腎上腺皮質激素應用

腎上腺皮質激素應用第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概況1.腎上腺皮質激素（adrenalcorticalhormone）包括：糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）鹽皮質激素（mineralocorticoid）

雄激素（androgen）2.腎上腺皮質激素的活性與結構密切相關基本結構為甾核糖皮質激素鹽皮質激素第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月二、GCs的作用機制1.受體介導-蛋白合成依賴途徑GCsGR（glucocorticoidreceptor）特異性結合胞核內與糖皮質激素反應元件(glucocorticiodresponseelements，GRE）的DNA受體位點相結合

調控GCs反應基因的轉錄（抗炎基因、促炎基因）復制出相關特異性mRNA進入胞漿

抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白質（1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）表達和促炎細胞因子合成

PLA2

釋放AA

炎性介質（LTs、PGs、TXA2）

第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月皮質激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因X細胞因子誘導型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內皮素-1脂皮素-1-受體內核酶中性肽鏈內切酶GCSGCs的作用機制圖（續(xù)-1）誘導具有溶解功能的溶解基因產(chǎn)物；抑制生長所需的基本基因產(chǎn)物第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的作用機制（續(xù)-2）GCs主要作用機制是：GR介導的調控靶基因表達引起細胞功能改變。2.非蛋白合成依賴途徑

大劑量使用時——

激活細胞內已合成的蛋白（preformedprotein）阻滯細胞膜鈣通道

Ca2+內流

PLA2

直接的、非受體介導的細胞膜離子運動的作用第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月三、GCs的生理作用糖代謝：抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖異生血糖、糖耐量、肝糖原蛋白質代謝：促進蛋白質分解代謝血漿氨基酸濃度、尿氮負氮平衡脂肪代謝：兩面作用脂肪分解和脂肪組織特殊分布水和電介質代謝：弱的鹽皮質激素作用（排Ca2+、P3+、

Ca2+的重吸收）第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月四、GCs的藥理作用

1.抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激PMN炎癥介質（急性）血管通透性增強局部組織充血水腫炎細胞侵潤單核巨噬細胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質膠原物質增多纖維組織增生[組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生長因子]阻斷趨化因子、阻斷刺激降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放阻斷合成抑制釋放降低活性抑制擴張、降低通透性、抑制成纖維細胞、減少膠原成分第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

GCs的藥理作用（續(xù)-1）2.免疫抑制作用

抑制吞噬細胞的吞噬活動，降低巨噬細胞對抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的釋放抑制各種介質（LTS、PGS）、溶酶體酶及纖維蛋白溶酶原激活物的釋放，從而抑制炎癥反應，減輕免疫-變態(tài)反應所致的損傷可抑制抗體（主要為IgG）的合成或促進抗體的溶解可抑制補體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補體介導的免疫反應第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月3.抗毒素和抗休克作用高濃度時有顯著的抗毒素作用，可保護機體受細菌內毒素的攻擊，但它不能中和內毒素，對外毒素無保護作用能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制釋放多種溶酶體水解酶，后者特別是組織溶酶對心肌抑制因子（MDF）的形成有關，可防止由MDF所引起的心肌收縮減弱，防止心輸出量減少和內臟血循環(huán)障礙減少內源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調節(jié)中樞對致熱原的敏感性有人認為它對痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對心臟有直接增加收縮力的作用4.對某些細胞的雕亡作用

GCs的藥理作用（續(xù)-2）第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月1.嚴格掌握適應癥在使用皮質激素前首先必須衡量激素治療的利弊，包括治前病情的嚴重性，疾病進展的速度，功能受損的程度，其它療法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、時間和副作用的危害性等一般來說，皮質激素的應用僅限于對常規(guī)療法無效的迅速進展或嚴重致殘的疾病2.避免產(chǎn)生副作用皮質激素的副作用與劑量和療程密切相關成人強的松每日≤7.5mmg很少引起副作用，如≥15mmg其發(fā)生率則增多

一般用藥＜2周產(chǎn)生副作用的機會則很少，除非患者具有使用激素的危險因子，如精神病、潰瘍病、高血壓、結核病等

五、GCs應用的一般原則第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基強的松龍O616HOOHC=OCH2OH強的松龍9O269OOHC=OCH2OH強的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16GCs應用的一般原則（續(xù)-1）3.了解臨床應用的GCs的藥效學和藥動學特點常用GCs的結構特點FFo第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月-7-常用GCs藥理學和藥動學比較GCs應用的一般原則（續(xù)-2）短效中效長效外用第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月常用糖皮質激素對HPA抑制特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod常用糖皮質激素對HPA抑制特性比較第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月4.個體化用藥

個體對GCs代謝率的不同，其藥效亦存在著個體差異，如甲狀腺功能亢進癥患者對皮質激素代謝率高，半衰期短，所需的劑量亦增大；反之，肝腎功能不全者對激素代謝率低，半衰期長，所需的劑量則相對較小

抵抗GCs效應的二種機制GCs應用的一般原則（續(xù)-3）GR減少或缺乏脂皮質素自身抗體產(chǎn)生第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs應用的一般原則（續(xù)-4）5.正確評價糖皮質激素的療效GCs的抗炎、退熱、改善食欲和振奮精神等作用，往往給病人和醫(yī)生造成假象，因此不能僅依據(jù)患者的主觀感覺作為判斷療效的標準，必須結合臨床、必要檢查給予正確評價。6.合理選藥有鈉水潴留：強的松龍、甲強龍有肝病：強的松龍、氫化可的松（可的松和強的松在肝內分別轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴重肝功能不全患者只宜使用氫化可的松或潑尼松龍）合并腦水腫：DXM間日療法：強的松、強的松龍、甲強龍第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月1.每日投藥法一般炎癥和變態(tài)反應性疾病，當病情明顯活躍時，一旦決定使用GCs，首先使用強的松1~2mg/kg

·

d-1，分3次投藥病情一旦緩解，即應盡快逐漸減少劑量，如每日總量≤30mg，即可改為每日一次頓服如病情仍屬穩(wěn)定，便可逐漸減少每日頓服的量當劑量減至（接近）能夠維持緩解狀態(tài)的最低劑量時，可加用些輔助性藥物（非類固醇抗炎藥物用于結締組織性疾病，色甘酸鈉用于支氣管哮喘和雷公藤用于類風濕性關節(jié)炎等），往往可使激素的減量更為順利地塞米松因其血漿半衰期長，即使每日投藥一次，也可對HPA產(chǎn)生抑制作用，故不宜用于每日晨間口服療法六、GCs的給藥劑量和方法第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.隔日投藥法隔日投藥法是指每48小時給予一劑中效GCs，使既能達到抑制疾病的活動性，又能避免毒副作用的目的

隔日投藥的時間為早晨，因此時內源性皮質激素的水平正處于高峰，并通過負反饋機制抑制ACTH分泌，故此時給予外源性激素不至于對ACTH的正常分泌產(chǎn)生明顯的影響。傍晚內源性激素減少，同時患者血中外源性激素亦處于低值，從而保證了體內ACTH的正常分泌和次晨內源性皮質激素的產(chǎn)生，使患者在不服藥當日仍保持正常的內分泌功能隔日療法在投藥日患者所能耐受的最大劑量為120mg，在實際臨床應用中，一般掌握在80～100mg增加投藥日劑量的同時開始撤減不服藥日的劑量，最初每次減少5～10mg，當減至每日20mg時應每次減少2.5mg，直至不服藥日完全停用為止GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-1）第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月3.每周五日投藥法

為了避免大劑量長療程皮質激素治療所引起的嚴重副作用，并能使病情迅速和長期得到緩解，近年來對許多變態(tài)反應性疾病多采用每周5日投藥法強的松的周劑量一般為100～200mg左右，日劑量20～40mg，周1，2，3，5，6服藥；周4、日停藥

6周為一療程，每6周調整劑量一次，直至達到控制病的最低維持劑量如病情十分活躍，或療效不滿意，可在上述方案的基礎上，每周

1再加用地塞米松10～20mg靜脈推注一次加強治療，可使癥狀迅速得到緩解；然后根據(jù)病情緩解的情況，逐漸減去并停用地塞米松GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-2）第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.給藥劑量小劑量小劑量替代療法：≤5mg

小劑量維持療法：≤10mg中劑量短療程或中程療法：20~60mg的治療階段減量階段停藥長程療法：20~60mg的治療階段減量階段維持階段停藥

[例]強的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod10mgqodGCs的給藥劑量和方法（續(xù)-3）2w每周減5mg1~2w每周減5mg每周減2.5mg長期維持每周減1mg

停藥第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月5.沖擊療法

系指短時間內靜脈注射大劑量皮質激素進行治療一般用甲基強的松龍1000mg（或氫化可的松≥1000mg/d）溶于

5％葡萄糖液250ml中靜脈滴注，連用3～5天，隨之改為強的松每日60～100mg口服，然后再根據(jù)病情逐步減量（強的松60mg

每天減少10mg停藥）用于重癥變態(tài)反應性疾?。ㄟM行性風濕性疾病、急進型腎小球腎炎、Goodpaster綜合征等）或器官移植急性排斥反應的患者6.局部應用吸入療法：多用于呼吸系統(tǒng)疾病皮膚、眼腔隙GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-4）第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月七、GCs不良反應及其并發(fā)癥的防治1.醫(yī)源性類腎上腺皮質功能亢進綜合征

長期大劑量應用皮質激素引起代謝紊亂表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無力、高血糖、糖尿、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等定期檢測血和尿中糖含量，當發(fā)現(xiàn)尿糖時應盡可能減低皮質激素用量，進行低碳水化合物飲食控制，一般只須停藥或逐漸停藥，經(jīng)數(shù)月后可以恢復正常，如無效可加用胰島素予以治療2.誘發(fā)和加重感染目前多不主張在應用皮質激素治療過程中，并用抗生素來預防感染，而應在使用過程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生較難發(fā)現(xiàn)，提高警惕一旦出現(xiàn)感染，需即查清感染的性質，選擇敏感的藥物進行治療，達到迅速控制，并盡可撤減皮質激素的用量第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs不良反應及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-1）3.消化道癥狀及潰瘍病可出現(xiàn)惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、便秘和便血等偶爾可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被發(fā)現(xiàn)）尚應注意皮質激素性胰腺炎的發(fā)生，如強的松＞20mg/d并超過3個月以上時，此并發(fā)癥的機會明顯增多及時給予相應的處理，如口服胃粘膜保護劑、抗酸劑或解痙劑等4.心血管系統(tǒng)癥狀主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起

定期檢測血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補充鉀鹽還可引起高脂血癥，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠狀動脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應限制高脂飲食，警惕冠心病的發(fā)生，并及時給予相應的處理第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs不良反應及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-2）5.骨關節(jié)并發(fā)癥因GCs能促進骨基質蛋白質分解，增加鈣磷的排泄和吸收障礙，抑制成骨細胞的活動，減少蛋白質粘多糖的合成，使骨質形成障礙，造成骨質疏松，極易引起病理性骨折骨質疏松多見于絕經(jīng)婦女和老人

應給予高蛋白飲食，補充鈣磷，應用同化激素如苯丙酸諾龍、康力龍或丙酸睪丸素等進行預防

因使脂質易沉積于骨營養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、供血不足或發(fā)生血管內脂肪栓塞，可導致股骨頭無菌性壞死，故應警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診斷，并給予及時處理第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs不良反應及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-3）6.精神神經(jīng)癥狀可使精神狀態(tài)發(fā)生變化，如興奮、多語、激動、失眠、甚至精神失常等亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內壓增高

偶見硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時宜用抗癲癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療7.延遲傷口愈合8.抑制生長發(fā)育

骨骺、軟骨的增殖受抑制成骨細胞和新骨形成受抑制

第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月9.對胎兒的影響1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形是弱的致畸藥10.吸入療法的副作用

常見為誘發(fā)口咽和食道的霉菌感染偶可發(fā)生聲嘶使用儲霧器（spacer）囑患者每次吸入治療后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染GCs不良反應及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-4）第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月病人(疾病)

內科醫(yī)生激素治療有效性安全性YesNo

其他作用機制最佳治療方案劑量時間副作用最小時限藥物選擇糖皮質激素臨床應用總體基本原則第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月八、GCs的撤藥癥候群及防治

撤藥癥候群包括與撤減GCs有關的主觀和客觀的所有表現(xiàn)停藥反應：長期應用糖皮質激素產(chǎn)生醫(yī)源性腎上腺皮質功能減退，在撤停藥過程中（特別是突然停藥）或停藥1~2年內遇緊急情況出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關節(jié)痛、全身無力等；甚至發(fā)生急性腎上腺皮質機能不全，臨床以頭暈、嘔吐、休克、低血糖性昏迷等類似腎上腺危象的表現(xiàn)，一旦發(fā)生應即按腎上腺危象搶救，以GCs治療為主，輔以補液、抗休克及對癥治療反跳現(xiàn)象：指突然停藥而引起疾病復發(fā)或加重，常需加大劑量治療

第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

戒斷綜合征：精神上或癥狀上的激素依賴性，臨床上既無原發(fā)病的復發(fā)表現(xiàn)，也無HPA軸的抑制依據(jù)有些HPA軸功能正常的患者仍具有撤藥癥候群的表現(xiàn)，系由于機體組織已習慣于高水平的皮質激素，即使有正常水平的皮質激素，患者仍處于相對的腎上腺皮質功能不全的狀態(tài)

GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-1）第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

防治正確判斷原發(fā)病的活動抑或HPA軸的功能抑制非常重要停藥需緩慢地減量，不可驟然停藥予適當?shù)墓膭詈拖檻]必要情況下需補充生理劑量的激素或停藥后1年內應激情況下投予足量的GCs停用GCs后連續(xù)應用ACTH7天GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-2）第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月九、GCs的臨床應用1.內分泌疾病的替代療法（絕對適應癥）急、慢性腎上腺皮質機能減退癥（包括腎上腺危象）繼發(fā)于腦垂體前葉機能減退引起的腎上腺皮質機能減退腎上腺次全切除術后作替代療法2.嚴重感染或炎癥

中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血癥等對嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用病毒性感染一般不應用糖皮質激素為防止某些炎癥的后遺癥，如結核性腦（胸、腹）膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、早期應用皮質激素可防止后遺癥的發(fā)生第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-1）3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反應和過敏性疾病

自身免疫性疾??；如類風濕性關節(jié)炎、風濕性心肌炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、結節(jié)性動脈炎、皮肌炎、硬皮病、腎病綜合征、重癥肌無力及自身免疫性貧血、風濕熱等，應用皮質激素能緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)

過敏性疾?。喝缈莶轃帷⑦^敏性鼻炎、支氣管哮喘、血清病、尊麻疹、接觸性皮炎、藥物過敏、嚴重輸血反應、血管神經(jīng)性水腫等，應用皮質激素可緩解癥狀而達到治療效果防止器官移植的排斥反應，糖皮質激素與其他免疫抑制藥合用

第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-2）4.抗休克糖皮質激素廣泛應用于各種類型的休克，包括感染性、出血性、心源性、過敏性休克等糖皮質激素作為抗休克的輔助藥物為了發(fā)揮其作用需早期大劑量短時間內應用，并充分補充血容量若為感染性休克，須與抗菌藥物合用5.血液病

皮質激素可用于急性白血病，再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癲等的化療、治療，停藥后易復發(fā)6.治療腦和脊髓的水腫7.大劑量有抗腫瘤效應第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-3）8.呼吸系統(tǒng)疾病的GCs應用支氣管哮喘：急性嚴重發(fā)作

以氫化可的松4mg/kg稀釋后靜脈滴注作為負荷量，隨后以3mg/kg靜脈滴注，每6小時一次作為維持量，大多患者可望于24小時內使病情得到緩解，然后逐漸減量至停用對于初次接受激素治療的患者，每日靜脈滴注300～400mg有時亦可獲得滿意的療效具有鈉潴留的患者可用甲基強的松龍40～80mg靜脈注射，每6小時一次目前多主張短程療法，病情基本緩解后，酌情連用3～5天則改為口服強的松，并逐漸減至維持量，每晨或間日投藥一次，以能控制哮喘癥狀為度第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-4）

慢性支氣管炎和肺氣腫（COPD）

COPD應用GCs的指證：氣道阻塞間斷發(fā)作，先前用藥具有一定的可逆性；周圍血嗜酸細胞增多；以一般抗原作皮膚試驗，對其中50％以上的抗原呈陽性的特應性患者；

應用支氣管擴張劑后FEV1較用藥前增加＞15％者。

多采用中等劑量的強的松口服，每日從30～40mg開始，然后每周減量5mg，于第4周末復查肺功能，以了解激素的療效

對于通氣功能已有改善者，強的松可改為每日10mg左右維持之

氣道阻塞末改善的患者，激素應逐漸減量至停用第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-5）

胸內結節(jié)病

結節(jié)病激素治療的指征是：①具有肺泡炎或肉芽腫的肺野病變，尤其是伴發(fā)熱、咳嗽、胸悶等癥狀。血清血管緊張素轉換酶（SACE）明顯升高者；②肺浸潤伴肺功能減退者；③高鈣血癥和高尿血癥者；④虹膜、睫狀體及脈絡膜炎者；⑤心、腦、腎重要器官損害，以及骨骼和各種腺體受累者；毀損外形的嚴重皮膚損害者

皮質激素治療結節(jié)病的方案是：口服強的松第l～2月為30mg/d，第3～4月25mg/d，第5～6月20mg/d，第7～8月15mg/d，第9～12月10mg/d，第13～18月7.5mg·d-1，第19～24月5mg/d

療程2年第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GCs的臨床應用（續(xù)-6）

肺結締組織病

一般認為，當病情處于活躍期時，應考慮應用皮質激素治療

強的松或甲基強的松龍為首選藥物，每日劑量不低于30mg（一般為40～60mg）

當強的松減至30mg/d后，則減量的速度要慢，通常需l～2個月始減至維持量，使隔晨服用10～15mg以下

類風濕關節(jié)炎合并胸膜腔積液的患者，可在抽取胸水后將強的松龍混懸液25mg注入胸膜腔中，每4～5天一次，有助