重癥肌無力診斷治療

重癥肌無力診斷治療第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月重癥肌無力（MG）：是一種由乙酰膽堿受體（AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由肌肉特異性酪氨酸激酶(musclespecifictyrosinekinase，MuSK)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(10w．densitylipoproteinreceptor—relatedprotein4，LRP4)抗體介導(dǎo)。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕。第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)年平均發(fā)病率為(8．0～20．0)／10萬人MG在各個年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；40～50歲男女發(fā)病率相當(dāng)；50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累（腦神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)支配的肌肉更容易受累）眼外肌受累最為多見，常以對稱或非對稱性上瞼下垂和(或)雙眼復(fù)視為首發(fā)癥狀，也可出現(xiàn)眼球活動障礙等咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水困難、聲音嘶啞等面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)咀嚼肌受累可致咀嚼困難頸肌受累，以屈肌為著，出現(xiàn)頭頸活動障礙、抬頭困難或不能肢體各組肌群可累及，以近端為著呼吸肌受累可致呼吸困難、無力，部分患者可出現(xiàn)肌無力危象，需人工輔助呼吸特點：表現(xiàn)為波動性和易疲勞性，晨輕暮重，疲勞后加重，休息后可減輕可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床分類Osserman分型Ⅰ型——眼肌型：病變僅限于眼外肌，2年之內(nèi)

其他肌群不受累Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累。Ⅱa型：輕度全身型：四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常無咀嚼肌、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理；Ⅱb型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床分類Osserman分型Ⅲ型——重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月累及咽喉肌；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理Ⅳ型——遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進(jìn)展。2年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由Ⅰ型、ⅡA、ⅡB型進(jìn)展而來，累及呼吸?、跣汀∥s型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室檢查

甲基硫酸新斯的明試驗肌電圖檢查相關(guān)血清抗體的檢測胸腺影像學(xué)檢查第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月一、新斯的明試驗記錄病人肌無力程度（選取肌無力癥狀最明顯的肌群）

肌注新斯的明：成人1-1.5mg（兒童0.02-0.03mg/kg，max<1mg）

注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60min第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月新斯的明試驗相對評分=（試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分*100%，作為試驗結(jié)果判定值。其中≤25%為陰性，>25%至<60%為可疑陽性，≥60%為陽性。如檢測結(jié)果為陰性，不能排除MG的診斷。MG臨床絕對評分標(biāo)準(zhǔn)1.上瞼無力計分:病人平視正前方,觀察上瞼遮擋角膜的水平,以時鐘位記錄,左、右眼分別計分,共8分。0分：11～1點；1分：10～2點；2分：9～3點；3分：8～4點；4分：7～5點。2.上瞼疲勞試驗:令病人持續(xù)睜眼向上方注視,記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間(秒)。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜9～3點為標(biāo)準(zhǔn),左、右眼分別計分(s)。0分：>60；1分：31～60；2分：16～30；3分：6～15分；4分：≤5。3.眼球水平活動受限計分:病人向左、右側(cè)注視,記錄同側(cè)眼外展、內(nèi)收露白毫米數(shù)之和,左、右眼分別計分（mm）。0分:≤2mm,無復(fù)視；1分：≤4mm,有復(fù)視；2分：>4mm，≤8mm；3分：>8mm，≤12mm；4分：>12mm。4.上肢疲勞試驗:兩臂側(cè)平舉,記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時間(s)，左、右側(cè)分別計分。0分：>120；1分：61～120；2分：31～60；3分：11～30；4分：0～10。第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月5.下肢疲勞試驗:病人取仰臥位，雙下肢同時屈髖、屈膝各90次。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時間(秒),左、右側(cè)分別計分。0分：>120；1分：61～120；2分：31～60；3分：11～30；4分：0～10。6.面肌無力的計分:0分：正常；1分：閉目力稍差，埋睫征不全；2分：閉目力差、能勉強(qiáng)合上眼瞼、埋睫征消失；3分：閉目不能、鼓腮漏氣；4分：噘嘴不能、面具樣面容。7.咀嚼、吞咽功能的計分:0分：能正常進(jìn)食；2分：進(jìn)普食后疲勞、進(jìn)食時間延長,但不影響每次進(jìn)食量；4分：進(jìn)普食后疲勞、進(jìn)食時間延長、已影響每次進(jìn)食量；6分：不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì)；8分：鼻飼管進(jìn)食。8.呼吸肌功能的評分:0分：正常；2分：輕微活動時氣短；4分：平地行走時氣短；6分：靜坐時氣短；8分：人工輔助呼吸。新斯的明試驗第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、肌電圖檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)指采用低頻(2～5Hz)超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)干。持續(xù)時間為3S，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭10％以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12～18h后做此項檢查，但需要充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進(jìn)行高頻RNS(10～20Hz)檢測，結(jié)果判斷主要依據(jù)波幅遞增的程度(遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增)。第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、肌電圖檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)指采用低頻(2～5Hz)超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)干。持續(xù)時間為3S，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭10％以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12～18h后做此項檢查，但需要充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進(jìn)行高頻RNS(10～20Hz)檢測，結(jié)果判斷主要依據(jù)波幅遞增的程度(遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增)。第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、肌電圖檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)指采用低頻(2～5Hz)超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)干。持續(xù)時間為3S，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭10％以上為陽性，稱為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12～18h后做此項檢查，但需要充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進(jìn)行高頻RNS(10～20Hz)檢測，結(jié)果判斷主要依據(jù)波幅遞增的程度(遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增)。第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、肌電圖檢查單纖維肌電圖(SFEMG)使用特殊的單纖維針電極通過測定“顫抖”(Jitter)研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能，“顫抖”通常15～35us；超過55us為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個“顫抖”中有2個或2個以上大于55us則為異常。檢測過程中出現(xiàn)阻滯(block)也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測手段，但敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響。主要用于眼肌型MG或臨床懷疑MG但RNS（低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激）未見異常的患者。

第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月三、相關(guān)血清抗體的檢測1、骨骼肌AChR（乙酰膽堿受體）抗體：為診斷MG的特異性抗體，50％～60％的單純眼肌型MG患者血中可檢測到AChR抗體；85％～90％的全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體，結(jié)合肌無力病史，如抗體檢測結(jié)果陽性則可以確立MG診斷。如檢測結(jié)果為陰性，不能排除MG診斷。2、MuSK（肌肉特異性酪氨酸激酶）抗體：在部分AChR抗體陰性的全身型MG患者血中可檢測到抗MuSK抗體，其余患者可能存在抗LRP4抗體以及某些神經(jīng)肌肉接頭未知抗原的其他抗體，或因抗體水平和(或)親和力過低而無法被現(xiàn)有技術(shù)手段檢測到?？筂uSK抗體陽性率歐美國家患者較亞洲國家患者高。

3、抗橫紋肌抗體：包括抗titin抗體、抗RyR抗體等。此類抗體在伴有胸腺瘤、病情較重的晚發(fā)型MG或?qū)ΤＲ?guī)治療不敏感的MG患者中陽性率較高，但對MG診斷無直接幫助，可以作為提示和篩查胸腺瘤的標(biāo)志物?？箼M紋肌抗體陽性則可能提示MG患者伴有胸腺腫瘤。第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月四、胸腺影像學(xué)檢查20％～25％的MG患者伴有胸腺腫瘤，約80％的MG患者伴有胸腺異常；20％～25％胸腺腫瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀一?？v隔CT檢出胸腺腫瘤的陽性率可達(dá)94％，部分MG患者的胸腺腫瘤需行增強(qiáng)CT掃描或核磁共振檢查才能被發(fā)現(xiàn)。第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷1．臨床表現(xiàn)：某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動性和易疲勞性；肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)。通常以眼外肌受累最常見。

2．藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗陽性。

3．RNS檢查：低頻刺激波幅遞減10％以上；SFEMG測定的“顫抖”增寬、伴或不伴有阻滯。4．抗體：多數(shù)全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體，或在極少部分MG患者中可檢測到抗MuSK抗體、抗LRP4抗體。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

診斷在具有MG典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理學(xué)特征和(或)神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上則可診斷為MG。有條件的單位可檢測患者血清AChR抗體等，有助于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。

第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒別診斷全身型MG1.吉蘭．巴雷綜合征2.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病3.Lambert—Eaton綜合征4.進(jìn)行性脊肌萎縮5.多發(fā)性肌炎6.肉毒中毒7.代謝性肌病眼肌型MG1.Miller—Fisher綜合征2.慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹3.眼咽型肌營養(yǎng)不良4.眶內(nèi)占位病變5.Graves眼病6.Meige綜合征第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療一、膽堿酯酶抑制劑治療：一線藥物，用于改善臨床癥狀，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型MG患者。不宜單獨長期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應(yīng)個體化，一般應(yīng)配合其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療。膽堿酯酶抑制劑中溴化吡啶斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑。

二、免疫抑制藥物治療：1.糖皮質(zhì)激素：是治療MG的一線藥物，可使70％～80％的MG患者癥狀得到顯著改善。糖皮質(zhì)激素由于其強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，被廣泛應(yīng)用于MG的治療。目前常用于治療重癥肌無力的糖皮質(zhì)激素包括：醋酸潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松。2.硫唑嘌呤：是治療MG的一線藥物。眼肌型MG和全身型MG皆可使用，可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效減少糖皮質(zhì)激素用量。部分兒童(>3歲)和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月3．環(huán)孢菌素A：用于治療全身型和眼肌型MG的免疫抑制藥物。通常使用后3～6個月起效，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者4.他克莫司：為一種強(qiáng)效的免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是抗RyR抗體陽性的MG患者5.環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。6.嗎替麥考酚酯(MMF)：MMF為治療MG的二線藥物，但也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用7.抗人CD20單克隆抗體(利妥昔單抗，rituximab)：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病¨訓(xùn)。在治療MG時，適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗MuSK抗體陽性的MG患者。第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月三、靜脈注射用丙種球蛋白：主要用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者，可與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后5～10d左右起效，作用可持續(xù)2個月左右。與血漿置換療效相同，不良反應(yīng)更小，但兩者不能并用。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。四、血漿置換：主要用于病情急性進(jìn)展期、出現(xiàn)肌無力危象患者、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理以及免疫抑制治療初始階段，長期重復(fù)使用并不能增加遠(yuǎn)期療效。

五、胸腺摘除手術(shù)治療：疑為胸腺瘤的MG患者應(yīng)盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴(kuò)散的風(fēng)險。胸腺摘除手術(shù)可使部分MG患者臨床癥狀得到改善，而部分MG患者可能在手術(shù)治療后癥狀加重，對于伴有胸腺增生的MG患者，輕型者(Osserman分型I)不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對重的MG患者(Osserman分型Ⅱ～Ⅳ)，特別是全身型合并AChR抗體陽性的MG患者則可能在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改善。六、胸腺放射治療：適用于胸腺增生、全身無力、藥物療效不佳、浸潤性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。七、其他：進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進(jìn)行力量鍛煉等。第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月各種治療的起效時間治療方法起效時間吡啶斯的明10-15min血漿置換首次或第二次血漿置換后2天靜脈丙球5-10天，持續(xù)2個月強(qiáng)的松2-8周硫唑嘌呤3-6月環(huán)孢霉素3-6月他克莫司2周第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月不同類型MG患者的治療一、單純眼肌型MG：

任何年齡均可起病，相對的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。80％以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個體化，如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療近年來回顧性研究表明，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如醋酸潑尼松等治療新發(fā)的單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥物或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預(yù)防向全身型MG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應(yīng)的前瞻性隨機(jī)對照研究證據(jù)。二、全身型MG：

單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或MMF等。兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。

第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月不同類型MG患者的治療

三、MG危象：呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開，監(jiān)測動脈血氣分析中血氧飽和度和二氧化碳分壓，并進(jìn)一步判斷MG危象的類。第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月不同類型MG患者的治療三、MG危象：心率肌肉瞳孔皮膚腺體分泌新斯的明試驗心動過速肌肉無力正?；蜃兇笊n白、可伴發(fā)涼正常肌無力癥狀改善心動過緩肌肉無力和肌束震顫縮小潮紅溫暖增多肌無力癥狀加重項目肌無力危象膽堿能危象

處理酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如不能獲得滿意療效時考慮用甲潑尼龍沖擊；部分患者還可考慮同時應(yīng)用血漿交換或大