2021年偏頭痛共病研究進展(全文)

2021年偏頭痛共病研究進展（全文）偏頭痛是一種臨床常見病，核心癥狀多為發(fā)作性、偏側(cè)、中重度、搏動樣頭痛，一般持續(xù)4～72h，通常伴有惡心、嘔吐和（或）畏光、畏聲，是神經(jīng)科醫(yī)生日常臨床實踐中最常遇到的主訴之一。偏頭痛的診斷目前以臨床發(fā)作癥狀為準（偏頭痛診斷標準見表1），無明確的客觀指標。如果將發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛都計算在內(nèi)，其在全球范圍內(nèi)的患病率每年為15%～18%。偏頭痛可嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給社會和患者帶來極大的負擔(dān)。研究表明偏頭痛可與神經(jīng)內(nèi)科、耳科、精神心理科、內(nèi)科等多種疾病共存，并相互影響（部分可能發(fā)病機制見圖1），這些合并疾病或是偏頭痛發(fā)作的并發(fā)癥，亦或是與偏頭痛有著共同的致病機制，一種疾病的存在會促進另一種疾病的發(fā)展。偏頭痛的良好管理，對減輕患者痛苦、提高生活質(zhì)量，同時可以減輕醫(yī)療服務(wù)保健費用支出，提高社會生產(chǎn)力。01偏頭痛與神經(jīng)系統(tǒng)疾病1.1偏頭痛與腦梗死同樣作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，偏頭痛與腦梗死的關(guān)系逐漸進入業(yè)內(nèi)人士的視野。隨著研究的深入，研究者進行了一系列大數(shù)據(jù)分析，雖然結(jié)果并不完全一致，但較為認可的共識是偏頭痛，尤其是先兆偏頭痛可能與腦梗死相關(guān)。偏頭痛與腦梗死相關(guān)機制包括以下幾個方面。1.1.1遺傳機制有研究者在頸動脈夾層引起的缺血性腦卒中病例中發(fā)現(xiàn)了明顯的遺傳相關(guān)性。此外，無先兆偏頭痛（migrainewithoutaura）和腦梗死病因分型的大動脈性腦梗死、心源性栓塞梗死患者的基因重疊已被確定：無先兆偏頭痛和所有缺血性腦卒中之間發(fā)現(xiàn)4個共享位點；無先兆偏頭痛和大動脈腦卒中共有3個基因位點，其中9p21號染色體信號最強；心源性栓塞和無先兆偏頭痛共享6個位點，無先兆偏頭痛和小血管疾病共享4個位點，前者靠近染色體4q24的CISD2基因，后者位于染色體17q21基因豐富的區(qū)域。1.1.2皮質(zhì)擴散抑制皮質(zhì)擴散抑制是一種自發(fā)傳播去極化腦電波以3.5mm/min慢速通過大腦皮質(zhì)。皮質(zhì)擴散抑制與先兆偏頭痛有關(guān)，先兆偏頭痛在缺血性腦卒中的病理生理學(xué)中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)擴散抑制可導(dǎo)致皮質(zhì)彌漫性缺血，雖然無偏頭痛的腦卒中患者也會發(fā)生皮質(zhì)擴散抑制去極化，但有偏頭痛病史的腦卒中患者可能更容易發(fā)生去極化。與野生型小鼠比較，攜帶家族性偏癱型偏頭痛（familialhemiplegicmigraine）基因的小鼠皮質(zhì)擴散抑制去極化閾值降低，梗死面積增大。1.1.3內(nèi)皮功能障礙和凝血功能異常內(nèi)皮是一種活躍的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生或失活血管活性物質(zhì)，以維持血管和血管-神經(jīng)相互作用的穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮功能障礙的特征是血管反應(yīng)性受損和內(nèi)皮細胞活化，由炎癥細胞因子和內(nèi)皮生物標志物介導(dǎo)的神經(jīng)血管系統(tǒng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，在先兆期致使內(nèi)皮細胞激活凝血功能，形成血栓。凝血蛋白水平升高和頭痛陽性病史在增加缺血性腦卒中風(fēng)險方面具有協(xié)同作用。這些關(guān)聯(lián)在KALC1-INH和FXI抗原中最為明顯表明頭痛的病理生理機制與內(nèi)在的高凝性之間存在生物相互作用。1.1.4頸動脈夾層頸動脈夾層可導(dǎo)致偏頭痛而且頸動脈夾層的形成可能與遺傳因素相關(guān)，頸動脈夾層與偏頭痛的關(guān)系可能與血管先天異常有關(guān)，易發(fā)生夾層分離和偏頭痛，或者反復(fù)偏頭痛發(fā)作加重血管痙攣，導(dǎo)致動脈壁容易形成夾層分離。1.1.5卵圓孔未閉卵圓孔未閉可以引起腦血流動力學(xué)損傷一項中國多中心病例對照研究表明，卵圓孔未閉有先兆和無先兆的右向左分流與偏頭痛之間存在關(guān)聯(lián)，尤其是當(dāng)分流較大時。除此之外，在小鼠模型已經(jīng)證明，無論是否引起微梗死，微栓子也能觸發(fā)去極化。02偏頭痛與眩暈關(guān)于偏頭痛與眩暈，有過很多術(shù)語，包括：偏頭痛相關(guān)性眩暈、偏頭痛相關(guān)性前庭病變、偏頭痛性眩暈、良性復(fù)發(fā)性眩暈，等。隨著對此疾病的認識，研究者提出了一個新的并逐漸被認可的術(shù)語：前庭性偏頭痛。前庭性偏頭痛是一種常見的易患性疾病，以反復(fù)發(fā)作的頭暈或眩暈以及伴隨的惡心、嘔吐和（或）頭痛癥狀為特征。作為一種獨特的疾病，多學(xué)科專家已對其診斷的定義、特征、相關(guān)工作和診斷標準達成共識。2.1前庭性偏頭痛發(fā)病機制2.1.1遺傳機制偏頭痛和發(fā)作性眩暈顯性遺傳綜合征的家系已有報道。一項研究觀察了偏頭痛性眩暈家族病史的4代23例患者，發(fā)現(xiàn)在染色體5q35的rs244895和D5S2073位點包含著致病基因。2.1.2離子通道異常部分偏頭痛患者的前庭癥狀可能源于離子通道病，發(fā)作性共濟失調(diào)2型（episodicataxiatype2，EA-2）是一種離子通道病，研究發(fā)現(xiàn)其電壓依賴性鈣通道的CACNA1A基因改變，該病患者半數(shù)有偏頭痛另一種疾病即家族性偏癱性偏頭痛與EA-2存在同一鈣通道基因異常。2.1.3皮質(zhì)擴散抑制皮質(zhì)擴散抑制可以通過位于后部島葉和顳頂交界部位的多種感覺皮質(zhì)區(qū)域，對前庭信號進行加工處理而產(chǎn)生前庭癥狀，皮質(zhì)擴散抑制還可能通過來自后頂葉皮質(zhì)的直接投射而影響前庭神經(jīng)核。家族性偏癱性偏頭痛和EA-2中CACNA1A基因突變在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)-血管系統(tǒng)也可激發(fā)皮質(zhì)擴散抑制。2.1.4神經(jīng)遞質(zhì)異常前庭神經(jīng)核接受來自藍斑的去甲腎上腺素能以及中縫背核的5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元投射，偏頭痛發(fā)作時這些結(jié)構(gòu)被激活，可能影響前庭中樞的加工處理過程進而導(dǎo)致眩暈。前庭神經(jīng)核還與三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核，以及其他與偏頭痛有關(guān)的腦干神經(jīng)核之間相互聯(lián)通。2.1.5前庭傳導(dǎo)通路敏感性增強有研究探討了前庭性偏頭痛患者前庭刺激相關(guān)神經(jīng)通路的功能反應(yīng)，對12例前庭性偏頭痛患者在冷水灌耳期間進行了全腦血氧水平依賴靜息MRI檢查觀察到與無先兆的偏頭痛和健康對照者比較，前庭性偏頭痛患者丘腦激活顯著增加，且丘腦激活的程度與前庭性偏頭痛患者偏頭痛發(fā)作的頻率呈正相關(guān)。偏頭痛患者對多種感覺刺激的反應(yīng)閾值降低（包括暈動病、光、聲、觸覺刺激和氣味這些患者更可能會出現(xiàn)亞臨床的前庭小腦功能異常。03偏頭痛與癲癇癲癇增加患偏頭痛的風(fēng)險，反之亦然。癲癇是一種典型的皮質(zhì)神經(jīng)元過度興奮性的疾病，是偏頭痛的并發(fā)癥。這兩種疾病都是突發(fā)性腦功能障礙，離子通道和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)參與是其特征，并可通過相同的常見藥物進行預(yù)防性治療，如托吡酯、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、加巴噴丁及左乙拉西坦。偏頭痛與癲癇共病機制包括以下幾個方面。3.1皮質(zhì)擴散抑制皮質(zhì)擴散抑制廣泛存在于癲癇動物模型中，其特點是大量皮質(zhì)神經(jīng)元快速、徹底去極化。皮質(zhì)擴散抑制參與偏頭痛先兆癥狀的病理機制，而軀體癥狀、感覺、視覺和聽覺是偏頭痛的先兆癥狀同時也可能是癲癇的征兆皮質(zhì)擴散抑制是偏頭痛的關(guān)鍵現(xiàn)象，而枕葉皮質(zhì)是癲癇發(fā)作和頭痛發(fā)作的一個脆弱區(qū)域（從枕葉開始的神經(jīng)元去極化，隨后抑制了所有的生物電活動），當(dāng)皮質(zhì)擴散抑制閾值降低時，此兩種疾病更容易發(fā)生。3.2基因與離子通道異常谷氨酸（glutamicacid）受體是一種與皮質(zhì)神經(jīng)元超興奮性有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸在癲癇中起重要作用；谷氨酸受體的遺傳學(xué)研究提供了大腦皮質(zhì)參與偏頭痛的間接證據(jù)。家族性偏癱性偏頭痛的3個離子通道基因（CACNA1A、ATP1A2和SCN1A）編碼調(diào)節(jié)谷氨酸釋放的亞單位，其突變可能導(dǎo)致皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性改變降低皮質(zhì)擴散抑制的閾值谷氨酸受體AMPA型亞單位1和3（GRIA1和GRIA3）編碼基因多態(tài)性與偏頭痛易感性有關(guān)。3.3神經(jīng)遞質(zhì)異常干擾谷氨酸攝取使谷氨酸能神經(jīng)傳遞失衡，在癲癇中起著重要作用；偏頭痛患者大腦皮質(zhì)高谷氨酸水平的神經(jīng)能量代謝障礙將導(dǎo)致酪氨酸代謝轉(zhuǎn)移致神經(jīng)遞（去甲腎上腺素和多巴胺）和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑（酪胺和微量胺）不平衡，進而激活三叉神經(jīng)系統(tǒng)。3.4腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventrolateralperiaqueductalgraymatter）研究表明癲癇發(fā)作后中腦腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性傳遞失衡，興奮性傳遞升高低于抑制性傳遞，可導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。腦電圖提示，腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)損傷增加了自發(fā)性發(fā)作事件的頻率和持續(xù)時間，并增加了癲癇樣發(fā)作期間峰放電的頻率，但降低了癲癇大鼠的痛閾，表明疼痛調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)參與了癲癇的發(fā)病機制，腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)改變可能是癲癇與偏頭痛共病關(guān)系的潛在機制。04偏頭痛與耳科疾病4.1梅尼埃?。∕enieresdisease）一項韓國研究對286例診斷明確的梅尼埃病患者及疑似梅尼埃病患者家屬進行直接電話訪談，通過病史、基礎(chǔ)神經(jīng)影像學(xué)檢查及聽力檢查結(jié)果，對家屬進行梅尼埃病診斷，并分析家族性梅尼埃病的臨床特點、流行病學(xué)及遺傳規(guī)律，發(fā)現(xiàn)明確的家族性梅尼埃病患病率為6.3%多數(shù)病例為不完全常染色體顯性遺傳，發(fā)病年齡早、偏頭痛患病率高是家族性梅尼埃病的重要臨床特征。但也有研究提出假設(shè)，在偏頭痛合并梅尼埃病患者中，釋放的神經(jīng)肽可引起血管舒張，緩解螺旋型調(diào)節(jié)動脈的血管痙攣，減輕膜迷路積水。4.2偏頭痛與良性陣發(fā)性位置性眩暈（benignparoxysmalpositionalvertigo）一項基于人群的研究分析包括了8266例偏頭痛患者和8266例對照者，證明了偏頭痛與良性陣發(fā)性位置性眩暈風(fēng)險增加有關(guān)。比較兩組研究對象良性陣發(fā)性位置性眩暈的發(fā)生率，偏頭痛患者的風(fēng)險增加了2.03倍偏頭痛與良性陣發(fā)性位置性眩暈之間還沒有直接的病理生理學(xué)聯(lián)系，偏頭痛患者更容易出現(xiàn)良性陣發(fā)性位置性眩暈，可能與內(nèi)耳的反復(fù)損傷導(dǎo)致的血管痙攣有關(guān)。反復(fù)血管痙攣可能引起內(nèi)耳損傷，導(dǎo)致前庭上皮細胞受損。這種復(fù)發(fā)性神經(jīng)源性炎癥可能加速耳石器官的退化，進而引發(fā)良性陣發(fā)性位置性眩暈。4.3偏頭痛與暈動癥暈動癥是一種由感覺沖突引起的綜合征人體暴露于異常加速度環(huán)境而引起的多系統(tǒng)反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐等植物神經(jīng)紊亂，頭痛、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和眩暈、步態(tài)不穩(wěn)等前庭神經(jīng)系統(tǒng)的平衡功能障礙。1/2-2/3的偏頭痛患者合并有暈動癥。Ghavami等指出95%的梅尼埃病患者存在偏頭痛、對視覺運動、光和聲音、頭部運動、氣味、天氣變化或藥物的敏感度增加，而且這一人群主要是女性（70%）。另有研究采用了有效的試驗和問卷調(diào)查方式，在將前庭神經(jīng)炎、雙側(cè)前庭功能障礙與前庭性偏頭痛患者進行比較時發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)前庭功能障礙組的大多數(shù)個體的暈車易感性降低，而前庭性偏頭痛組的大多數(shù)個體的暈車易感性增加（圖2）。暈動癥很可能是偏頭痛的誘發(fā)因素之一，而反復(fù)發(fā)作的偏頭痛也可能進一步加重暈動癥。暈動癥與偏頭痛致病機制的相關(guān)性尚需進行大樣本的數(shù)據(jù)分析。05偏頭痛與神經(jīng)心理疾病偏頭痛眩暈和失衡等前庭障礙以及焦慮和抑郁等精神疾病密切相關(guān)。抑郁/焦慮與偏頭痛之間似乎存在雙向關(guān)系情感障礙可能是伴隨偏頭痛發(fā)作癥狀的一部分，與普通人群比較，偏頭痛有更高的焦慮、軀體化、抑郁、恐懼、做夢時的痛苦和自殺意念的發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，前庭性偏頭痛組和單純偏頭痛組的頭痛持續(xù)時間和嚴重程度差異無顯著性，但頭痛持續(xù)時間與眩暈嚴重程度呈中度正相關(guān)，前庭性偏頭痛患者明顯較偏頭痛患（不伴有眩暈和健康對照者更為焦慮和恐慌，更傾向于尋求醫(yī)療保障（表2）。情緒和焦慮障礙可能加重偏頭痛，而控制不當(dāng)?shù)钠^痛也可能加重情緒問題?；加懈哳l率慢性頭痛的患者，均曾被使用偏頭痛預(yù)防藥物，如鈣通道阻滯劑、b型阻滯劑、抗癲癇藥物，甚至抗抑郁藥（阿米替林和文拉法辛），所有這些預(yù)防性藥物可能對抑郁或焦慮癥狀有效。壓力和消極情緒也通常被列為偏頭痛的誘因之一，在慢性頭痛和藥物過度使用頭痛患者中，腦脊液中糖皮質(zhì)激素釋放因子和食欲素A水平升高已被證實，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激活促食欲素系統(tǒng)，傳送食欲素A至腦干伏隔核、杏仁核等區(qū)域，參與確定獎勵或厭惡的環(huán)境刺激，如壓力。食欲與壓力亦相關(guān)，神經(jīng)肽Y調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，營養(yǎng)攝入不足，如食物缺乏/禁食，動物神經(jīng)肽神經(jīng)元活動增加，此種激活似乎可以通過室旁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元上神經(jīng)肽Y1受體的存在來解釋，神經(jīng)肽Y通過激活神經(jīng)肽Y1受體抑制神經(jīng)元放電，從而調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體中急性硬膜疼痛感受輸入。除此之外，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸在應(yīng)激中也起重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和加壓素在室旁核的胞外神經(jīng)元中產(chǎn)生。這些神經(jīng)元將肽分泌至門靜脈系統(tǒng)中，激活垂體前葉促阿片肽合成，并將其加工成促腎上腺皮質(zhì)激素、阿片肽和黑素肽等。然后，促腎上腺皮質(zhì)激素刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮作為應(yīng)激反應(yīng)。在偏頭痛的臨床前動物模型中，三叉神經(jīng)血管痛覺神經(jīng)元的痛覺刺激，降低了室旁核神經(jīng)元對三叉神經(jīng)血管痛覺神經(jīng)元的下行控制能力，可能導(dǎo)致偏頭痛的反復(fù)發(fā)作。因此，對頭痛引起的功能障礙進行適當(dāng)?shù)慕箲]和主觀感覺管理，可以減輕頭暈、偏頭痛患者主觀不適的嚴重程度。06偏頭痛與內(nèi)科疾病6.1偏頭痛與腦血管病危險因素一項基于45萬例的大型雙胞胎研究中，未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與腦卒中風(fēng)險之間的總體聯(lián)系，但先兆偏頭痛患者的腦卒中風(fēng)險增加27%，可能與家庭因素的影響有關(guān)。該研究對腦血管病危險因素進行了把控，因此腦血管病危險因素與偏頭痛的關(guān)系不可忽略有學(xué)者對29040例基線無高血壓病的女性進行了前瞻性隊列研究，與無偏頭痛病史的女性比較，有先兆偏頭痛病史的女性患高血壓病的風(fēng)險增加9%（95%CI：1.02-1.18）；無先兆偏頭痛的女性患高血壓病的風(fēng)險增加了21%（95%CI：1.14-1.28）；有偏頭痛病史的女性患高血壓病的風(fēng)險增加15%（95%CI：1.07-1.23）。但研究僅納入了中老年女性，使結(jié)果在男性和年輕人的普遍性受到影響。一項糖尿病研究隨訪（10年）統(tǒng)計了7883例罹患1型糖尿病、93600例2型糖尿病合并偏頭痛的患者使用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估糖尿病對偏頭痛風(fēng)險的影響概率，并調(diào)整了年齡、性別和受教育水平因素，1型糖尿病與隨后偏頭痛風(fēng)險的降低顯著相關(guān)（0.74，95%CI：0.61-0.892型糖尿病也與偏頭痛風(fēng)險顯著降低有（0.8995%CI：0.83-0.95表明糖尿病或糖尿病治療可能對偏頭痛的發(fā)展有保護作用。通過文獻資料發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與腦血管病及其危險因素（高血壓病、糖尿?。┚赡苡歇毩⑾嚓P(guān)性，其疊加效應(yīng)可能加重這些風(fēng)險，控制偏頭痛相關(guān)共病顯得尤為重要。6.2偏頭痛和免疫相關(guān)性疾病6.2.1哮喘一項大規(guī)模的回顧性隊列研究中觀察到在12年隨訪中，偏頭痛患者患哮喘的可能性是沒有偏頭痛患者的1.43倍關(guān)于偏頭痛和哮喘之間關(guān)系的潛在病理生理學(xué)機制還不清楚。其中自身免疫性疾病被報道與偏頭痛和哮喘的發(fā)病機制相關(guān)Arumugam等觀察到偏頭痛患者自身免疫標志物CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞顯著降低提示免疫失調(diào)可能參與了偏頭痛的病理生理過程。據(jù)報道瞬時受體電位香草酸亞型-1（transientreceptorpotentialvanilloid-1TRPV-1在偏頭痛和哮喘的病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用。瞬時受體電位M3型（transientreceptorpotentialcanonicalM3TRPM3）在感覺神經(jīng)元的表達及其與TRPV-1、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）的共存，依賴于它們在三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)中靶點的多樣性。TRPV-1和TRPM3的激活可誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元釋放CGRP，并參與CGRP介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥。6.2.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis）一項縱向研究評估偏頭痛和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系，偏頭痛組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生率為3.1（95%CI2.90-3.49/1000人/年非偏頭痛組為1.5（95%CI：1.34-1.76）/1000人/年。與非偏頭痛組比較，偏頭痛組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的粗風(fēng)險比為2.1（95%CI1.82-2.56P＜0.0001），多變量調(diào)整后的風(fēng)險比為1.9（95%CI1.58-2.31P＜0.0001），說明偏頭痛與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間存在關(guān)聯(lián)。偏頭痛發(fā)病機制可能與5-HT代謝紊亂有關(guān)，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性與血清素受體2A的遺傳多態(tài)性有關(guān)，這可能是基因多態(tài)性5-HT能系統(tǒng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系。偏頭痛和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系可能存在共同的致病機制，即5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。6.2.3腸