非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉

非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉第1頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病概述第2頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）是與胰島素抵抗（insulinresistanceIR）密切相關(guān)的一種應(yīng)激性肝損傷，是目前全球第一大的慢性肝臟疾病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病高發(fā)密切相關(guān)疾病譜包括單純性脂肪肝和由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化胰島素抵抗（IR）作為首次損傷打擊，貫穿肝損傷始終，并與2型糖尿病相互影響IR是疾病慢性過程形成，及加速疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一第3頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohe-patitisNASH）是可逆的由單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的必要途徑，大約10%～15%NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH，其中IR為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制NAFLD病人肝癌發(fā)病率高于正常人明確參與NAFLD的胰島素抵抗的關(guān)鍵機(jī)制，有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，是治療NAFLD的首要盡管減重效應(yīng)難以在臨床實踐中得到重復(fù)，但目前改善生活方式減輕體重，仍為其治療基礎(chǔ)第4頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)制非酒精性脂肪性肝病第5頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病NAFLD與IR第6頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病大量熱量攝入，脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)積聚，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下發(fā)生與其相關(guān)的高胰島素血癥，使白色脂肪組織分解不能有效抑制，血中游離脂肪酸（FFA）增加，抑制肝細(xì)胞對脂肪酸的β氧化，肝臟脂肪沉積肝臟FFA的輸入與氧化失衡，升高的FFA通過：過氧化物酶體增殖物活化受體α、細(xì)胞色素P450、腫瘤壞死因子α及瘦素等，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，反之又使FFA升高FFA可損傷肝細(xì)胞質(zhì)、線粒體及溶酶體膜，增加腫瘤壞死因子等毒性，導(dǎo)致生物膜損傷，線粒體通透性增加，引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，氧化應(yīng)激甚至胰腺β細(xì)胞、肝細(xì)胞凋亡，加重肝細(xì)胞變性壞死，炎性細(xì)胞浸潤，加重IR和NASH第7頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗可加快內(nèi)臟脂肪組織的脂解速率，結(jié)果進(jìn)入肝臟門靜脈的游離脂肪酸（FFA）增多，加重肝臟損害和IRIR就是組織細(xì)胞對胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，使機(jī)體糖代謝紊亂，表現(xiàn)為病人血糖及胰島素升高第8頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與IR第9頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病腸道為人體最大的貯菌庫和內(nèi)毒素池，稱為“特殊器官”；菌群大部聚于結(jié)腸，對宿主起著免疫保護(hù)、營養(yǎng)吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可誘導(dǎo)大鼠腸道菌群的過度生長，并伴細(xì)菌移位；腸粘膜通透性增加，致腸源性內(nèi)毒素血癥，諸炎癥因子產(chǎn)生等，結(jié)果是菌群對機(jī)體的有益作用翻轉(zhuǎn)第10頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細(xì)菌過度生長使腸粘膜通透性增加，使細(xì)菌產(chǎn)物尤其是革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS），經(jīng)腸粘膜通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)過各種酶促反應(yīng)及諸多炎性因子（TNF-α作用更重要）參與，抑制胰島素底物磷酸化，損傷胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致及加重IR，參與NASH進(jìn)程；NASH病人肝功能受損，更加重腸粘膜通透性，形成惡性循環(huán)研究證實，改變腸道菌群的種類與豐度，對影響NAFLD的進(jìn)展具有重要作用，為新的治療思路第11頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病臨床證實，益生菌（微生物制劑）可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低菌群失調(diào)發(fā)生率，改善腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸代謝，促進(jìn)上皮細(xì)胞黏蛋白及潘氏細(xì)胞SlgA的分泌等途徑，預(yù)防并改善NAFLD的癥狀臨床對照研究顯示，服用益生菌6個月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標(biāo)明顯改善，炎性因子TNF-α和干擾素-γ下降，腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對肝臟的損害第12頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病腸道細(xì)胞與腸促胰素第13頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病20世紀(jì)60年代，McIntyre和Elrick等發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種效應(yīng)被稱作“腸促胰素效應(yīng)”；該效應(yīng)所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)餐后所產(chǎn)胰島素足量的50%在NASH的腸道微生態(tài)中，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生的腸促胰素，對IR發(fā)揮重要作用腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1（glucagonlikepep-tide1GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽組成，GLP-1

在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起重要作用GLP-1是腸-胰島素軸中重要的腸促胰素，主要來源于腸道L細(xì)胞，其受體（GLP-1R）廣泛存在于肝、胰、腦、心臟、腸、脂肪等組織第14頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病GLP-1與GLP-1R結(jié)合產(chǎn)生以下生理效應(yīng)進(jìn)食后刺激胰島素分泌與釋放，抑制胰高血糖素分泌；促進(jìn)肝糖原合成促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，通過信號傳遞間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生飽食感NASH較正常者GLP-1分泌下降（示其受損）,在肝臟與其受體結(jié)合，發(fā)揮類似胰島素樣作用，即促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原輸出，增加外周組織的葡萄糖利用第15頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與GLP-1或GLP-1R第16頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，改變L細(xì)胞的數(shù)量與功能可以影響GLP-1的分泌腸道菌群與

L細(xì)胞主要存在于遠(yuǎn)端腸段；腸道有益菌影響腸道上皮細(xì)胞的分泌與凋亡，并可能影響GLP-1的分泌相對于人體基因組，腸道元基因組具有高度可塑性；腸道菌群的可塑性可使其成為

NAFLD

治療的新靶點第17頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病飲食中添加益生元可使遠(yuǎn)端腸道中雙歧桿菌含量增加，增加膳食纖維的發(fā)酵，促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分化，增加GLP-1分泌通過調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，減少毒素血癥和系統(tǒng)性低炎癥反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)整GLP-1分泌，有助于NAFLD尤其是NASH的防治脂肪細(xì)胞中存在的GLP-1結(jié)合位點，可刺激脂肪組織中的脂肪酸合成，通過對胃腸的抑制作用減少食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解第18頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病肥胖與脂肪肝第19頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病正常肝臟所含脂肪僅占體重的4%～7%，其中1/2為甘油三酯（TG），余為磷脂酰膽堿和膽固醇肝臟為脂肪酸合成TG的場所，合成后的TG與載脂蛋白結(jié)合為脂蛋白（極低密度脂蛋白為主），釋放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，繼而釋放入血的極低密度脂蛋白增多，結(jié)果導(dǎo)致大量TG堆積于肝內(nèi)，形成脂肪肝第20頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病近20年來，世界范圍內(nèi)脂肪肝尤其是NAFLD的發(fā)病率不斷上升，在我國更是快速升高目前，我國成人NAFLD的患病率為15%～33%，且呈低齡化，其中更具危害的NASH和肝硬化分別占10%～

20%和2%～3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分別為60%～90%和26%～49%；2型糖尿病和高脂血癥病人中NAFLD患病率分別為49%～87%和27%～

92%；NAFLD已成為我國第一大肝病第21頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病

治療第22頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系密切NAFLD的基礎(chǔ)治療包括控制飲食合理運動減輕體重（5%～10%）其次方為藥物治療第23頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素樣肽——的臨床應(yīng)用第24頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病GLP-1作為一種腸源性激素，是在營養(yǎng)物質(zhì)，特別是碳水化合物的刺激下方能釋放入血，其促進(jìn)胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性有對2型糖尿?。ㄑ强刂撇患眩┎∪溯斪LP-1后顯示，胰島素和C肽水平顯著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小時后恢復(fù)正常，繼續(xù)輸注，胰島素水平不再升高，血糖水平亦不再下降由于GLP-1半衰期很短（僅2分鐘），限制了應(yīng)用第25頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病GLP-1之于NAFLD除促進(jìn)胰島素分泌外，還可能激活MAPK（一組進(jìn)化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶）途徑，促進(jìn)脂肪酸氧化和逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性；還可能與遲延胃排空和增強(qiáng)自嗜作用有關(guān)目前，胰高血糖素樣肽受體激動劑（GLP-1Rα）已進(jìn)入臨床應(yīng)用——艾塞那肽、利拉魯肽GLP-1Rα可減輕體重、改善IR和糖代謝、減少肝臟脂肪積聚、增加組織中TG的降解、顯著減弱肝臟過氧化應(yīng)激-炎癥損傷、改善肝功能及其纖維化，緩解NAFLD向NASH和肝硬化轉(zhuǎn)變第26頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病2016年5月，美國FDA正式批準(zhǔn)奧貝膽酸用于原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療奧貝膽酸為半合成鵝去氧膽酸，是法尼醇X受體（farnesoidXreceptorFXR）的強(qiáng)效激動劑FXR一種細(xì)胞核激素受體，廣泛分布于多種組織器官，尤其在小腸、肝臟等器官中高度表達(dá)；膽酸是FXR的內(nèi)源性配體，大量膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸后，激活FXR，負(fù)反饋調(diào)節(jié)膽汁酸合成限速酶膽固醇7羥化酶活性，抑制膽汁酸進(jìn)一步合成第27頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月非酒精性脂肪性肝病奧貝膽酸25mg，每日一次，共6周，研究治療2型糖尿病合并NAFLD病人，結(jié)果顯示，胰島素的敏感性有所提高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）顯著下降，而谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）無明顯變化，但堿性磷酸酶（AKP）升高，TG下降明顯奧貝膽酸25mg治療NASH的2b臨床研究，中期（24W）肝臟纖維化、肝氣球樣變性、小葉炎癥等病理指標(biāo)已有明顯改善；體重及收縮壓均有所下降第28頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023