作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（藥理學(xué)課件）

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物概述強(qiáng)化敬佑生命、救死扶傷的意識，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床有機(jī)融合，初步形成臨床思維。熟悉腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類、來源和臨床應(yīng)用。能夠與基層患者進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)01040203目錄

腎上腺皮質(zhì)激素概述糖皮質(zhì)激素類藥

鹽皮質(zhì)激素類藥促皮質(zhì)素與皮質(zhì)激素抑制藥一、腎上腺皮質(zhì)激素概述腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱，對維持生命有重大意義。按其生理作用特點(diǎn)可分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。鹽皮質(zhì)激素：

去氧皮質(zhì)酮、醛固酮腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的激素：糖皮質(zhì)激素（GC）：

可的松、氫化可的松性激素：

雄激素、雌激素腎上腺皮質(zhì)激素的分泌及調(diào)節(jié)

1.正反饋2.負(fù)反饋二、糖皮質(zhì)激素類藥

0105040203發(fā)展歷程及基本結(jié)構(gòu)分類及體內(nèi)過程生理效應(yīng)與藥理作用臨床應(yīng)用與用法療程不良反應(yīng)與禁忌癥具體內(nèi)容見糖皮質(zhì)激素類藥PPT糖皮質(zhì)激素類藥物三、鹽皮質(zhì)激素類藥

主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮兩種。對維持機(jī)體正常水、電解質(zhì)代謝平衡有重要作用。常與糖皮質(zhì)激素合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。四、促皮質(zhì)素與皮質(zhì)激素抑制藥

（一）促皮質(zhì)素（ACTH）

腺垂體嗜鉻細(xì)胞分泌，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌腎上腺皮質(zhì)激素。用于診斷腺垂體

-腎上腺皮質(zhì)功能，以及長期使用

糖皮質(zhì)激素停藥前給藥。（二）皮質(zhì)激素抑制藥：

1.常用藥物：米托坦、美替拉酮、氨魯米特、酮康唑、米非司酮等。

2.臨床應(yīng)用：抑制腎上腺素皮質(zhì)激素合成或阻斷GC受體，主要用于不能手術(shù)切除的腎上腺皮質(zhì)癌或皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療。糖皮質(zhì)激素類藥強(qiáng)化敬佑生命、救死扶傷的意識，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床有機(jī)融合，初步形成臨床思維。掌握糖皮質(zhì)激素類藥的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥，熟悉其療程及用法。能夠為基層患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素類藥的用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)0105040203目錄發(fā)展歷程及基本結(jié)構(gòu)分類及體內(nèi)過程生理效應(yīng)與藥理作用臨床應(yīng)用與用法療程不良反應(yīng)與禁忌癥郭**，女，24歲。5天前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃痰，伴頭痛、咽痛、稀便2次，血常規(guī)示“WBC7.21*109/L，N5.73*109/L，L1.08*109/L”，咽拭子檢測新型冠狀病毒核酸陽性。診斷：新型冠狀病毒感染。患者入院后，給予吸氧、對癥治療及抗病毒藥治療。2天后患者精神差，呼吸困難，體溫38.7℃，CT示病灶增多，可累及多個肺葉，下葉居多，雙肺實(shí)變影增多，呈片狀或條索狀，可見支氣管充氣征。加用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg加入0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈輸注，每12小時一次。三個問題321甲潑尼龍屬于哪一類藥物？為什么要給患者使用這類藥物？在使用這類藥物時有哪些注意事項？甲潑尼龍屬于哪一類藥物？1發(fā)展歷程：1927年，Rogoff和Stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射使之存活，證明腎上腺皮質(zhì)激素的存在，隨后從提取物中分離出氫化可的松和可的松。隨著甾體化學(xué)和有機(jī)合成發(fā)展，實(shí)現(xiàn)氫化可的松的體外合成。結(jié)構(gòu)優(yōu)化：先從腎癌患者尿液提取出曲安西龍，1958年發(fā)現(xiàn)了地塞米松，后陸續(xù)開發(fā)出倍他米松、倍氯米松、氟輕松等。一、發(fā)展歷程及基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：分類：二、分類及體內(nèi)過程體內(nèi)過程：1.脂溶性大，口服或注射吸收迅速而完全。如可的松或氫化可的松口服后1-2h達(dá)峰濃度，作用可持續(xù)8-12h。2.90%與血漿蛋白和皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合。*注：雌激素促進(jìn)CBG在肝合成，可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的療效和不良反應(yīng)。3.主要在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物和少量原形藥物隨尿排出。

*注：1）可的松、潑尼松必須在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性，嚴(yán)重肝功不良者直接應(yīng)用氫化可的松和潑尼松龍。

2）個體差異：肝腎功能不全者血漿t1/2延長，甲亢、妊娠或口服避孕藥可使其t1/2縮短。

3）藥物間相互作用：肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑的影響。為什么要給患者使用這類藥物？2生理效應(yīng)：1.對代謝的影響：（1）糖代謝：促糖異生、減少葡萄糖分解，減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而升高血糖。

（2）蛋白質(zhì)代謝：加速胸腺、肌肉、骨等組織蛋白質(zhì)分解，大劑量抑制蛋白質(zhì)合成。三、生理效應(yīng)與藥理作用（3）脂質(zhì)代謝：大劑量增高血漿膽固醇、激活四肢皮下脂酶，促脂肪分解和再分布。（4）水鹽代謝：較弱保鈉排鉀作用，增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素作用，長期用藥減少小腸吸收鈣和腎小管重吸收鈣。2.允許作用（permissiveaction）：可增加兒茶酚胺的收縮血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用。炎癥早期的血流動力學(xué)變化示意圖藥理作用：

（一）抗炎作用：

1.炎癥早期，能增加機(jī)體對炎癥的耐受性，降低炎癥的血管反應(yīng)，減輕滲出和水腫；晚期能抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，抑制肉芽組織生成，防止瘢痕和黏連，減輕后遺癥。2.作用機(jī)制：

（1）抑制炎癥細(xì)胞功能：引起細(xì)胞增殖基因表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（2）抑制炎癥介質(zhì)合成與釋放：誘導(dǎo)脂皮素1生成而抑制磷脂酶A2，減少PGE2、PGI2和白三烯類合成；誘導(dǎo)ACE，減少緩激肽生成。（3）抑制致炎細(xì)胞因子及粘附分子生成，增加多種抗炎介質(zhì)產(chǎn)生。（4）抑制誘導(dǎo)型NO合酶和COX-2，減少NO、PGE2生成。（5）增加血管對兒茶酚胺的敏感性，收縮血管，降低通透性。（二）抗過敏與免疫抑制：抗過敏機(jī)制：免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GCs可減少過敏物質(zhì)釋放。免疫抑制機(jī)制：1）抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理；2）破壞和解體淋巴細(xì)胞并干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的增殖分化，抑制細(xì)胞免疫；3）大劑量抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制體液免疫。（三）抗毒作用提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，緩和機(jī)體對內(nèi)毒素的反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，緩解毒血癥。①不能中和、破壞內(nèi)毒素；②對外毒素?zé)o對抗作用，須合用抗毒血清；③合用足量而有效的抗菌藥。（四）抗休克作用（感染性休克首選）是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結(jié)果。作用機(jī)制：加強(qiáng)心肌收縮力，使心輸出量增加；降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性。解除小血管痙攣，改善微循環(huán)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成。*注：對病因明確的感染性休克（首選），在有效足量的抗菌藥治療下及早大量突擊使用糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)生效果后立即停藥；對過敏性休克（次選），本藥起效慢，應(yīng)先采用腎上腺素，再合用糖皮質(zhì)激素。請記住“四抗”一個“抑制”！親，快來和我一起回憶一下糖皮質(zhì)激素主要的藥理作用吧！退熱：對嚴(yán)重中毒性感染的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用，但應(yīng)在發(fā)熱確診后再使用。影響血液與造血系統(tǒng)：增強(qiáng)骨髓造血功能，使RBC及HGB、纖維蛋白原增加，縮短凝血時間；使中性粒細(xì)胞數(shù)目增加但功能減退；使嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞減少。中樞興奮：長期大量使用可致欣快、失眠等，偶致精神失常，大劑量可誘發(fā)驚厥和癲癇。（五）其他作用對消化系統(tǒng)：使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，促進(jìn)消化，但大劑量可加重潰瘍。對骨骼：長期用能引起骨質(zhì)疏松、可出現(xiàn)腰背痛甚至壓縮性骨折、股骨頭壞死。增強(qiáng)應(yīng)激能力：在應(yīng)激狀態(tài)下（親友生死離別、意外事故、嚴(yán)重疾病、考試或事業(yè)失?。?，機(jī)體需要更多腎上腺皮質(zhì)激素，可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素以提高應(yīng)激能力。臨床應(yīng)用：1.替代療法：適用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象和Addison?。⑾俅贵w功能減退癥、腎上腺次全切除術(shù)后等。

四、臨床應(yīng)用與用法療程2.嚴(yán)重感染或預(yù)防炎癥后遺癥：

1）主要用于中毒性感染或伴有休克者，在使用有效抗菌藥時配合使用（病毒、真菌感染一般不用）；（2）避免重要器官粘連或瘢痕形成，如結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎等。乙型腦炎乙肝所致肝硬化燒傷后瘢痕3.自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排斥反應(yīng)

*注：糖皮質(zhì)激素不是治療自身免疫性疾病和過敏性疾病治療中不是首選藥，只有在嚴(yán)重病例或其他藥無效時作為輔助治療。器官移植時應(yīng)與其他免疫抑制藥合用。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

接觸性皮炎

肝移植4.休克：廣泛適用于各種休克，尤其是感染性休克。但必須同時采用綜合性治療措施。5.血液?。耗芨纳瓢Y狀，停藥后易復(fù)發(fā)，如治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜。6.局部用藥：皮膚病如接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、結(jié)膜炎等，與局麻藥配伍可行韌帶及關(guān)節(jié)腔注射。

7.控制惡性腫瘤：如晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌術(shù)后不能控制癌癥發(fā)展時，用潑尼松可改善癥狀。用法和療程

1.大劑量突擊療法：用于危重病人的搶救（如嚴(yán)重中毒性感染及各種休克，療程3-5d）。

2.一般劑量長期療法：用于反復(fù)、累及多器官的慢性病。參考晝夜節(jié)律（上午8～9時高峰、午夜12時低潮），分為晨起給藥法和隔晨給藥法。

*注：兩種用法都不能選用長效糖皮質(zhì)激素類藥物！

3.小劑量替代療法：用于腺垂體功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征（Addison病）、腎上腺皮質(zhì)次全切手術(shù)后。

4.局部用藥：用于治療皮膚?。ㄈ缃佑|性皮炎、藥疹）及眼部炎癥（如結(jié)膜炎）、與局麻藥合用注射到韌帶壓痛點(diǎn)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)等消炎止痛。在使用這類藥物時有哪些注意事項？3不良反應(yīng)（一）長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)：

1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)。

（Cushing綜合征，見下頁）2.消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)或加重潰瘍，少數(shù)可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。

五、不良反應(yīng)與禁忌癥鄧麗君前后對比照，如此大的差別僅僅是歲月留下的痕跡嗎？3.誘發(fā)或加重感染：白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征及結(jié)核病者尤應(yīng)注意。4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：水鈉潴留和血脂升高，可引起高血壓和動脈粥樣硬化等。5.骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等。6.延緩生長:抑制生長激素分泌和造成負(fù)氮平衡，影響兒童生長發(fā)育，孕婦偶可引起畸胎。7.其他：1）致欣快，使精神異常（與腦神經(jīng)元遞質(zhì)釋放異常有關(guān)）；2）可誘發(fā)精神或癲癇，兒童大劑量可致驚厥；3）白內(nèi)障、青光眼：大劑量長期局部和全身用藥均可發(fā)生。（二）停藥反應(yīng)：

1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全：長期尤其是連日用藥后，通過負(fù)反饋使ACTH分泌減少引起的。

2.反跳現(xiàn)象：指突然停藥或減量過快引起的原有疾病復(fù)發(fā)或惡化。*注：產(chǎn)生療效后要逐漸減量，防止反跳現(xiàn)象。禁忌癥：

抗生素不能控制的病毒、真菌等感染；嚴(yán)重精神病和癲癇；活動性結(jié)核??；胃或十二指腸潰瘍；創(chuàng)傷或手術(shù)修復(fù)期；嚴(yán)重高血壓、動脈硬化、糖尿病；角膜潰瘍、骨折或骨質(zhì)疏松；孕婦；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等。對代謝的影響抗毒作用抗炎作用抗過敏與免疫抑制抗休克作用其他：退熱、影響造血系統(tǒng)、中樞興奮、促胃液分泌、對骨骼的影響、增強(qiáng)應(yīng)激能力等嚴(yán)重感染或預(yù)防炎癥后遺癥

自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排斥反應(yīng)

休克

血液病、控制惡性腫瘤等皮膚病局部用藥長期醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)

誘發(fā)或加重感染

誘發(fā)或加