醫(yī)學遺傳學-線粒體遺傳病課件

第五章線粒體遺傳病共三十七頁1894年，首次(shǒucì)發(fā)現共三十七頁1897年，正式(zhèngshì)命名為線粒體(mitochondria)1894年，首次(shǒucì)發(fā)現共三十七頁1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(fāxiàn)線粒體中存在DNASchatz分離(fēnlí)到完整的線粒體DNA1981年，測定人mtDNA的DNA序列—劍橋序列1987年，Wallace提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報道m(xù)tDNA突變1894年，首次發(fā)現1897年，正式命名為線粒體(mitochondria)共三十七頁第一節(jié)mtDNA的結構特點(tèdiǎn)和遺傳特征一、mtDNA的結構(jiégòu)特點線粒體內含有DNA分子，被稱為人類第25號染色體，是細胞核以外含有遺傳信息和表達系統(tǒng)的細胞器，其遺傳特點表現為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。

共三十七頁人mtDNA是一個長為16,569bp裸露(luǒlù)的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。D-loop一、mtDNA的結構(jiégòu)特點共三十七頁mtDNA結構緊湊，沒有內含子，唯一(wéiyī)的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長約1,000bp左右。D環(huán)區(qū)包括(bāokuò)mtDNA重鏈復制起始點、重輕鏈轉錄的啟動子、保守序列。D-loop一、mtDNA的結構特點共三十七頁人類的mtDNA編碼(biānmǎ)13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質均是呼吸鏈酶復合物的亞單位。一、mtDNA的結構(jiégòu)特點H鏈L鏈多肽鏈12種1種rRNA2種tRNA14種8種共三十七頁數目：不同類型細胞(xìbāo)中差異較大。

哺乳動物:肝細胞中2000個左右腎細胞中300個左右精子中25個左右一、mtDNA的結構(jiégòu)特點●每個細胞中含有數百個線粒體，每個線粒體內含有2～10個拷貝的mtDNA分子。共三十七頁mtDNA與nDNA的比較(bǐjiào)共三十七頁1.mtDNA復制(fùzhì)具有半自主性二、mtDNA的遺傳學特性(tèxìng)第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳特征mtDNA能夠獨立地復制、轉錄和翻譯，有獨立的蛋白質合成系統(tǒng)，合成的蛋白質不運到線粒體外，故被稱為：第25號染色體和M染色體。一、mtDNA的結構特點共三十七頁1.mtDNA復制(fùzhì)具有半自主性mtDNA僅編碼13種多肽，絕大部分蛋白質亞基和其他維持線粒體結構和功能的蛋白質都依賴于核DNA編碼，在細胞質中合成(héchéng)后，經特定轉運方式進入線粒體。共三十七頁mtDNA的UGA編碼(biānmǎ)色氨酸，而非終止信號。其tRNA的通用性較強，22個tRNA可識別48種密碼子。2.mtDNA的遺傳密碼(mìmǎ)與通用密碼(mìmǎ)不同1.mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遺傳學特征第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳特征共三十七頁2.mtDNA的遺傳密碼與通用(tōngyòng)密碼不同1.mtDNA具有(jùyǒu)半自主性二、mtDNA的遺傳學特征第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳特征共三十七頁3.mtDNA為母系(mǔxì)遺傳2.mtDNA的遺傳密碼(mìmǎ)與通用密碼(mìmǎ)不同1.mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遺傳學特征第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳特征受精卵中的mtDNA幾乎全都來自母親的卵細胞（母系）共三十七頁mtDNA的母系(mǔxì)遺傳共三十七頁二、mtDNA的遺傳學特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結構(jiégòu)和遺傳特征4.mtDNA的異質性與閾值效應共三十七頁4.mtDNA的異質性與閾值(yùzhí)效應異質性同質性共三十七頁

閾值效應(thresholdeffect)：當突變mtDNA增加時，線粒體中ATP產生(chǎnshēng)減少，低于維持整個組織器官正常功能所需要的最低值時，臨床癥狀即會表現，且ATP產生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越為嚴重。共三十七頁二、mtDNA的遺傳學特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳(yíchuán)特征4.mtDNA的異質性與閾值效應5.mtDNA在細胞分裂過程中存在復制分離共三十七頁mtDNA的復制(fùzhì)分離復制分離：在細胞分裂時，由于(yóuyú)mtDNA隨機分配到子細胞中去從而導致mtDNA異質性變化的過程。抽樣—擴增效應共三十七頁二、mtDNA的遺傳學特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結構和遺傳(yíchuán)特征4.mtDNA的異質性與閾值效應5.mtDNA在細胞分裂過程中存在復制分離6.mtDNA的突變率極高由于缺乏組蛋白的保護，線粒體亦缺乏DNA損傷修復系統(tǒng)，mtDNA的突變率較高。共三十七頁一個細胞的mtDNA有多重拷貝，一個線粒體編碼基因的表現型依賴于一個細胞內突變型和野生型mtDNA的相對比例，僅當突變型達到(dádào)一定閾值時，病理特征才能表現出來。線粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和nDNA發(fā)生基因突變，線粒體內酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細胞的正常生理功能產生氧化應激，使氧自由基產生增加，誘導細胞凋亡。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是腦、骨骼肌及心肌、肝、腎、內分泌腺體等。第二節(jié)線粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線粒體遺傳病共三十七頁第二節(jié)線粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線粒體基因病一、線粒體DNA的突變(tūbiàn)類型(一)堿基突變發(fā)生于mtDNA中的蛋白質編碼序列上，導致編碼氨基酸發(fā)生改變。主要與腦脊髓性及神經性疾病有關，常見有Leber遺傳性視神經病(LHON)(MIM535000)和神經肌病。1.錯義突變共三十七頁Leber遺傳性視神經病(LHON)Leber遺傳性視神經病是被證實的第一種母系遺傳的疾病(jíbìng)，至今尚未發(fā)現一個男性患者將此病傳給后代。LeberT醫(yī)生(yīshēng)共三十七頁Leber遺傳性視神經病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)臨床癥狀主要癥狀為視神經退行性變，故又稱Leber視神經萎縮?；颊叨嘣?0～30歲發(fā)病，男女病人比例5:1。臨床表現為視物模糊，幾個月內出現無痛性、完全或接近完全的失明；通常雙側受累；視神經和視網膜神經元退化；周圍神經退化、震顫、心臟(xīnzàng)傳導阻滯和肌張力降低。共三十七頁共三十七頁11778G→A導致(dǎozhì)編碼NADH脫氫酶亞單位4中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產生。11778G→ALeber遺傳性視神經病(LHON)共三十七頁這是指mtDNA分子中與蛋白質翻譯有關的rRNA基因和tRNA基因的突變，比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物(shēngwù)合成基因突變都為tRNA突變，并與線粒體肌病相關。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病)(MIM545000)。2.蛋白質生物(shēngwù)合成基因突變第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病一、線粒體DNA的突變類型(一)堿基突變1.錯義突變共三十七頁MERRF綜合征MERRF綜合征是一種罕見(hǎnjiàn)的、雜質性的母系遺傳病。典型為8344bp突變(tūbiàn)，即8344A→G，導致tRNALys改變，影響了線粒體蛋白質的整體合成水平。8344bp共三十七頁MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber)MERRF綜合征臨床癥狀骨骼肌活檢可見RRF伴有失控的肌陣攣性癲癇(周期性抽搐)。多見于兒童，有家族史。小腦共濟失調、肌細胞減少(jiǎnshǎo)、輕度癡呆、耳聾、脊神經退化等。共三十七頁mtDNA缺失突變引起絕大多數眼肌病，這種缺失導致的疾病(jíbìng)一般無家族史。第二節(jié)線粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線粒體基因病一、線粒體DNA的突變類型2.蛋白質生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯義突變(二)缺失、插入突變KSS綜合征多為mtDNA缺失共三十七頁KSS綜合征臨床癥狀患者可表現一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經性聽力喪失、運動失調、心臟傳導功能障礙，癡呆(chīdāi)和糖尿病。具前一癥狀時，稱為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時，即稱為KSS。共三十七頁患者(huànzhě)眼外肌慢性進行性癱瘓共三十七頁第二節(jié)線粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線粒體基因病一、線粒體DNA的突變(tūbiàn)類型2.蛋白質生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯義突變：(二)缺失、插入突變

(三)mtDNA拷貝數目突變Leber遺傳性視神經病(LHON)MERRF綜合征KSS綜合征這類突變較少共三十七頁1、mtDNA的結構特點與遺傳特征是什么？2、mtDNA突變的主要類型有哪些？3、基本概念：母系遺傳、復制(fùzhì)分離、異質性