他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護

他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護

2021/3/29星期一1他汀類藥物的不良反應(yīng)

肝毒性肌毒性腎臟損害致新發(fā)糖尿病的發(fā)生其他不良反應(yīng)主要介紹2021/3/29星期一2劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個月內(nèi),一過性增高常見絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

2021/3/29星期一3肝毒性發(fā)生機制機制：他汀致肝酶升高的機制仍不清楚可能是因該藥物引起肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏也可能與以下一些機制有關(guān)：①肝細胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)②合并脂肪肝；③同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物；④大量飲酒等。2021/3/29星期一4Circulation.2005;111:3051-3057不同他汀肝臟不良事件發(fā)生率051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報告/百萬處方3540肝臟不良事件：報告的肝臟不良事件。2021/3/29星期一5他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理我國的血脂異常防治指南建議，藥物治療開始后4-8周復(fù)査肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)査一次如AST或ALT超過3×ULN，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)査肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于3×ULN并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀類藥物，部分患者升高的ALT可能會自行下降。2021/3/29星期一6他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護點(一)治療前:是否常規(guī)檢測肝功能治療中:詢問患者是否按要求檢測肝酶按照他汀說明書定期復(fù)查2021/3/29星期一7他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護點(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)生排除其他原因:(如下)肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等肝,膽,胰疾病其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過敏、類固醇、抗風濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進等心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進行性肌營養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運動等2021/3/29星期一8他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護點(三)乏力不適黃疸肝臟腫大嗜睡若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知藥師或醫(yī)師他汀治療過程中是否出現(xiàn)以下癥狀2021/3/29星期一9他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護點(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時生化檢查血清膽紅素升高,轉(zhuǎn)氨酶升高,肝損害可能性大,應(yīng)立即停藥并建議患者轉(zhuǎn)肝病科若不能排除他汀與肝損害之間的關(guān)系,不應(yīng)再次給予他汀治療2021/3/29星期一10他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護點(五)他汀長期治療過程中出現(xiàn)下列情況，調(diào)整治療方案患者出現(xiàn)無癥狀性孤立的轉(zhuǎn)氨酶增高:--輕度增加,(1-3倍),無需減量或停藥--3倍以上,隨訪,重復(fù)檢測--半月內(nèi)連續(xù)兩次>3倍,減量或換藥2021/3/29星期一11已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?

禁忌癥:

失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭謹慎使用:

代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療

(美國國家脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性工作組報告2006)2021/3/29星期一12他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)---肌毒性

他汀類藥物最嚴重的不良反應(yīng)是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率:肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(FDA)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴重肌病的比例相當服用他汀類藥物所致肌病相關(guān)ADR的癥狀出現(xiàn)時間由服藥后數(shù)小時至持續(xù)用藥9年以上不等，中位時間為19d危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；2021/3/29星期一13肌肉癥狀的定義1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57輕、中度的肌肉癥狀（肌痛）相對常見，有7%的服用他汀的門診患者報告有肌痛2疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高肌炎有肌肉癥狀伴CK升高肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)2021/3/29星期一14肌毒性發(fā)生機制他汀肌毒性的確切機制還不清楚，可能機制包括：(1)引起肌細胞線粒體內(nèi)的輔酶Qm缺乏，細胞代謝紊亂；(2)抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；(3)抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少2021/3/29星期一152021/3/29星期一16肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多(2)體型瘦小、虛弱者。(3)多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）(4)多種藥物合用。(5)特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動。(6)合用特殊藥物或飲食（如酗酒）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁(7)他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致CK嚴重升高的風險明顯增加；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素2021/3/29星期一17肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。

（1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK，并與治療前水平進行比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。

（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因，如運動和體力勞動。對于有上述癥狀而聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。（3）當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lO×ULN），應(yīng)進行隨訪、每周檢測CK平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應(yīng)及時停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

（4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細考慮他汀治療的風險-獲益情況。2021/3/29星期一18他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護點(一)開始治療前詢問患者是否檢測CK基礎(chǔ)值?治療中（尤其是在治療后的一個月內(nèi)）詢問患者是否有如下癥狀?肌肉不適,乏力肌痛,觸痛褐色尿并告知若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知醫(yī)師或藥師2021/3/29星期一19他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護點(二)

如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療:

患者報告有肌肉觸痛,壓痛或疼痛等可能肌肉癥狀,檢測CK并并與基礎(chǔ)值比較若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常見的原因,如運動和體力勞動.同時密切關(guān)注CK變化.囑病人每周監(jiān)測CK,若CK進行性增高,應(yīng)慎重考慮,予以減量或停藥.

CK高于10倍ULN,停止治療2021/3/29星期一20他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護點(三)如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前,治療時或治療后,有中度的CK升高,這些患者?？山邮芩≈委煻鵁o損害。應(yīng)格外密切的觀察癥狀，頻繁檢測CK。如果患者患者無肌痛癥狀，檢測CK高于10倍ULN，予以停藥，隨訪患者至CK下降至正常，然后任選一種他汀再開始治療，如果可能，應(yīng)從小劑量開始2021/3/29星期一212021/3/29星期一22腎臟損害有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察他汀相關(guān)腎臟損害。他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物不會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。相反，他汀類藥物甚或可能延緩腎功能的減退。NLA腎臟專家組認為，尚無確鑿證據(jù)證實，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。Cochrane薈萃分析收集了26項（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機對照試驗和擬隨機對照研究，結(jié)果表明，他汀對CKD患者的腎功能無不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的2021/3/29星期一23高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風險？

2013年6月發(fā)表在《PharmacoepidemiolDrugSaf.》方法：選擇2001年1月1日~2008年12月31日期間開始服用具有高效他汀類藥物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他?。宸ニ　⑿练ニ?、普伐他汀、氟伐他?。┑幕颊?。感興趣的結(jié)局為嚴重腎功能衰竭，其定義為血液透析、腹膜透析、腎移植的復(fù)合終點。利用成比例風險回歸模型評價兩組的發(fā)病率，并基于基線特征調(diào)整了傾向得分。結(jié)果：26007和42249名起始服用他汀類藥物的患者中，高效組和低效組發(fā)生嚴重腎衰竭的發(fā)病率分別為0.65和0.46/100人-年。盡管這兩組都有相似的心肌梗死風險（危險比：1.06，95%CI：0.92~1.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者發(fā)展為嚴重腎衰竭的風險增加了13%（風險比：1.13，95%CI：1.02~126）。與此兩類他汀藥物相關(guān)的風險的增加在不同風險組（如糖尿病、慢性腎疾病和缺血性心臟?。┲卸季哂幸恢滦浴＝Y(jié)論：具有高效降脂作用的他汀類藥物可能增加發(fā)展為急性腎功能衰竭的風險。另一種解釋為，對腎臟的風險沒有像對心臟的風險一樣獲得改善。2021/3/29星期一242021/3/29星期一25腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(1)他汀治療前評價腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定(2)他汀治療時，如血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。(3)他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況調(diào)整他汀劑量(4)慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴重程度調(diào)整某些他汀劑量2021/3/29星期一26新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官方網(wǎng)站上發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明2012年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組亦決定，所有產(chǎn)品信息中的不良反應(yīng)部分增加新發(fā)糖尿病為常見不良反應(yīng)。2013年中國食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。2021/3/29星期一27新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護對未確診糖尿病患者的建議：(1)評估糖尿病危險因素以及心血管病危險程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治療期間，強調(diào)飲食和體力活動對維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風險。每一次隨訪觀察應(yīng)在標準條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質(zhì)量。定期測量腰圍。(3)依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風險，除非患者存在禁忌證。(4)如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc。適當給予飲食及行為輔導(dǎo)。2021/3/29星期一28他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性胰腺炎、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶精神系統(tǒng)：頭痛、失眠、感覺異常、外周神經(jīng)病皮膚：皮疹、罕見血管神經(jīng)性水腫泌尿生殖系統(tǒng)：可見性欲下降、陽痿心血管系統(tǒng)：可見直立性低血壓、心悸代謝/內(nèi)分泌：高血糖癥、低血糖癥LHL-c太低，容易引起腦卒中，病人出血2021/3/29星期一29他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用(statinswitching)非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用(nonstatinalternatives)他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用(combinationofow-dosestatinandothers)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation2021/3/29星期一30減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值

(n=5,006)(n=4,995)和治療相關(guān)的副反應(yīng)289(5.8)406(8.1)<0.001

和治療相關(guān)的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)

肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)<0.001不良反應(yīng)類型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy2021/3/29星期一31MEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預(yù)防治療有效

研究背景：8214例中度高脂血癥的患者，接受限制總膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，每周吃3次魚，一組服用10-20mg普伐他汀，一組不服用普伐他汀治療

隨訪時間：5.3年結(jié)果：服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危險約降低30％NakamuraH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapanese2021/3/29星期一32TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol?XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險比?[95%CI]P值?

普伐他汀40mg/天10.9%1阿托伐他汀40–80mg/天14.9%1.28[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–80mg/天18.2%1.78[1.39–2.29]<0.0001氟伐他汀80mg/天5.1%0.33[0.26–0.42]<0.0001轉(zhuǎn)換應(yīng)用：

PRIMO研究:他汀類藥物劑量和肌肉癥狀風險BruckertBetal.CardiovascDrugsTher2006;19:403-414.(N=7924)Statindosingandstatin-relatingmyopathyinPRIMOstudy2021/3/29星期一33非他汀降脂藥物替換應(yīng)用的臨床選擇煙酸多廿烷醇Redyeastrice（血脂康）

–3-脂肪酸

依折麥布Clinicalselectionofnonstatinlipid-loweringdrugs2021/3/29星期一34小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

小劑量他汀類治療LDL未達到目標HDL未達到目標TG未達到目標*加用煙酸*加用貝特類藥物

加用魚油*=增加肌病危險性GrundyS,AmJCardiol2002;90:1135-38*加用煙酸*加用貝特類

加用伊折麥布

*加用煙酸*加用貝特類藥物Modelsoflipid-loweringcombinationtherapy2021/3/29星期一35補充問題：LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2021/3/29星期一36瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2021/3/29星期一37臨床研究給我們的啟示：臨床實