、節(jié)能產(chǎn)品惠民政策購(gòu)買高效節(jié)能產(chǎn)品更便宜——以舊換新、惠民工程我們賴以生存的天更藍(lán)、水更綠、空氣更清新！

節(jié)能減排，讓我們用明天的視野設(shè)計(jì)今天的工程！在此處添加演示文稿標(biāo)題在此處添加演示文稿正文在此處添加演示文稿正文在此處添加演示文稿正文強(qiáng)化節(jié)能減排謝謝！實(shí)現(xiàn)綠色發(fā)展！單擊此處添加副標(biāo)題內(nèi)容蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)障礙了解營(yíng)養(yǎng)不良和肥胖均是營(yíng)養(yǎng)平衡紊亂所致綜合征；熟悉營(yíng)養(yǎng)不良和肥胖癥的病因和病理生理；掌握營(yíng)養(yǎng)不良和肥胖癥的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)；掌握營(yíng)養(yǎng)不良和肥胖癥的防治原則。目的和要求

蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良

protein-energymalnutrition,PEM蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良是由于缺乏能量和/或蛋白質(zhì)所致的一種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，主要見于3

歲以下嬰幼兒。臨床上以體重明顯減輕，皮下脂肪減少和皮下水腫為特征，常伴有各器官系統(tǒng)的功能紊亂。急性發(fā)病者常伴有水、電解質(zhì)紊亂，慢性者常有多種營(yíng)養(yǎng)素缺乏。定義消瘦型：能量供應(yīng)不足為主浮腫型：蛋白質(zhì)供應(yīng)不足為主浮腫-消瘦型：兩者兼有臨床類型長(zhǎng)期攝入不足—喂養(yǎng)不當(dāng)

母乳不足，未及時(shí)添加富含蛋白質(zhì)的食品；人工喂養(yǎng)調(diào)配不當(dāng)；驟然斷奶，輔食添加不及時(shí)、不恰當(dāng)；長(zhǎng)期以淀粉類食物喂養(yǎng)；不良的飲食習(xí)慣；

病因消化吸收不良

消化系統(tǒng)解剖異常：如唇裂、腭裂、幽門梗阻、腸旋轉(zhuǎn)不良等；

消化系統(tǒng)功能異常：如遷延性腹瀉、過敏性腸炎、腸吸收不良綜合征等；病因需要量增加

急慢性傳染病恢復(fù)期；生長(zhǎng)發(fā)育快速階段；疾病使?fàn)I養(yǎng)素消耗過多；先天不足、營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)差（早產(chǎn)、雙胎）病因新陳代謝異常各系統(tǒng)功能低下病理生理

蛋白質(zhì)低蛋白血癥水腫

攝入不足脂肪膽固醇↓、脂肪肝消瘦、皮下脂肪↓、消失消化吸收不良營(yíng)養(yǎng)不良碳水化合物血糖偏低昏迷

水、鹽代謝細(xì)胞外液↑低滲脫水低鈉、低鉀需要增加體溫調(diào)節(jié)體溫偏低系統(tǒng)功能低下

貧血消化系統(tǒng)消化液↓消化吸收功能↓維生素缺乏系消化酶↓腹瀉統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)心臟收縮力↓血壓偏低、脈細(xì)弱功能泌尿系統(tǒng)尿重吸收↓多尿、低比重尿低下神經(jīng)系統(tǒng)腦細(xì)胞數(shù)↓表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、記成分改變憶力減退、條件反射不易建