第八章-抗生素(二)課件

第八章抗生素Antibiotics新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥學院馬矜爍1

12345氨基苷類抗生素(aminoglycosideantibiotics)四環(huán)素類抗生素(tetracyclinesantibiotics)b-內酰胺類抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素類抗生素

(chloramphenicolantibiotics)大環(huán)內酯類抗生素(macrolideantibiotics)抗生素2第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics由放線菌產生的一類廣譜抗生素及半合成衍生物。天然四環(huán)素類抗生素： 金霉素(Chlortetracycline)土霉素(Oxytetracycline)

四環(huán)素(Tetracycline)半合成四環(huán)素類抗生素： 多西環(huán)素(Doxycycline)

米諾環(huán)素(Minocyclline)

美他環(huán)素(Metacycline)一、概念4二、發(fā)展歷史1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素(Chlortetracycline)。1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素(Oxytetracycline)。1953年發(fā)現(xiàn)將Chlotetracycline脫去氯原子，可得到四環(huán)素(Tetracycline)。隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可產生Tetracycline。5三、結構特點金霉素ChlotetracyclineR1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl

土霉素OxytetracyclineR1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H四環(huán)素Tetracycline

R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H123456789101112DCBA6金霉素(Chlortetracycline)土霉素Oxytetracycline四環(huán)素Tetracycline7四環(huán)素Tetracycline（4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，6，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺黃色結晶性粉末，無臭。強光下顏色會變深，需避光保存。在甲醇中溶解，水和乙醇中微溶。本品有口服制劑和軟膏劑，鹽酸鹽可制成注射用粉針。1243612101112a8一、Tetracyclines理化性質酸堿兩性酸性條件下的脫水和差向異構化堿性條件下形成內酯與金屬離子反應91.Tetracyclines酸堿兩性堿性pKa9.1-9.7酸性pKa2.8-3.4酸性的烯醇基和堿性的二甲胺基

二甲胺基生產上用于和氯化氫成鹽1341012共軛的酚羥基和烯醇基是弱酸性基團，pKa約為7.5

三羰基系統(tǒng)相當于乙酸的酸性，等電點為pH5

兩性離子同時含有帶正電荷和負電荷的官能團。所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當兩性離子正負電荷數值相等時，溶液的pH值即其等電點。在pH值等于等電點時這樣的分子所帶的正電荷和負電荷互相抵消，使得整個分子不帶電。

102.Tetracyclines的脫水和差向異構化脫水：酸性條件下，C6-OH與C5α-H發(fā)生反式消除，生成橙黃色脫水物（脫水四環(huán)素）。5α11差向異構差向四環(huán)素金霉素C-7氯原子的空間排斥，使得4位異構化更易發(fā)生。TetracyclinepH2-6條件下，C-4位的二甲胺基易發(fā)生可逆的差向異構化，生成四環(huán)素4位差向異構體。某些陰離子如乙酸根等的存在可以加速這種異構化。12差向異構金霉素>

四環(huán)素>

土霉素土霉素OxytetracyclineC-5羥基與C-4二甲胺基之間形成氫鍵，4位差向異構化難于四環(huán)素。13Tetracycline4-差向異構體—H2O脫水4-差向異構體—H2O脫水Tetracycline脫水差向異構：差向四環(huán)素脫水四環(huán)素小結：脫水物及差向異構體抗菌活性均減弱或消失。14“梅花K”事件2001年，湖南株洲發(fā)生一起服用“梅花K”黃柏膠囊致50多人中毒的假藥案件廣西半宙制藥集團第三制藥廠在黃柏膠囊中添加了過期的四環(huán)素，降解產物差向脫水四環(huán)素嚴重超標，使病人出現(xiàn)了中毒癥狀。153.Tetracyclines

堿性條件下形成內酯形成內酯：

堿性條件下，由于OH-的作用，C-6位的羥基形成氧負離子，向C-11羰基發(fā)生分子內親核進攻，經電子轉移，C環(huán)破裂，生成具有內酯結構的異構體。164.Tetracyclines與金屬離子螯合n+TetracyclineCa2+Fe3+Al3+不溶性鈣鹽絡合物絡合物分子中有許多羥基、烯醇羥基及羰基，近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。17Tetracyclines

的鈣離子螯合物

黃色螯合物沉積在骨骼和牙齒上，使骨骼生長抑制，小兒牙齒變黃色。孕婦服用后產兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制小兒和孕婦應慎用或禁用18二、Tetracyclines臨床應用廣譜抗菌，對G+、G-、支原體、衣原體、立克次體有效。缺點：1.易產生耐藥性。

2.毒副作用較多,臨床使用受到限制。

3.穩(wěn)定性差。19三、Tetracyclines構效關系1.并四苯結構是活性必需。2.C1～4的取代基是基本藥效團。3.C11～12位的酮基、烯醇羥基取代對抗菌活性很重要。4.C5～9位的取代基為非活性必需基團，對其改造可改變抗菌活性、增加穩(wěn)定性。12345678910111220四、Tetracyclines類藥物的結構改造多西環(huán)素（強力霉素)多西環(huán)素Doxycycline20世紀60年代用于臨床，抗菌活性強（四環(huán)素的10倍），穩(wěn)定性好，長效，一日一次即可。但因前庭副作用而限制了其使用。

土霉素的6位去掉-OH而得到。穩(wěn)定性和口服吸收好，對多種細菌的體內抗菌活性強于四環(huán)素，脂溶性高于天然的四環(huán)素類抗生素，因而更易進入組織器官。21結構改造米諾環(huán)素Minocycline米諾環(huán)素Minocycline口服吸收好，對四環(huán)素耐藥的葡萄球菌等也有較強的抗菌活性，是四環(huán)素類藥物中抗菌作用最強的抗生素。1967年用于臨床，特點是高效、長效，還可于其它藥物連用治療麻風病。但對肝的毒性比較大。

在四環(huán)素6位去甲基、去羥基，在7位引入二甲氨基而得到。22鏈霉菌、小單孢菌第三節(jié)氨基苷類抗生素

Aminoglycosideantibiotics23氨基糖苷類的結構

氨基苷類抗生素通常以氨基環(huán)己多元醇，如鏈霉胺、2-脫氧鏈霉胺、放線菌胺為苷元與某些特定氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵連接成的苷。鏈霉胺Streptamine2-脫氧鏈霉胺2-Deoxystretamine放線菌胺Spectinamine24特性與來源特性1.含氨基糖和堿性多元醇，都呈堿性。常形成結晶性硫酸鹽或鹽酸鹽而應用于臨床。2.多為極性化合物，水溶性高，脂溶性低，口服給藥難被吸收，需注射給藥。3.濃度依賴性殺菌劑，治療劑量與中毒劑量接近，故抗生素后效應作用明顯，與血漿蛋白結合率低。來源1.來源于鏈霉菌屬，如鏈霉素、卡那霉素、新霉素2.來源于小單胞菌屬，如慶大霉素、西索米星3.半合成抗生素，如阿米卡星、奈替米星25氨基糖苷類的臨床特點主要對G-桿菌作用強。易產生耐藥性：細菌產生（磷酸轉移酶、核苷轉移酶、乙酰轉移酶等）鈍化酶是產生耐藥性的重要原因。與血清蛋白結合率低，多數在體內不代謝失活，以原型經腎小球濾過排出，產生腎毒性。損害第八對腦神經，引起不可逆性耳聾，尤其對兒童毒性更大。26271940年發(fā)現(xiàn)，第一個氨基糖苷類抗生素。由灰色鏈霉Streptomyces

griseus

的發(fā)酵液中分離得到。鏈霉素Streptomycin28鏈霉素的結構鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖鏈霉雙糖胺291堿性3鑒別

2水解性一、鏈霉素的理化性質301.鏈霉素的堿性

分子中有3個堿性中心，可與各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。312.鏈霉素的水解性酸、堿條件下，苷鍵水解成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，鏈霉雙糖胺進一步水解為鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。323.鏈霉素的鑒別反應(1)坂口反應（Sakaguchi反應）

鏈霉素水溶液加NaOH水解生成鏈霉胍，可與8-羥基喹啉和次溴酸鈉反應，顯橙紅色。(2)麥芽酚反應 鏈霉素水解產生鏈霉糖，重排生成麥芽酚，麥芽酚可與Fe3+反應生成紫紅色螯合物。33二、鏈霉素的臨床應用抗結核桿菌，與其它抗結核藥聯(lián)合治療各種結核病。對尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效。與Penicillin合用有協(xié)同作用。與四環(huán)素聯(lián)用是治療鼠疫的首選。缺點：易產生耐藥性；對聽神經、腎臟有毒性。34kanamycin是由卡那鏈霉菌產生的，共含有A、B、C三個組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽卡那霉素Kanamycin脫氧鏈霉胺1957年發(fā)現(xiàn)，抗菌譜廣，副作用大、易產生耐藥性。35阿米卡星Amikacin

為克服卡那霉素耐藥性，將氨基羥丁酰基側鏈引入KanamycinA分子的脫氧鏈霉胺上，制得對耐藥菌有效的半合成氨基苷類抗生素阿米卡星。L-（-）型抗菌活性強D-（+）型抗菌活性大為降低36阿米卡星的臨床應用抗菌活性高，不僅對Kanamycin敏感菌有效，而且對Kanamycin有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。

–

對上述細菌所產生的各種轉移酶穩(wěn)定。2.血中濃度較卡那霉素低，毒性較小，注射給藥。37慶大霉素C及其衍生物

(GentamicinanditsDerivatives)GentamicinC1R=GentamicinC1aR=GentamicinC2R=

三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。廣譜，臨床主要用于銅綠假單胞菌和某些耐藥菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。對聽覺和腎毒性比卡那霉素小。來源于小單胞菌屬38其他氨基糖苷類抗生素小諾米星Micronomycin：又名沙加霉素，抗菌比慶大霉素強，排泄較快，耳毒性約為慶大霉素1/4，但仍應注意。依替米星Etimycin：半合成氨基苷類抗生素，肌內注射耳毒性比其他氨基苷類抗生素低。妥布霉素Tobramycin：抗菌譜比卡那霉素廣，對G+、G-有效，對銅綠假單胞菌活性好毒性比慶大霉素低。西索米星Sisomycin：來源于小單胞菌屬奈替米星Netilmycin：半合成得到39耐藥機制及結構改造氨基糖苷類抗生素的抗菌譜廣，有耐藥性。其耐藥機制是細菌產生磷酸轉移酶、乙酰轉移酶、核苷轉移酶等氨基糖苷類抗生素修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。選擇性地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮?。尋找對耐藥菌有效的半合成氨基糖苷類抗生素。40大環(huán)內酯類抗生素是由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，這類藥物主要有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素及它們的衍生物。第四節(jié)大環(huán)內酯類抗生素

MacrolideAntibiotics麥迪霉素41（一）大環(huán)內酯類的結構特點1.有一個含有內酯結構的十四或十六元大環(huán)。2.通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。紅霉素Erythromycin螺旋霉素Spiramycins42（二）發(fā)展概況1952年，紅霉素Erythromycin(由紅色鏈絲菌產生)，包括紅霉素A,B,C，其中A為抗菌主要成分。20世紀70年代，麥迪霉素Midecamycin

(米加鏈霉菌)，螺旋霉素Spiramycin，乙酰螺旋霉素等。20世紀80年代，克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、地紅霉素、氟紅霉素等。2001年，泰利霉素上市。

43（三）穩(wěn)定性對酸、堿不穩(wěn)定在體內也易被酶分解可喪失或降低抗菌活性44（四）結構改造大環(huán)內酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基?；?/p>

–增加對酸的穩(wěn)定性

–增高血藥濃度

–延長作用時間

–降低毒性

依

托紅霉素

琥乙紅霉素erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate酰基的引入，可能因空間障礙而阻止內酯環(huán)破裂；或整個分子的親脂性增強，易被吸收和穿透細菌的細胞膜而較好的發(fā)揮抗菌作用45（五）大環(huán)內酯類的臨床特點抗菌譜：對G+和某些陰性菌、支原體等有較強的作用，特別是對β-內酰胺類抗生素無效的支原體和衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療軍團菌病的首選藥物。作用機制：抑制細菌蛋白質合成。應用廣泛，僅次于β-內酰胺類抗生素。但無β-內酰胺類抗生素的嚴重過敏反應，也無氨基糖苷類抗生素嚴重的耳毒性，主要缺點是胃腸道副作用。組織分布良好，與臨床上常用的其他抗生素無交叉耐藥性，毒性較低，無嚴重不良反應。46紅霉素Erythromycin紅霉素A:C12=-OH,C3'=-OCH3B:C12=-H,C3'=-OCH3C:C12=-OH,C3'=-OH131256119通常指ErythromycinA組分B和C活性低、毒性大，被視為雜質。47一、Erythromycin結構131256119紅霉內酯去氧氨基糖克拉定糖（紅霉糖）1′2′3′1〞2〞3〞erythromycinA是由紅霉內酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。紅霉內酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數碳原子上共有六個甲基，9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個羥基，內酯環(huán)的C-3通過氧原子與cladinose相連，C-5通過氧原子與desosamine連接。

48二、Erythromycin理化性質白色或類白色結晶或粉末，無臭、味苦，有引濕性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性條件不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內脫水環(huán)合。

脫水物C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水131256119螺旋酮

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時水解紅霉胺和紅霉糖491.H+2.—H2O+紅霉胺克拉定糖螺旋酮脫水，水解91212C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時水解50三、Erythromycin臨床應用為耐藥金葡菌和溶血性鏈球菌感染的首選。對G+細菌抗菌作用強，對格蘭陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，對多數腸道G-桿菌無活性。水溶性小，只能口服，不能直接做成注射劑?？诜荒退?，易被胃液破壞，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脫水環(huán)合產物具有胃腸刺激性優(yōu)點缺點51四、Erythromycin結構改造131256119成鹽成酯第一代第二代第三代52(第一代)成鹽或酯類前藥與硬脂酸成鹽，得紅霉素硬脂酸鹽，不溶于水，酸中更穩(wěn)定，可口服與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，增加水溶性，可注射使用將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物，酸中穩(wěn)定，可口服依托紅霉素(紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽)紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素(紅霉素的琥珀酸乙酯)乳糖醛酸53-

-

西安利君制藥有限公司琥乙紅霉素無味紅霉素，適于兒童服用54Erythromycin結構改造（第二代）

半合成衍生物時，考慮將這些官能團進行保護，提高穩(wěn)定性和抗菌活性1.C-6羥基2.C-8氫3.C-9羰基紅霉素在酸性條件下C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水，脫水環(huán)合導致進一步反應而失活。551.C-6羥基的改造將C-6位羥基改造成甲氧基使C-9羰基無法形成半縮酮而增加其穩(wěn)定性?？死顾谻larithromycin-OCH3耐酸，血藥濃度高而持久，毒性低。對需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用1990年，日本大正制藥株式會社開發(fā)成功的562.C-8氫的改造氟紅霉素利用電子等排原理在C-8位引入電負性較強的-F原子氟原子的引入使得羰基活性下降，同時也就阻止了C-8與C-9之間不可逆的脫水反應。573.C-9位羰基的保護將C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羥基與羰基的縮合，增加穩(wěn)定性，但體外抗菌活性較弱羅紅霉素將C-9位肟羥基被取代可改變口服生物利用度，體內抗菌活性好，毒性低活性最好的一個衍生物58羅紅霉素、地紅霉素穩(wěn)定性好?？咕饔脧?，比紅霉素強6倍。毒性低。還原肟得紅霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反應，C9氨基C11羥基易和醛基反應形成噁嗪環(huán)，可增加口服吸收后的轉運，在細胞中保存較高和長效的藥物濃度，從而得到長效的地紅霉素Dirithromycin，只需每天給藥一次。

59擴環(huán)：含N的15元環(huán)Beckman重排還原N-甲基化阿奇霉素Azithromycin紅霉素肟60阿奇霉素Azithromycin阿奇霉素Azithromycin南斯拉夫SourPliva公司研發(fā)后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發(fā)權后，將其推向全球市場。

第一個環(huán)內含氮的15元環(huán)的紅霉素衍生物堿性強，抗菌譜廣，對G-陰性桿菌具有較強活性，可用于治療淋球菌性病。獨特的藥代動力學特性，組織濃度高，半衰期長61Erythromycin結構改造（第三代）在C-11，C-12

成環(huán)狀的氨基甲酸酯，C-3位為酮羰基的十四元大環(huán)內酯類半合成衍生物。泰利霉素Telithromycin

酮內酯類31112

C-3位克拉定糖是引起細菌對大環(huán)內酯類耐藥的原因之一。將C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內酯。酮內酯的發(fā)現(xiàn)改變了人們認為C-3糖基是抗菌活性必須基團的看法。62泰利霉素Telithromycin法國安萬特公司開發(fā)，商品名Ketek。2001年在歐洲上市，2003年FDA批準在美國上市。第三代大環(huán)內酯類，對耐青霉素和耐大環(huán)內酯類菌株有很好活性，對酸穩(wěn)定。對紅霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；對耐紅霉素的G+球菌仍有較高的抗菌活性。用于治療對紅霉素類耐藥的細菌感染，如上下呼吸道感染。63氯霉素甲砜霉素第五節(jié)氯霉素類抗生素

ChloramphenicolAntibiotics64氯霉素ChloramphenicolD-蘇式-(-)-N-[-(α-羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺1947年由委內瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，確立分子結構后次年即用化學方法合成，并用于臨床。合成氯霉素有四種異構體，但活性均低于天然的。65一、結構特點對硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺基與抗菌活性有關66二、Chloramphenicol理化性質白色至灰白色或黃白色的針狀、片狀結晶或結晶性粉末；味苦。水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇中易溶。在中性至中等強度酸性溶液中穩(wěn)定。67（一）Chloramphenicol光學活性兩個手性碳原子，有四個光學異構體。1R,2R(-)或D(-)蘇阿糖型有活性。1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)12合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。68（二）Chloramphenicol水解性中性、弱酸性條件下穩(wěn)定，能耐熱。強堿（pH>9）強酸（pH<2）可水解。pH>9，α氯水解pH<2，酰胺水解69H+HIO4過碘酸氧化苯腙對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇對硝基苯甲醛2，4-二硝基苯肼70（三）Chloramphenicol鑒別反應

-NO2CaCl2,Zn粉羥胺衍生物Fe3+紫紅色絡合物苯甲酰氯乙酸鈉弱酸性71三、Chloramphenicol的合成Br2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5Cl(CH2)6N4C2H5OH,HCl,H2OHClAc2O,AcONa環(huán)六次甲基四胺對硝基-α-溴代苯乙酮對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽72交叉誘導結晶法HCHO.C2H5OHPH=2-7.5異丙醇鋁異丙醇HCl,H2O15%NaOHHCl拆分D(-)氨基醇Cl2CHCOOCH3CH3OH