第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥課件

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥本章主要內(nèi)容第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)非甾體抗炎藥

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對(duì)慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對(duì)正常的體溫?zé)o影響

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于外周抑制環(huán)氧酶對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用

作用靶點(diǎn)

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。

解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性

分類（結(jié)構(gòu)）

水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久

阿司匹林

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在公元前十五世紀(jì)Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床

發(fā)現(xiàn)

乙酰水楊酸于1853年被合成在1899年開始藥用。

合成

雜質(zhì)SalicylicAcid未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢查法用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在

過敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過敏反應(yīng)含量不超過0.003%（W/W）時(shí)，則無影響

其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物理化性質(zhì)1、水解及產(chǎn)物的變化2、氧化3、鑒別反應(yīng)

水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。

水楊酸的氧化

鑒別反應(yīng)

Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色

鑒別反應(yīng)

Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣

代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外

Aspirin的代謝途徑

作用

百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等

作用靶點(diǎn)

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用

老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展

不良反應(yīng)

對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）

Aspirin衍生物

構(gòu)效關(guān)系

對(duì)乙酰氨基酚

Paracetamol撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）

發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺

在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。其毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用

發(fā)現(xiàn)-非那西汀

隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低，在1887年合成非那西?。≒henacetin），對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床

非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用發(fā)現(xiàn)-Paracetamol1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，毒性低于Phenacetin。發(fā)現(xiàn)-Paracetamol上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥

合成

主要雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色

理化性質(zhì)

1、穩(wěn)定性2、水解性3、鑒別反應(yīng)

穩(wěn)定性

本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚鑒別反應(yīng)-1水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色鑒別反應(yīng)-2芳伯胺特征反應(yīng)其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色

苯胺類藥物的代謝

代謝與不良反應(yīng)

與Aspirin比較

解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)無抗炎作用對(duì)Aspirin有過敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性。

主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

重點(diǎn)藥物–阿司匹林和撲熱息痛藥物的合成與雜質(zhì)藥物代謝與毒性返回第二節(jié)非甾體抗炎藥炎癥機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病

解熱鎮(zhèn)痛藥

除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)

簡介

始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展

甾體抗炎藥

分類

吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它

重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物

吡唑酮類-羥布宗鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸吲哚乙酸類-吲哚美辛芳基烷酸類-布洛芬其它-吡羅昔康

羥布宗

Oxyphenbutazone羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

發(fā)現(xiàn)-安替比林

1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物

發(fā)現(xiàn)-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢

發(fā)現(xiàn)-淘汰氨基比林

曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等各國相繼淘汰發(fā)現(xiàn)-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑

發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對(duì)肝臟及血象有不良的影響

發(fā)現(xiàn)-羥布宗

1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小

發(fā)現(xiàn)-小結(jié)

理化性質(zhì)

1、酸性2、鑒別

酸性

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液

鑒別

酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與b-萘酚偶合生成橙色沉淀

Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系

保泰松的體內(nèi)代謝

甲芬那酸

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid

發(fā)現(xiàn)

采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)

生物電子等排代換

傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求

構(gòu)效關(guān)系

Meclofenamicacid的代謝

同類藥物

臨床作用

用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofena

吲哚美辛

Indometacin消炎痛結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）

發(fā)現(xiàn)

5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高

發(fā)現(xiàn)

對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin

發(fā)現(xiàn)

不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報(bào)罷了沈宗瀛先生

Indometacin的合成

理化性質(zhì)

1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)

酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液

水解性

可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感

水解產(chǎn)物的變化

脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)

鑒別反應(yīng)

本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色

吸收與代謝

口服吸收迅速2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%）酸性物質(zhì)（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合

代謝

結(jié)合水解脫甲基

作用

強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重

作用機(jī)理

不是對(duì)抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成

同類藥物

齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低謝謝！樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識(shí)。7月-237月-23Sunday,July16,2023人生得意須盡歡，莫使金樽空對(duì)月。10:26:1410:26:1410:267/16/202310:26:14AM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。7月-2310:26:1410:26Jul-2316-Jul-23加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。10:26:1410:26:1410:26Sunday,July16,2023安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。7月-237月-2310:26:1410:26:14July16,2023踏實(shí)肯干，努力奮斗。2023年7月16日10:26上午7月-237月-23追求至善憑技術(shù)開拓市場(chǎng)，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。16七月202310:26:14上午10:26:147月-23嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。七月2310:26上午7月-2310:26July16,2023作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2023/7/1610:26:1410:26:1416July2023好的事情馬上就會(huì)到來，一切都是最好的安排。10:26:14上午10:26上午10:26:147月-23專注今天，好好努力，剩下的交給時(shí)間。7月-237月-2310:2610:26:1410:26:14Jul-23牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實(shí)。2023/7/1610:26:14Sunday,July16,2023相信相信得力量。7月-232023/7/1610:26:147月-23謝謝大家！踏實(shí)，奮斗，堅(jiān)持，專業(yè)，努力成就未來。7月-237月-23Sunday,July16,2023弄虛作假要不得，踏實(shí)肯干第一名。10:26:1410:26:1410:267/16/202