抗抑郁藥的治療進(jìn)展進(jìn)修李樂(lè)華

抗抑郁藥的治療進(jìn)展進(jìn)修李樂(lè)華第1頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥的發(fā)展

1950-1960年

酶抑制劑

再攝取抑制劑

受體激動(dòng)/阻斷劑其他

MAOIS（非選擇性）

TCAS（非選擇性）

蘿芙木中草藥1970-1980年

亞型選擇性

選擇性NE選擇性5HT

米安舍林

MAO-AIS

再攝取抑制劑RI

曲唑酮

（如馬普替林）（如氯丙咪嗪）

1990-2000年

選擇性可逆性MAOI

瑞玻西汀SSRIs

曲唑酮

達(dá)體朗

SNRIsSARINDRI度洛西汀尼法唑酮氨非他酮

嗎氯貝胺

米氮平

中草藥等7/13/20232第2頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥可能作用的神經(jīng)遞質(zhì)和受體及其后果藥理作用可能的后果抑制NE回收消除抑郁、震顫、心動(dòng)過(guò)速豎陽(yáng)及射精困難，增強(qiáng)交感神經(jīng)藥的升壓作用抑制5-HT回收消除抑郁、胃腸道功能障礙、焦慮、性欲抑制、失眠阻斷H1受體鎮(zhèn)靜/嗜睡、體重↑，血壓↓，加強(qiáng)中樞抑制劑的作用阻斷Ach的M受體口干、便秘、視力模糊、窒性心動(dòng)過(guò)速、尿潴、記憶障礙阻斷α1受體增加抗高血壓作用，體征性低血壓頭昏，反向性心動(dòng)過(guò)速阻斷5-HT2受體血壓↓，預(yù)防貪頭痛，強(qiáng)迫（？）阻斷D2受體錐外系癥狀，內(nèi)分泌改變第3頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TCAS除了上述副反應(yīng)外，其中毒劑量?jī)H為治療劑量的3-4倍，所以相當(dāng)危險(xiǎn)?？挂钟羲幙赡茏饔玫纳窠?jīng)遞質(zhì)和受體及其后果藥理作用可能后果中樞性抗膽堿作用癲癇心臟毒性心律失常，傳導(dǎo)阻滯EKG改變（T波平坦或倒置，ST段下降，Q-T間隔延長(zhǎng)）第4頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物對(duì)5-HT和NE的選擇性KiS(Ki

UptakeNA/KiUptake5-HT)雙重作用的藥選擇NE的藥選擇5-HT的藥0.0010.1101000去甲丙咪嗪丙咪嗪阿米替林度洛西汀文拉法辛氟西汀帕羅西汀舍曲林瑞波西汀西酞普蘭米那普侖氯丙咪嗪7/13/20235第5頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同的單胺神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥中可能扮演不同的角色能量興趣沖動(dòng)食欲性欲攻擊驅(qū)動(dòng)力動(dòng)機(jī)心情情緒認(rèn)知功能焦慮激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-6317/13/20236第6頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TCA優(yōu)點(diǎn)：1、抗抑郁效果肯定，對(duì)內(nèi)源性抑郁70%有效2、價(jià)格便宜缺點(diǎn)1、療效出現(xiàn)較慢，治療2-4周出現(xiàn)，如增量緩慢，還要推遲1-2周2、不良反應(yīng)重：心血管系統(tǒng)、抗膽堿能、易中毒第7頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新一代抗抑郁藥選擇性5-HT回收抑制劑（SSRI）氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏草胺、西酞普蘭優(yōu)點(diǎn)：除5-HT外，SSRI對(duì)其它受體幾乎沒(méi)有明顯影響，從而避免了許多見(jiàn)于TCAS的不良反應(yīng)。1、抗膽鹼作用很小，沒(méi)有口干、便秘、不致青光眼發(fā)作；2、不影響組胺系統(tǒng)；不致嗜睡和肥胖；3、不降低抽搐閾值，不促發(fā)癲癇；4、對(duì)心臟無(wú)明顯毒性，可用于心臟病人；5、每天只需服一次藥，方使。第8頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)：1、胃腸道功能障礙（惡心、嘔吐或食欲減退）2、性功能障礙3、睡眠障礙 新一代抗抑郁藥第9頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SSRI的藥效學(xué)特性和臨床意義藥效學(xué)特性臨床意義與和

腎上腺素能受體親和力低與多巴胺受體親和力低與膽堿能受體親和力低對(duì)心血管系統(tǒng)影響小心動(dòng)過(guò)速、心悸、體位性低血壓、頭暈等無(wú)錐體外系的副反應(yīng)震顫、共濟(jì)失調(diào)等無(wú)鎮(zhèn)靜樣副反應(yīng)，對(duì)患者的認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)無(wú)損害低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等抗膽堿能方面的副反應(yīng)很少口干、視物模糊、心動(dòng)過(guò)速、便秘、尿儲(chǔ)留等與組胺受體親和力低7/13/202310第10頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（優(yōu)點(diǎn)）療效與三環(huán)類(lèi)相當(dāng)起效時(shí)間1-3周或以上除5-HT外對(duì)其他受體幾乎沒(méi)有影響，因此副作用少不降低抽搐閾值，因此不會(huì)像三環(huán)類(lèi)那樣促發(fā)EP對(duì)心臟沒(méi)有毒性，用于心臟病人較安全大多數(shù)的半衰期較長(zhǎng)，每天只需要服藥一次過(guò)量服用安全性較大7/13/202311第11頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（缺點(diǎn)）因?yàn)榧?dòng)5-HT2受體，影響性功能,長(zhǎng)期用藥時(shí)依從性受影響因?yàn)榧?dòng)5-HT3受體，產(chǎn)生惡心、嘔吐、食欲下降等副反應(yīng)，剛開(kāi)始用藥時(shí)尤其明顯某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，會(huì)干擾不少抗精神病藥物和三環(huán)類(lèi)藥物以及某些軀體疾病治療藥物的代謝對(duì)抑郁癥的療效尚未突破，對(duì)嚴(yán)重抑郁或伴自殺的病例的療效還不太理想，須注意7/13/202312第12頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥2、去甲腎上腺素多巴胺回收抑制劑（NDRI)代表藥物：布普品（Bupropion)療效：與三環(huán)類(lèi)相當(dāng)。不良反應(yīng)：少，大劑量可誘發(fā)癲癇第13頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥3、5-羥色胺拮抗/回收抑制劑（SARI)種類(lèi)：曲唑酮（Trazodone)

尼法唑酮（Nefazodone)第14頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥4、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)5、NE和5-HT2回收拮抗劑：米氮平第15頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月評(píng)價(jià)抗抑郁藥的原則

—STEPS—◆安全性（Safety)

◆耐受性(Tolerance)

急性慢性治療指數(shù)長(zhǎng)期用藥藥物相互作用第16頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月◆有效性(Efficacy)

◆價(jià)格(Price)

◆用法簡(jiǎn)單(Simplicity)總體療效對(duì)亞型作用譜起效時(shí)間維持治療預(yù)防復(fù)發(fā)簡(jiǎn)單不需特殊監(jiān)察第17頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理想抗抑郁藥的特點(diǎn)◆對(duì)大多數(shù)抑郁癥患者都有效◆起效迅速◆使用安全，即使超量也不會(huì)中毒致死第18頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月◆不良反應(yīng)極少◆幾乎沒(méi)有藥物相互作用◆半衰期適中◆急性期治療有效，而又能長(zhǎng)期應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)第19頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5-HT綜合征第20頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因最常由同時(shí)應(yīng)用2種或多種增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT活性的藥物引起。第21頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)1、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)異常：行坐不定、靜止性震顫、牙齒打戰(zhàn)、步行困難、共濟(jì)失調(diào)，肌肉強(qiáng)直（全身性，或局限于下肢）、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)、巴彬斯基征陽(yáng)性。2、認(rèn)知-行為改變：焦慮、精神錯(cuò)亂、定向障礙、激動(dòng)、輕躁狂、頭痛、失眠、全身性癲癇發(fā)作、昏迷等。3、植物神經(jīng)功能障礙：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗心動(dòng)過(guò)速、高血壓或偶低血壓、呼吸急促。惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、瞳孔擴(kuò)大，對(duì)光反應(yīng)消失、低體溫等。可有代謝性酸中毒、缺氧、彌漫性血管內(nèi)凝血和橫紋肌溶解等并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)室無(wú)特異性發(fā)現(xiàn)，可有肌酸酐激酶升高。嚴(yán)重病例可因多器官功能衰竭而死亡。癥狀出現(xiàn)時(shí)間：在提高5-HT能藥物劑量或增加另一種5-HT能藥后數(shù)小時(shí)或1-2天內(nèi)發(fā)生。第22頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月診斷根據(jù)sternbach（1991）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：A、癥狀的發(fā)生，與5-HT激動(dòng)劑的迭加和投藥量的增加一致。并含下列癥狀中的3項(xiàng)以上：1、精神狀態(tài)的變化（錯(cuò)亂、輕躁狂狀態(tài)）2、興奮3、肌痙攣4、反射亢進(jìn)5、多汗6、惡寒7、震顫8、腹瀉9、協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)障礙10、發(fā)熱B、上述癥狀排除其他原因（如感染、代謝性疾病、物質(zhì)濫用及戒斷）所致。第23頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療1、停藥2、支持療法3、必要時(shí)用5-HT受體阻斷劑（如賽庚啶等）。預(yù)防1、限制5-HT能藥物合用，尤SSRIs與MAOIs2、停SSRIs換用他藥時(shí)，至少間隔5個(gè)半衰期第24頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SRI停藥綜合征第25頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月定義 指停用或驟然減量SRI后24-72小時(shí)內(nèi)病人出現(xiàn)的一些軀體和心理反應(yīng)。發(fā)生率（報(bào)告不一)

英國(guó)：0.06%~5.1% 多數(shù)臨床報(bào)告： 澳大利亞： 帕羅西汀5.4%(T1/2,10h) 帕羅西汀20-50%

舒曲林2.9% 氟伏草胺14-28%

氟西汀0.5% 氟西汀幾乎0

（T1/2，15天）第26頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)1、軀體癥狀：平衡失調(diào)：如頭昏、眩暈、共濟(jì)失調(diào)胃腸道癥狀：惡心、嘔吐感冒樣癥狀：乏力、肌肉酸痛、寒戰(zhàn)感覺(jué)障礙：感覺(jué)異樣、震顫睡眠障礙：失眠、多夢(mèng)其他：頭痛、出汗、面色潮紅最常見(jiàn)者：頭昏、感覺(jué)異樣、乏力、惡心、多夢(mèng)、頭痛2、心理癥狀：焦慮或易激惹、煩躁不安、多動(dòng)、人格解體、注意力不集中、思維遲鈍、意識(shí)模糊等。少數(shù)病人有攻擊沖動(dòng)行為或自殺意念。 第27頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病程

一般來(lái)說(shuō)，SRI停藥綜合征在停藥后1-3天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)1-2周，最長(zhǎng)不超過(guò)3周，大多數(shù)病人癥狀輕微短暫，個(gè)別病人反應(yīng)較重，恢復(fù)