細(xì)胞增殖凋亡異常與疾病課件

第十二章細(xì)胞增殖與凋亡失調(diào)性疾病1醫(yī)學(xué)ppt教學(xué)目的與教學(xué)要求1.掌握細(xì)胞增殖和凋亡的概念2.了解細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病的關(guān)系3.掌握參與細(xì)胞裂周期基因4.熟悉細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病5.

熟悉P53基因的作用機(jī)制6.熟悉細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控2醫(yī)學(xué)ppt第一節(jié)細(xì)胞增殖失調(diào)性疾病DiseasesAssociatedwithCellProliferationDysregulation3醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖與凋亡失調(diào)性疾病細(xì)胞增殖異常AbnormalDifferentiationandDiseasesAbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases1.2.3.4醫(yī)學(xué)ppt【CellProliferation】細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。【Apoptosis】通過(guò)基因調(diào)控而引起的有序的細(xì)胞生理性死亡過(guò)程。是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、器官形成及細(xì)胞更新的調(diào)控形式。細(xì)胞增殖異常5醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風(fēng)遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良畸胎瘤動(dòng)脈粥樣硬化先天畸形家族性紅細(xì)胞增多癥X-連鎖-球蛋白缺乏癥高IgM血癥細(xì)胞增殖異常AbnormalCellProliferation,DifferentiationApoptosisandRelatedofDisease6醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖異常一、細(xì)胞周期異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細(xì)胞過(guò)度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！綝eregulationofcellcycle】■細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損（Theimpairmentofcheckpointsystem）7醫(yī)學(xué)ppt■細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpointofcellcycle）細(xì)胞內(nèi)存在監(jiān)控機(jī)制—檢測(cè)點(diǎn)（Checkpoint）。DNA損傷檢查點(diǎn)G1/SCheckpointDNA復(fù)制檢查點(diǎn)S/G2

紡錘體組裝檢查點(diǎn)G2/M細(xì)胞增殖異常8醫(yī)學(xué)ppt1.細(xì)胞分裂周期基因（celldivisioncyclegene，cdcgene）：如：cdc8、20、24、28、31等參與細(xì)胞周期的調(diào)控；2.原癌基因（proto-oncogene）：包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理?xiàng)l件下參與調(diào)控細(xì)胞增殖；轉(zhuǎn)化為癌基因，使細(xì)胞增殖失控，細(xì)胞癌變。3.抑癌基因（supperession-oncogene）：如：Rb、p53等，是一類在細(xì)胞增殖條件下參與負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖異常9醫(yī)學(xué)ppt■細(xì)胞增殖↓、分化不良（過(guò)度）組織器官發(fā)育不全■細(xì)胞增殖↑、分化不全腫瘤發(fā)生

【細(xì)胞增殖過(guò)程】

細(xì)胞增殖異常細(xì)胞生長(zhǎng)DNA復(fù)制細(xì)胞分裂10醫(yī)學(xué)pptThesequentialultrastructuralchangesseenin:

necrosis(left)apoptosis(right).細(xì)胞增殖異常11醫(yī)學(xué)ppt【Checkmechanism】▲P53：DNA損傷部位的AMT磷酸化P53，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因轉(zhuǎn)錄，P21Cipl與CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs激活，阻滯G1/S過(guò)渡，為DNA修復(fù)提供足夠時(shí)間?！鳦dc25：負(fù)責(zé)G2期處檢查。12醫(yī)學(xué)ppt二、細(xì)胞周期中的信號(hào)系統(tǒng)調(diào)控溫度、pH、營(yíng)養(yǎng)、藥物、感染、射線細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子1.生長(zhǎng)因子（growthfactor)通過(guò)與細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的多肽類物質(zhì)。

PDGF、EGF、IL、TGF、FGFNGF等，對(duì)G0細(xì)胞進(jìn)入S期有調(diào)節(jié)作用2.激素（Hormone)蛋白類激素R在細(xì)胞膜上固醇類激素R在細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞增殖異常13醫(yī)學(xué)pptpRbE2F2.細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控（Regulationofextracellularsignals）G1期有一個(gè)“限定點(diǎn)”（restrictionpoint），決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。

“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。

■刺激信號(hào)（生長(zhǎng)因子）細(xì)胞增殖異常（EGF、IGF、IL）14醫(yī)學(xué)ppt■抑制信號(hào)（TGF-β）下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。

■細(xì)胞生長(zhǎng)條件不具備使P16INK4a和P15INK4b增加抑制CyclinD-CDK4/6復(fù)合物的功能，細(xì)胞阻滯在G1期。15醫(yī)學(xué)ppt三、細(xì)胞增殖失調(diào)性疾?。═heDiseaseAssociatedwithCellProliferationDysregulation）（一）腫瘤細(xì)胞增殖（TheCellProliferationinTumor）1.生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)與腫瘤細(xì)胞增殖（GrowthFractionandtheCellProliferationinTumor）決定群體細(xì)胞增殖速率的動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括:細(xì)胞周期時(shí)間、細(xì)胞凋亡率和生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)：AGF=——————A+B+CGF：GrowthFraction；A：Proliferativecell，B：postpositiveproliferativecell，C：Non-proliferativecellGF決定腫瘤的生長(zhǎng)快慢。16醫(yī)學(xué)ppt影響細(xì)胞生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的因素：

（Theinfluencefactorsofthegrowthfraction）癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活；抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。目前研究熱點(diǎn)：（1）cyclin如：CLND（D1、D2、D3）、CLNE過(guò)度表達(dá)；（2）CDI的缺失與突變；17醫(yī)學(xué)ppt（一）細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制失控■Cyclins的過(guò)表達(dá)（Overexpressionofcyclins）腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過(guò)量表達(dá)有關(guān)。【CyclinD1（Bcl-1）過(guò)表達(dá)原因】（原癌基因）▲基因擴(kuò)增（CyclinD1過(guò)表達(dá)的主要機(jī)制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴(kuò)增過(guò)度。細(xì)胞增殖異常18醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖異常▲染色體倒位（Chromosomeinversion）CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動(dòng)子控制下CyclinD1蛋白合成↑▲染色體易位（Chromosometranslocation)Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位甲狀旁腺腺癌

CyclinD1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響

CyclinD1表達(dá)↑（p15:q13）▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑19醫(yī)學(xué)ppt■CDK表達(dá)異常主要見于CDK4、CDK6過(guò)表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達(dá)↑pRbpRb磷酸化↑細(xì)胞增殖過(guò)度E2F↑G1/S過(guò)渡加速【CyclinD過(guò)表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過(guò)表達(dá)+生長(zhǎng)因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細(xì)胞增殖過(guò)度易發(fā)生細(xì)胞癌變細(xì)胞增殖異常可能20醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖異?！鯟DI表達(dá)不足和突變

腫瘤細(xì)胞常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變?！鳬nK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化?！綧echanism】p16InK4基因表達(dá)↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細(xì)胞周期處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

易發(fā)生細(xì)胞癌變

可能21醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖異常正?！綧echanism】

p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細(xì)胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細(xì)胞周期速度↓增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制2.細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常失察結(jié)果：探測(cè)DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

22醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞增殖異常

▲P53突變或丟失易發(fā)生細(xì)胞癌變

致變劑檢測(cè)點(diǎn)檢查功能↓遺傳不穩(wěn)定性復(fù)制忠實(shí)性↓■G1/S交界處失察

▲P53進(jìn)入S期DNA損傷修復(fù)成功G1/S檢查停頓G1期損傷DNA修復(fù)修復(fù)失敗細(xì)胞凋亡下調(diào)bcl-2表達(dá)、激活bax基因P53

23醫(yī)學(xué)ppt表2人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細(xì)胞增殖異常24醫(yī)學(xué)ppt

■G2/M交界處失察G2/M交界處DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細(xì)胞增殖異常25醫(yī)學(xué)ppt（二）平滑肌細(xì)胞增殖（TheCellProliferationinSmoothMuscle）主要表現(xiàn)在：（1）EGF、IGF、IL、PDGF可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)變；（2）平滑肌細(xì)胞自分泌失調(diào)促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)高分泌PDGF、平滑肌源性生長(zhǎng)因子、平滑肌源性游走因子。抑制細(xì)胞增長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子：PDGF-AA和TGF-β如：動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis）：兩者水平失衡。26醫(yī)學(xué)ppt平滑肌細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的敏感性增高動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis）時(shí),平滑肌細(xì)胞從收縮型合成型

(成人型)(胚胎型)敏感性增高

細(xì)胞周期素(CLN)(CLNA、D和E)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子如（p21、p27）表達(dá)不足27醫(yī)學(xué)ppt原發(fā)性血小板增多癥（PT）■臨床癥狀：以巨核細(xì)胞增殖為主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持續(xù)增多和血小板功能異常，有反復(fù)自發(fā)性出血及血栓形成。由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。部分病人凝血機(jī)制不正常，毛細(xì)血管脆性增加。因血小板過(guò)多，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起微血管內(nèi)血栓形成?！霾∫蚺c機(jī)制：X染色體遺傳、TGF-減少、輔助細(xì)胞缺乏等。28醫(yī)學(xué)ppt良性前列腺增生■發(fā)病機(jī)制：細(xì)胞增殖不變，細(xì)胞凋亡出現(xiàn)下降，導(dǎo)致良性前列腺增生?！隽夹郧傲邢僭錾牟∫颍罕娬f(shuō)紛紜，如新生物學(xué)說(shuō)、動(dòng)脈硬化學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)以及體型、種族、社會(huì)因素、代謝營(yíng)養(yǎng)因素等。Prostate29醫(yī)學(xué)ppt銀屑病■發(fā)病機(jī)制：表皮生長(zhǎng)因子受體的增加和受體的減少是引起表皮細(xì)胞增長(zhǎng)過(guò)快的原因。銀屑病的發(fā)病原因目前有遺傳，免疫功能紊亂，精神刺激,外傷感染等多方面的學(xué)說(shuō),但至今尚無(wú)明確定論。30醫(yī)學(xué)ppt2.肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）

肺血管受損纖維蛋白酶↑↑↑成肌纖維細(xì)胞成膠原細(xì)胞膠原蛋白沉積機(jī)體缺氧氣體彌散障礙肺泡膜增厚細(xì)胞分化異常31醫(yī)學(xué)ppt3.肥胖癥（Morbidobesity）肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和/或分布異常，體重增加。

表現(xiàn)為脂肪組織與其他組織失去正常比例的一種狀態(tài)。前脂肪細(xì)胞過(guò)度向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加。細(xì)胞分化異常32醫(yī)學(xué)ppt2.細(xì)胞分化特點(diǎn)■穩(wěn)定性、■全能性、■選擇性、

■細(xì)胞分化條件的可逆性。1.

干細(xì)胞特征■全能干細(xì)胞；■多能干細(xì)胞；■定向干細(xì)胞細(xì)胞分化異常四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病DeregulatedcelldifferentiationandDisease（一）細(xì)胞分化與調(diào)控(Regulation,Differentiation)在細(xì)胞增殖時(shí)，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過(guò)程。33醫(yī)學(xué)ppt34醫(yī)學(xué)ppt3.細(xì)胞間相互作用

細(xì)胞分化與細(xì)胞所在位置及與其他細(xì)胞的聯(lián)系有關(guān)。其效應(yīng)可以是細(xì)胞間直接接觸所進(jìn)行信息轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可以是細(xì)胞外物質(zhì)的作用結(jié)果。（二）Mechanismofcelldifferentiation1.細(xì)胞決定（Determination）的選擇作用

Determination是指細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力。“決定”先于分化。

細(xì)胞分化異常

2.細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用由于干細(xì)胞在分裂時(shí)，細(xì)胞質(zhì)分配的不均勻，導(dǎo)致子代干細(xì)胞的胞質(zhì)組分（細(xì)胞質(zhì)決定子）不同，導(dǎo)致子細(xì)胞產(chǎn)生差別。35醫(yī)學(xué)ppt4.基因水平調(diào)控（Regulationonthegenomiclevel）■

House-keepinggenes（與分化關(guān)系不密切）House-keepinggenesgenerallyencodeproteinsthatparticipateinbasicoruniversalcellularfunctionsessentialformaintainingcellsurvival.■組織專一基因（與細(xì)胞分化關(guān)系密切）細(xì)胞分化異常36醫(yī)學(xué)ppt5.轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控（Regulationontranscriptionandpost-transcriptionlevels）■轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控（對(duì)專一基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子進(jìn)行調(diào)控）■轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控（對(duì)mRNA前體處理、加工和iRNA調(diào)節(jié)）細(xì)胞分化異常37醫(yī)學(xué)ppt6.翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞分化異常7.細(xì)胞外因素調(diào)控（Extracellularfactorsthatcontroldifferentiation）細(xì)胞外信號(hào)物質(zhì)、基質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因素等可改變細(xì)胞分化狀態(tài)。38醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞分化異常

?Abnormaldifferentiation&diseases

1.

腫瘤（Tumor）

■Hallmarkofcancersdifferentiation

▲低分化、去分化或逆分化

▲異質(zhì)性指同一種組織細(xì)胞的腫瘤，其瘤細(xì)胞分化程度和分化方向的存在著差異性。未分化已分化39醫(yī)學(xué)ppt●胚胎性基因重現(xiàn)表達(dá)肝癌細(xì)胞合成AFP和胎兒型醛縮酶A；結(jié)腸癌合成CEA表達(dá)。細(xì)胞分化異?！龇只系K發(fā)生機(jī)制（Mechanismofderegulationdifferentiation）▲細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)▲基因表達(dá)時(shí)空上失調(diào)●特異性分化基因表達(dá)受到抑制

40醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞分化異常

▲癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡

●癌基因突變、外源基因插入、基因擴(kuò)增、染色體易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因過(guò)度表達(dá)與激活。

●抑癌基因缺失、失活和突變，削弱細(xì)胞分化和增殖調(diào)節(jié)系統(tǒng)的顯性負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，增強(qiáng)了細(xì)胞惡變的可能性。41醫(yī)學(xué)ppt第二節(jié)細(xì)胞凋亡失調(diào)性疾病DiseasesAssociatedwithCellApoptosisDysregulation42醫(yī)學(xué)ppt?細(xì)胞死亡的模式■Necrosis=細(xì)胞意外性死亡■Apoptosis=細(xì)胞自發(fā)性死亡NecrosisApoptosis一、細(xì)胞凋亡的一般生物學(xué)特征GeneralBiologicalCharacteristicsofCellApoptosis細(xì)胞凋亡異常43醫(yī)學(xué)ppt由于體內(nèi)外生理或病理因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程?！綜onceptofapoptosis】細(xì)胞凋亡異常【凋亡的生理學(xué)意義】■參與發(fā)育、生長(zhǎng)?！鼍S持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定?！鰠⑴c防御反應(yīng)。44醫(yī)學(xué)ppt凋亡的概述（1）（2）（3）45醫(yī)學(xué)pptSydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston

凋亡的概述46醫(yī)學(xué)pptOct.7th,2002SydneyBrenner(England),H.RobertHorvitz(USA)andJohnE.Sulston(England)gotNobelprizeinphysiologyandmedicineaboutapoptosisstudy.凋亡的概述47醫(yī)學(xué)ppt凋亡過(guò)程可大致分成4個(gè)階段：凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)*凋亡基因激活凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡的概述48醫(yī)學(xué)ppt凋亡相關(guān)基因：P53，F(xiàn)as，Bax，ICE雙向調(diào)控基因：c-myc，Bclx抑制凋亡基因促進(jìn)凋亡基因凋亡相關(guān)基因：Bcl-2，EIB，Ras細(xì)胞凋亡不足:1.腫瘤2.自身免疫病:SLE、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、慢性甲狀腺炎。細(xì)胞凋亡過(guò)度:1.心血管疾病2.神經(jīng)元退行性疾病3.感染性疾病阿爾茨海默?。ˋlsheimerdisease，AD）細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存動(dòng)脈粥樣硬化癥(內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度，平滑肌細(xì)胞增殖＞凋亡)細(xì)胞凋亡的調(diào)控凋亡的概述49醫(yī)學(xué)ppt凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞（一）?細(xì)胞凋亡大致過(guò)程（Theprocessofapoptosis）+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞清除

一、細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控（Process&Regulationofcellapoptosis）細(xì)胞凋亡異常50醫(yī)學(xué)ppt■凋亡細(xì)胞（實(shí)體細(xì)胞）與周圍細(xì)胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptoticbody）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis（二）細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）（二）

?凋亡時(shí)細(xì)胞的主要變化（Featuresofapoptosiscells）細(xì)胞凋亡異常51醫(yī)學(xué)pptDNA片段化（DNAladdingpattern）激活核酸內(nèi)切酶

核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（160～200bp的倍數(shù)）（三）細(xì)胞凋亡的生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異常52醫(yī)學(xué)ppt■鈣超載（Calciumoverload）Ca2+載體A23187B淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡（Ca2+在細(xì)胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘?hào)傳遞的角色）■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）53醫(yī)學(xué)ppt（四）影響細(xì)胞凋亡的主要因素Themainlyinfluencefactorsofapoptosis

Table：Themainly

influencefactorsofapoptosis誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

細(xì)胞凋亡異常54醫(yī)學(xué)ppt1.Concept,Classification,ConstructionofCaspases■概念：Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異常（五）細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)（Caspases依賴的pathway）■Caspase信號(hào)通路分類

上游（Caspase-8,-9,-10）下游（Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切55醫(yī)學(xué)ppt56醫(yī)學(xué)pptTwomajorpathwaystoactivateeffectorcaspases:1.Extrinsic(deathreceptor)pathway2.Intrinsic(mitochondrial)pathway-releaseofcyto-c凋亡途徑的概述57醫(yī)學(xué)ppt2．死亡受體通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受體TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白。■通路（pathway）細(xì)胞凋亡異常FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)因子、信號(hào)、Fas抗體FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDDcaspase-1058醫(yī)學(xué)ppt膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

3．線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細(xì)胞凋亡異常AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3Apaf-1-------凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1），線粒體膜通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔59醫(yī)學(xué)ppt細(xì)胞凋亡異常c-FLIP:cellularFas-associateddeathdomain-likeIL-1beta-convertingenzymeinhibitoryprotein脫氧核糖核酸酶(caspase-activateddeoxyribonulease，CAD)60醫(yī)學(xué)pptPro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-94．Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡異常61醫(yī)學(xué)ppt?細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（Mechanismofapoptosis）1．氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過(guò)氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2．鈣超載（Calciumoverload

）3．線粒體損傷（Mitochondriadamage）細(xì)胞凋亡異常62醫(yī)學(xué)ppt?細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制（Regulatedmechanismofapoptosis）表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Belx【調(diào)控基因】細(xì)胞凋亡異常63醫(yī)學(xué)pptBcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■

Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C■Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對(duì)caspase-9活化Caspase抑制劑1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family®ulatingfunctions）細(xì)胞凋亡異常CARDMPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis64醫(yī)學(xué)ppt【促凋亡機(jī)制】

■

P53通過(guò)與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)。■

P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）?！?/p>

P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化?！?/p>

P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)?！?/p>

P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。2．p53基因（抑癌基因）Asatranscriptionfactor,p53regulatesdownstreamgenesimportantincellcyclearrest,DNArepair,andapoptosis.AfterDNAdamage,p53holdsthecellatacheckpointuntilthedamageisrepaired.Ifthedamageisirreversible,apoptosisistriggered.細(xì)胞凋亡異常65醫(yī)學(xué)ppt表：與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病

凋亡不足凋亡過(guò)度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、