遺傳病和HGP培訓課件

遺傳病和HGP一、遺傳病的特征與分類

1902年英國醫(yī)生加洛特（A.Garrod）從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病――尿黑酸癥，并發(fā)現(xiàn)該病在家族中的遺傳遵循孟德爾規(guī)律，由單個隱性基因控制。1、第一例遺傳病的發(fā)現(xiàn)2遺傳病和HGP尤其難得是，加洛特預測，尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，加洛特把這種遺傳病癥狀稱為“先天性代謝差錯”。

后來的研究證明加洛特的預見是對的。3遺傳病和HGP苯丙氨酸代謝途徑關系到三種遺傳病返回尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病4遺傳病和HGP

加洛特的工作推動了對一系列遺傳病的發(fā)現(xiàn)。

當時，對遺傳病的認識是：

由于某個基因的缺失、突變或異

常，導致一定病癥的出現(xiàn)。

可以遺傳給下一代子女。

這類病的遺傳遵循孟德爾規(guī)律。

5遺傳病和HGP

2、遺傳病的類型和特征

迄今已記錄的遺傳病有

3000多種，找到了200多個與遺傳病有關的基因。根據(jù)基因的位置與病癥，把遺傳病分為三類：6遺傳病和HGP類型

基因在常染基因在常染基因在X－染

色體（隱性）色體（顯性）色體

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特

攜帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜

情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。

征

才可能表現(xiàn)病概率為50％，病癥更多出

癥?，F(xiàn)在兒子身

上。

病

苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友病

（PKU）

例

纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲

醇血癥肌營養(yǎng)不良癥

鐮刀狀貧血癥7遺傳病和HGP苯丙酮尿癥（PKU）

亦是苯丙氨酸代謝紊亂病癥。但是疾病后果的嚴重程度遠大于尿黑酸癥。因為腦發(fā)育受阻，嚴重腦力呆滯，智商0－50。8遺傳病和HGP苯丙氨酸代謝途徑關系到三種遺傳病尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病9遺傳病和HGP白化病

是苯丙氨酸代謝途徑中又一種“遺傳病”。也是常染色體隱性遺傳。10遺傳病和HGP苯丙氨酸代謝途徑關系到三種遺傳病尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病11遺傳病和HGP白化病12遺傳病和HGP白化病鱷魚13遺傳病和HGP

鐮刀狀貧血癥

由于紅血球不正常帶來嚴重后果。

問題在于血紅蛋白-鏈一個谷氨酸殘基變成了纈氨酸殘基。圖一圖二圖三14遺傳病和HGP下圖正常紅血球鐮刀狀紅血球15遺傳病和HGP下圖一個基因缺陷會導致多種癥狀16遺傳病和HGP血紅蛋白-鏈上谷氨酸變成纈氨酸鐮刀狀貧血病的分子機理返回17遺傳病和HGP有意思的是在非洲大陸某些地區(qū)鐮刀狀貧血癥發(fā)病率高，攜帶者也多。這些地區(qū)恰恰又是一種惡性瘧疾流行地區(qū)。分析表明，鐮刀狀貧血癥缺陷基因攜帶者比正常人對惡性瘧疾有抗性。18遺傳病和HGP鐮刀狀貧血病基因高頻地區(qū)惡性瘧疾流行地區(qū)19遺傳病和HGP顯性遺傳病

裂手裂足(龍蝦爪手)多指短指軟骨發(fā)育不全

20遺傳病和HGP21遺傳病和HGP短指畸形。（a）為正常的手指；(b)為短指。（a）（b）22遺傳病和HGP

亨廷頓氏病

是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動失控、致死。

NancyWexler領導的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個小山村里進行調(diào)查并作出富有成效的研究。23遺傳病和HGP下圖NancyWexler是美國遺傳病基金會負責人，熱心推動亨廷頓氏病的研究24遺傳病和HGP返回家族譜系圖：最大家族譜系包含1萬個成員。一對老人有14個兒女，68個子孫。25遺傳病和HGP

最終找到缺陷基因位于4號染色體。此基因包含一段CAG重復序列，相當于谷氨酸重復序列。正?；蚝?0－34個CAG拷貝，病人含40以上甚至100個拷貝。亨廷頓氏病是第一個被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病。26遺傳病和HGP常染色體顯性基因遺傳病的家族遺傳特征返回27遺傳病和HGP

家族性高膽固醇血癥

這種病的患者身體內(nèi)，編碼低密度脂蛋白(LDL)受體的基因突變。

LDL受體分布在細胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到細胞中來。LDL受體蛋白失去功能，便形成高膽固醇血癥，進一步造成動脈粥樣硬化。28遺傳病和HGP下圖

家族性高膽固醇血癥

正常人輕度病癥嚴重病癥29遺傳病和HGP返回正常血管動脈粥樣硬化血管30遺傳病和HGP

LDL受體基因在19號染色體上。但屬不完全顯性。CC純合子在初生嬰兒中占1/106，在很小年紀就得心臟病。Cc雜合子孩子在初生嬰兒中占1/500，在30歲左右出現(xiàn)心臟病癥狀。這是人類遺傳病中最常見最嚴重的一種。31遺傳病和HGPX-染色體連鎖的遺傳病32遺傳病和HGP

血友病

患者表現(xiàn)為血凝過程受阻，常常在有傷口時，出血不止。

血凝機制包括一系列蛋白水解酶活化過程的級聯(lián)反應。涉及十個左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色體上。血友病正是因為這兩個因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于X－染色體的隱性基因遺傳病。33遺傳病和HGP返回血凝過程級聯(lián)反應34遺傳病和HGP

血友病家族的一個著名的例子是英國維多利亞女王（1819－1901）家族。維多利亞女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通過皇族通婚，傳遞到普魯士皇室，西班牙王室和俄羅斯王室。

35遺傳病和HGP下圖維多利亞女王家族譜系普魯士皇室俄羅斯皇室西班牙皇室36遺傳病和HGP下圖英國維多利亞女王及其家族37遺傳病和HGP返回末代沙皇尼古拉二世家庭38遺傳病和HGP

把上面講的三種遺傳病再一起回顧一下。39遺傳病和HGP返回常染色體顯性常染色體隱性X-染色體隱性40遺傳病和HGP類型

基因在常染基因在常染基因在X－染

色體（隱性）色體（顯性）色體

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特

攜帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜

情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。

征

才可能表現(xiàn)病概率為50％，病癥更多出

癥?，F(xiàn)在兒子身

上。

病

苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友病

（PKU）

例

纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲

醇血癥肌營養(yǎng)不良癥

鐮刀狀貧血癥41遺傳病和HGPX-連鎖顯性遺傳抗維生素D佝僂?。╒itaminDresistantrickets）(1)患者女性多于男性；(2)每代都有患者；(3)男性患者的女兒都為患者；(4)女性患者的子女患病的機會為1/242遺傳病和HGP伴性遺傳：

決定性狀的基因位于性染色體上.Ｘ連鎖的顯性遺傳病抗維生素Ｄ性佝僂病43遺傳病和HGPVitamineD-rickets

（Hypophosphatemia）抗維生素D佝僂病44遺傳病和HGP伴性遺傳：

決定性狀的基因位于性染色體上X連鎖的隱性遺傳——色盲45遺傳病和HGPY-連鎖遺傳

毛耳(hairyears)46遺傳病和HGP伴性遺傳：

決定性狀的基因位于性染色體上Y連鎖遺傳(限雄遺傳)人類的耳道長毛癥47遺傳病和HGP48遺傳病和HGP從性遺傳:

常染色體上的基因，表現(xiàn)受個體性別的影響.人類的禿頂男性顯性，女性隱性羊角雄性顯性，雌性隱性49遺傳病和HGP

3、遺傳病對人類健康的影響到

底有多大？

（1）單基因遺傳病的患者在人群中比例不高。以上所說的遺傳病都屬于單基因遺傳病。即病因明確地在于一對基因的突變或缺陷。單基因遺傳病的發(fā)病率較低，幾百分之一至幾萬分之一。50遺傳病和HGP

此外，遺傳病還有兩個類型：

染色體病

由于染色體畸變，包括染色體數(shù)目或結(jié)構改變所致的遺傳病，稱為染色體病。這種疾病已記錄有500多種，其中，性染色體異常占75％，常染色體異常占25％。如：先天愚型病是因為有三條21號染色體所致。51遺傳病和HGP先天愚型病患者有三條21號染色體52遺傳病和HGP先天愚型病患者有獨特的面部特征53遺傳病和HGP經(jīng)過良好的訓練,唐氏綜合癥患者也能有幸福和豐富的生活54遺傳病和HGP新生兒患病概率與母親年齡有關55遺傳病和HGP

（2）多基因遺傳病

有的病受幾對基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

相當一部分常見病或多發(fā)病，如：糖尿病、高血壓、神經(jīng)分裂癥、支氣管哮喘等，都屬多基因遺傳病。56遺傳病和HGP因為有環(huán)境因素的影響，包括：飲食、妊娠、創(chuàng)傷、情緒等，于是，遺傳的影響程度不一，被稱為“遺傳易感性”。57遺傳病和HGP疾病名稱環(huán)境因素遺傳率所起作用支氣管哮喘較小70%神經(jīng)分裂癥高血壓中等50-60%冠心病消化性潰瘍較大〈40%成年性糖尿病返回一些常見病、多發(fā)病的遺傳易感性58遺傳病和HGP

（3）隨著醫(yī)學的進步，對人類威脅很大或引起嬰兒死亡率甚高的許多傳染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代謝疾病，器質(zhì)性疾病和遺傳病對人類健康的影響相對的增長。59遺傳病和HGP1900年的主要死亡原因是流感、結(jié)核病及腸胃疾病60遺傳病和HGP1990年時死亡原因主要是心血管病、癌癥等。61遺傳病和HGP在一些發(fā)達國家，嬰兒死亡率中的50％歸因于遺傳病。我國每年出生1500萬嬰兒中，

3％帶有先天缺陷，其中80％與遺傳病有關。62遺傳病和HGP加上，醫(yī)學生物學研究的深入，使越來越多的代謝疾病和器質(zhì)性疾病中遺傳因素被揭示出來，歸入多基因遺傳病，所以遺傳病對人類健康的威脅益凸現(xiàn)出來。63遺傳病和HGP優(yōu)生學預防性優(yōu)生學（負優(yōu)生學）：

研究降低產(chǎn)生不利表現(xiàn)型的不利基因的途徑。

A、開展婚前檢查

B、禁止近親結(jié)婚

C、提倡適齡生育：20歲以下年輕母親所生子女中，先天畸形發(fā)生率比25～34歲者要高50%，40歲以上母親所生子女中，先天愚型的發(fā)病率要比25～34歲者高10倍。

D、開展遺傳咨詢

遺傳與優(yōu)生64遺傳病和HGP優(yōu)生學

E、開展產(chǎn)前診斷

F、妊娠早期避免接觸致畸劑：如鏈霉素可致胎兒聽神經(jīng)受損，氯霉素可致灰色綜合癥，電離輻射可致胎兒生長緩慢演進性優(yōu)生學（正優(yōu)生學）：研究增加產(chǎn)生有利表現(xiàn)型的有利基因頻率的方法遺傳與優(yōu)生65遺傳病和HGP二、遺傳病的診斷和治療

1、遺傳病的診斷有三個層次（1）檢查特征的異常代謝成份

如：

鐮刀狀貧血病血紅蛋白

血友病凝血因子Ⅷ66遺傳病和HGP（2）調(diào)查家族病史，以查明遺傳病的遺傳特征67遺傳病和HGP（3）檢查異?；蚴沁z傳病確證的關鍵步驟。

RFLP技術的應用，使異常基因的檢查有可能從研究實驗室進入醫(yī)院。68遺傳病和HGP2、限制性內(nèi)切酶圖譜多態(tài)性技術（RFLP）

基因突變后，使限制性內(nèi)切酶切點改變，導致電泳條帶的改變。

在RFLP實際操作中，還是要使用放射性探針。69遺傳病和HGPDNA電泳與限制性酶切圖譜70遺傳病和HGP基因突變使得內(nèi)切酶圖譜改變71遺傳病和HGP酶切電泳放射性探針雜交圖譜多態(tài)性72遺傳病和HGPRFLP用于鐮刀狀貧血癥基因檢查正常有1150bp和200bp，突變后沒有上述兩條條帶，多一條1350bp－珠蛋白基因73遺傳病和HGP

RFLP技術亦可用于檢查

缺陷基因攜帶者。

RFLP技術還可用于其他領域，如：

親緣關系確認、法醫(yī)學等等。74遺傳病和HGP在法庭上可用RFLP于謀殺案取證返回75遺傳病和HGP返回RFLP用于親子關系確認，電泳圖譜中左側(cè)：母親中間：兒子右側(cè)：父親（？）76遺傳病和HGP

3、遺傳病的治療

遺傳病的治療分為三個層次：

（1）生理水平的治療——對癥治療如：

苯丙酮尿癥——限制膳食中苯丙氨酸含量

白化病——戴帽子和墨鏡

77遺傳病和HGP78遺傳病和HGP（2）蛋白質(zhì)水平治療

向病人體內(nèi)補充缺失的蛋白質(zhì)。

如：血友?。a充凝血因子Ⅷ。

有時，補充必要的酶也很起作用。纖維性囊泡化?。–F）是美國白色人種中較為常見的遺傳病。病兒從肺、胰腺等處分泌粘液，阻礙呼吸、消化等功能。5歲前可能因呼吸阻礙致死。79遺傳病和HGP返回CF病兒吸入基因工程法制備的DNA酶粉，癥狀大為改善。80遺傳病和HGP

（3）基因治療

遺傳病的根治應該是基因治療，但是基因治療的難度很高。

1990年第一例基因治療臨床試驗使腺苷酸脫氨酶（ADA）基因進入骨髓細胞，再送回病人體內(nèi)，治療嚴重綜合免疫缺失癥（SCID）獲得初步效果。81遺傳病和HGP返回嚴重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時起就必須生活在隔離室中。82遺傳病和HGP實施基因治療的必要步驟如下：找到致病基因克隆得到大量與致病基因相應的正常基因采取適當方法把正?；蚍呕氐讲∪松眢w內(nèi)去進入體內(nèi)的正?；驊１磉_83遺傳病和HGP克隆得到正常基因以病毒DNA為載體正?；蜣D(zhuǎn)入人體細胞再轉(zhuǎn)入病人身體返回84遺傳病和HGP三、人類基因組計劃

1、人類基因組計劃的啟動

1986年諾貝爾獎獲得者R.Dulbecco提出人類基因組計劃——測出人類全套基因組的DNA堿基序列（1n:3X109b）85遺傳病和HGP人類基因組包括分布于人46條染色體30億核苷酸的30,000-35,000個基因。人類基因組計劃最終目的是測定基因組的全部序列，弄清整個基因組的的結(jié)構、功能及其表達產(chǎn)物，徹底了解人類生命活動本質(zhì)。86遺傳病和HGP

美國政府決定于1990年正式啟動HGP，預計用15年時間，投入30億美元，完成HGP。

由國立衛(wèi)生研究院和能源部共同組成“人類基因組研究所（NHGRI）”

逐漸地，HGP擴展為多國協(xié)作計劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國等國的科學家。87遺傳病和HGP6國科學家組成的國家人類基因組中心主要研究比例美國：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻率為54％。英國：SANGER一家研究中心，貢獻率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻率為7％。法國：GENOSCOPE研究中心，貢獻率為2.8％。德國：IMB等3家研究中心，貢獻率為2.2％。中國：北京華大研究中心、國家南北方基因研究中心等三家，貢獻率為1％。88遺傳病和HGP不同物種基因組的大小與長度Lamda噬菌體48.6kb,17微米大腸桿菌4,000kb,1.56mm釀酒酵母13,500kb,4.6mm果蠅165,000kb,56mm人2,900,000kb,990mmLamdaPhage89遺傳病和HGP90遺傳病和HGP91遺傳病和HGP92遺傳病和HGP93遺傳病和HGP脊椎動物與藻類的基因組最大,病毒的基因組最小94遺傳病和HGP物種全基因組完成年份釀酒酵母1.35x107bp1996枯草桿菌4.2x106bp1997幽門螺桿菌1.6x106bp1997梅毒螺旋體1.13x106bp1998(2)一些模式生物和病源物的全基因組測定95遺傳病和HGP

理論意義

酵母—第一次揭示真核生物全基因組。

已大致確定：5885個編碼蛋白基因

140個rRNA基因

40個SnRNA

275個tRNA基因

實踐意義

病源微生物——病理機制

藥物、疫苗96遺傳病和HGPDAN測序膠圖97遺傳病和HGPDNA測序峰形圖98遺傳病和HGP1999破譯出人類第22號染色體的遺傳密碼。2000完成了人類第21號染色體的測序。預計從原定的2003年6月提前到2001年6月完成。2000年6月26日美，英,日，德，法，中六國共同宣布人類基因組工作草圖繪制成功。99遺傳病和HGP二000年六月二十六日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成100遺傳病和HGP

這是人類基因組計劃首席科學家、美國國家人類基因組研究所所長弗朗西斯·柯林斯在介紹情況。

101遺傳病和HGP人類基因組草圖基本信息由31.65億bp組成含3~3.5萬基因與蛋白質(zhì)合成有關的基因占2%人類基因組人類蛋白質(zhì)61%與果蠅同源43%與線蟲同源46%與酵母同源102遺傳病和HGP人類基因組研究成果表明基因數(shù)量少得驚人人類基因組中存在“熱點”和大片“荒漠”三分之一為“垃圾”DNA種族歧視毫無根據(jù)男性基因突變比例更高103遺傳病和HGP104遺傳病和HGP2000年3月塞萊拉公司宣布完成了果蠅的基因組測序。12月14日英美等國科學家宣布繪出擬南芥基因組的完整圖譜。這是人類首次全部破譯一種植物的基因序列。105遺傳病和HGP2001年:1、2月，HGP和美國塞萊拉（Sequencing）公司將各自測定的人類基因組工作框架圖分別發(fā)表在Nature和Science上，這表明人類基因組計劃（HGP）進入了一個展新的階段。106遺傳病和HGP

人類基因組計劃February2001,TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishesitsdraftinScience(16February).107遺傳病和HGP2003年4月14日美，英

日，德，法，中六國科學家完成了人類基因組序列圖的繪制，實現(xiàn)了人類基因組計劃的所有目標。108遺傳病和HGP2003年人類表觀基因組計劃(HumanEpigenomeProject)于10月7日正式啟動。這是世界上首項針對控制人類基因“開”和“關”的主要化學變化進行的圖譜繪制工作，它將幫助科學家建立人類遺傳與疾病之間的關鍵聯(lián)系。109遺傳病和HGP2004年10月國際人類基因組計劃合作組織在《Nature》雜志上宣布誤差小于10萬分之一的人類基因組完成圖已成功繪就。已將原來15萬個“缺隙”減少到341個。完成圖顯示人類基因組只含有2～2.5萬個基因，比原來的估計要少。110遺傳病和HGP中國人類基因組計劃1993年，中國人類基因組計劃（CHGP）啟動，首先開展了“中華民族基因組中若干位點基因結(jié)構的研究”。1997年，我國啟動了“重大疾病相關基因的定位、克隆、結(jié)構與功能研究”項目。之后，在上海和北京相繼成立了國家人類基因組南、北兩個中心。111遺傳病和HGP中國人類基因組計劃研究成果1%測序任務，第三條染色體3000萬bp精確度99.99%發(fā)現(xiàn)142個基因，其中80個為預測基因112遺傳病和HGP人類基因組計劃1%測序中國實驗室113遺傳病和HGP2002

中國楊煥明等在《Science》發(fā)表了水稻全基因組框架序列圖基因總數(shù)：46022~55615，約為人類的2倍；其中10,000個基因的功能已確定；水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人類的“垃圾”序列多位于基因內(nèi)；114遺傳病和HGP楊煥明博士115遺傳病和HGP2002年，英、美、德等國的上百位科學家12月5日在英國《Nature》雜志上聯(lián)合宣布他們成功破譯了小鼠的基因組。116遺傳病和HGP

水稻第四號染色體測序?qū)＜夜ぷ鹘M組長、中科院國家基因研究中心韓斌博士117遺傳病和HGP中、美、日、法等10個國家