CH6-細(xì)胞因子課件

細(xì)胞因子(Cytokines)第二篇免疫分子編輯版ppt12023/7/232學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、掌握細(xì)胞因子的概念、分類及其生物學(xué)活性。2、了解細(xì)胞因子受體，熟悉細(xì)胞因子及臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子（cytokine）；白細(xì)胞介素（interleukin,IL）；干擾素（interferon,IFN）；集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）；趨化性細(xì)胞因子（chemokine）；生長因子（growthfactor,GF）：腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）：自分泌（autocrine）；旁分泌（paracrine）；內(nèi)分泌（endocrine）編輯版ppt15234內(nèi)容

概述細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子的生物活性細(xì)胞因子與臨床編輯版ppt32023/7/234第一節(jié)細(xì)胞因子的概述

細(xì)胞因子(Cytokine,CK)是由活化的細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞因子通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用。免疫細(xì)胞非免疫細(xì)胞腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子編輯版ppt2023/7/235來源：單核吞噬細(xì)胞→單核因子，如：IL-2.4.5、IFN等。淋巴細(xì)胞→淋巴因子，如：TNF-a、IL-1.6.8分布：組織間質(zhì)和體液（多數(shù)），細(xì)胞的表面（少數(shù)如TNF）作用：細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用。在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。編輯版ppt2023/7/236一、細(xì)胞因子命名細(xì)胞因子有多種命名方式有的按來源:如單核因子、淋巴因子有的按功能：集落刺激因子、趨化因子二、細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)＊1.多為小分子（8~30kD）多肽或糖蛋白；2.高效性：在較低濃度下即有生物學(xué)活性，10-12mol/L；

編輯版ppt2023/7/2373.通過結(jié)合細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；4.以自分泌(autocrineaction)、旁分泌(paracrineaction)或內(nèi)分泌(endocrineaction)形式發(fā)揮作用；IL-2T細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞也是其產(chǎn)生細(xì)胞IL-12T細(xì)胞DC旁分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞與其產(chǎn)生細(xì)胞非同一細(xì)胞，而是鄰近細(xì)胞TNF-αMo/Mφ遠(yuǎn)處靶細(xì)胞內(nèi)分泌高濃度細(xì)胞因子作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞編輯版ppt2023/7/2385.具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性；

多效性

一種CK可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)編輯版ppt2023/7/239

重疊性

不同細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)拮抗性

一種CK抑制其他CK的功能協(xié)同性

一種CK增強(qiáng)其他CK的功能編輯版ppt2023/7/23106.細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性

細(xì)胞因子相互誘生：IL-1誘生IL-2，IL-2誘生TNF等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)：IL-1可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)細(xì)胞因子之間生物活性的相互影響：拮抗性和協(xié)同性CKs相互滲透，調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化與分化，表現(xiàn)增強(qiáng)或抑制，具有免疫調(diào)節(jié)作用。IL-1協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體

誘導(dǎo)肝臟急性期，蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)

局部低濃度

大量分泌

編輯版ppt2023/7/2311編輯版ppt2023/7/2312第二節(jié)細(xì)胞因子的種類與功能＊白細(xì)胞介素interleukins，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趨化因子chemokines生長因子growthfactor，GF---六大類（按功能分類）編輯版ppt2023/7/2313一、白細(xì)胞介素（interleukin,IL）一組有多種細(xì)胞產(chǎn)生的可介導(dǎo)白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。IL-1~IL-38編輯版ppt2023/7/2314名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)淋巴細(xì)胞活化因子(LAF）IL-1單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞增殖和分化,刺激造血細(xì)胞,參予炎癥反應(yīng)T細(xì)胞生長因子IL-2活化的T細(xì)胞T和B增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T細(xì)胞多能造血干細(xì)胞增殖，促肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化編輯版ppt2023/7/2315二、干擾素（interferon,IFN）

病毒感染細(xì)胞或活化T細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗病毒復(fù)制,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的糖蛋白。Ⅰ型干擾素IFN-、IFN-Ⅱ型干擾素IFN-Ⅲ型干擾素IFN-Ⅰ型IFN1）來源：主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞編輯版ppt2023/7/23162）生物學(xué)作用抗病毒作用抑制細(xì)胞分裂：下調(diào)原癌基因、生長因子，成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及造血細(xì)胞停滯于G0/G1期。抗腫瘤作用免疫調(diào)節(jié)作用：誘導(dǎo)MHC分子表達(dá)等編輯版ppt2023/7/23172.Ⅱ型IFN1）來源：Th0、Th1，幾乎所有CD8+T細(xì)胞，另外，NK細(xì)胞也產(chǎn)生。2）功能主要是免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用激活M細(xì)胞的潛在細(xì)胞因子促進(jìn)MHC-Ⅰ分子的表達(dá)NK細(xì)胞的強(qiáng)有力的激活因子編輯版ppt2023/7/2318編輯版ppt2023/7/2319三、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。TNF-主要由單核/巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有極為廣泛的生物學(xué)活性，例如：參與免疫應(yīng)答、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休克、引起惡液質(zhì)等。TNF-又稱為淋巴毒素。主要由活化的T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，其生物學(xué)活性與TNF-類似。TNF生物學(xué)功能：調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。編輯版ppt2023/7/23APTIL,aproliferation-inducingligand;BAFF,B-cellactivatingfactorbelongingtoTNFfamily.編輯版ppt202023/7/2321四、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）CSF是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。是由活化T細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)的集落刺激因子有包括巨噬細(xì)胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF）粒細(xì)胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF）巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞CSF（GM-CSF）干細(xì)胞因子（stemcellfactor,SCF）紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）血小板生成素（thrombopopoietin,TPO）編輯版ppt2023/7/2322編輯版ppt2023/7/2323編輯版ppt2023/7/2324五、趨化因子（chemokine）：趨化因子的英文命名來源于（chemoattractantcytokine），故又稱趨化性細(xì)胞因子，乃一類對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。主要由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的表面，具有對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的趨化和激活活性。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，可分為CC、CXC、C、CX3C四個(gè)亞家族。CC亞家族：MCP-1，對(duì)單核細(xì)胞、T細(xì)胞、DC等有趨化激活作用。CXC亞家族：IL-8，趨化激活中性粒細(xì)胞，刺激血管生成。C亞家族：

Lymphotactin，對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC等有趨化作用。CX3C亞家族：Fanctalkine，對(duì)單核細(xì)胞、T細(xì)胞有趨化作用。編輯版ppt2023/7/2325編輯版ppt2023/7/2326六、生長因子（growthfactor，GF）

GF是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子，根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor-，TGF-）神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor，NGF）成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）血小板源生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等生長因子在免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生、損傷修復(fù)等方面有重要作用。編輯版ppt2023/7/2327第三節(jié)細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）

細(xì)胞因子通過結(jié)合細(xì)胞上相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。編輯版ppt2023/7/2328（一）細(xì)胞因子受體分類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征分5類

1.免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)

(1)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)

成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。編輯版ppt2023/7/23292.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、L-7、IL-9、IL-11、

IL-12、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF、OSM（人抑瘤素

M）、LIF（白血病抑制因子）、CNTF（睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子）、Growthhormone（生長激素）、Prolactin（催乳激素）的受體等。編輯版ppt2023/7/2330X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病編輯版ppt2023/7/23313.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10。4.腫瘤壞死因子受體家族（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括：TNF-α、TNF-β、NGF（神經(jīng)生長因子）、Fas蛋白及CD40分子。編輯版ppt2023/7/23325.趨化因子家族受體(G蛋白偶聯(lián)受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括：

CXCR---結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）

CCR----結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。編輯版ppt2023/7/2333（二）可溶型CKR和CKR拮抗劑可溶型CKR（1）存在：血清、尿液等體液。（2）可能作用：與膜受體競爭結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。CKR拮抗劑（天然存在）作用：抑制細(xì)胞因子與相應(yīng)受體的結(jié)合從而干擾機(jī)體的免疫功能。如：IL-1受體拮抗劑（IL-1Rα）結(jié)合IL-1R而抑制IL-1的活性；痘病毒產(chǎn)生的TNF和IL-1結(jié)合蛋白抑制和消除TNF和IL-1的致炎癥作用。編輯版ppt2023/7/2334第四節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性一、調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答

參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞有：DC,單核-巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞，γδT細(xì)胞，B-1細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，細(xì)胞因子對(duì)這些細(xì)胞發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用?？共《?、抗細(xì)菌感染的作用編輯版ppt2023/7/2335二、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答

細(xì)胞因子調(diào)控B細(xì)胞和αβT細(xì)胞的發(fā)育、分化和效應(yīng)功能的發(fā)揮。1、促進(jìn)細(xì)胞免疫

IL-2、15促T細(xì)胞增殖

IL-12促T向Th1的分化

IFN-γ活化M-Mφ、CTL等

IL-2刺激CTL增殖與分化等編輯版ppt2023/7/2336編輯版ppt2023/7/2337編輯版ppt2023/7/23382、促進(jìn)體液免疫

IL-4、6、13刺激B增殖

IL-4促向Th2的分化

調(diào)節(jié)Ig類別轉(zhuǎn)換：IL-4與IgETGF-β與IgA3、免疫抑制作用

TGF-β抑制CTL、MφIL-10抑制Mφ編輯版ppt2023/7/2339編輯版ppt2023/7/2340刺激造血主要作用于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的細(xì)胞因子：IL-3,SCF。主要作用于髓樣祖細(xì)胞和髓系細(xì)胞的細(xì)胞因子：GM-CSF,G-CSF,M-CSF。主要作用于淋巴樣干細(xì)胞的細(xì)胞因子：IL-7。作用于單個(gè)譜系的細(xì)胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15。促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞IL-2可誘導(dǎo)活化T淋巴細(xì)胞凋亡；TNF可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)編輯版ppt2023/7/2341第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床編輯版ppt2023/7/2342一、細(xì)胞因子與疾病診斷二、細(xì)胞因子與疾病的治療三、細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防四、細(xì)胞因子的監(jiān)測方法編輯版ppt2023/7/2343表1細(xì)胞因子在疾病診斷中的作用診斷指標(biāo)T細(xì)胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克TNF-α（血清）↑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL-1、IL-6及TNF-α（關(guān)節(jié)囊滑液）↑白血病、多發(fā)性硬化、AIDS、移植排斥反應(yīng)等sIL-2R（血清）↑慢性血清病、免疫復(fù)合物腎病IL-1（血清）↑編輯版ppt2023/7/2344表2-1

細(xì)胞因子在疾病治療中的作用分類疾病細(xì)胞因子治療手段補(bǔ)充療法阻斷療法炎癥反應(yīng)皰疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-α類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IL-10惡性腫瘤腎細(xì)胞癌黑色素瘤IL-2

多種腫瘤IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥IFN-βSLE抗IL-6McAb類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IFN-γ、IL-1抑制劑和抗TNF-αMcAb編輯版ppt2023/7/2345分類疾病細(xì)胞因子治療手段補(bǔ)充療法阻斷療法移植排斥骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等移植排斥IL-10抗IL-2受體γ鏈McAb造血系統(tǒng)疾病造血功能異常CSFs腎性貧血EPO白細(xì)胞減少M(fèi)-CSF表2-2

細(xì)胞因子在疾病治療中的作用編輯版ppt2023/7/23461．下列哪項(xiàng)不是細(xì)胞因子的特性A．由活化狀態(tài)的細(xì)胞分泌B.為一組分子量較小的糖蛋白C.有強(qiáng)的生物學(xué)活性D.作用于靶細(xì)胞時(shí)受MHC限制E.需與靶細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用2.細(xì)胞因子的作用不包括調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫B.促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖C.特異殺傷腫瘤細(xì)胞D.抗病毒作用E.促血管生成3.刺激造血干