獲得性血友病分析學(xué)習(xí)課件

2022.12臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院獲得性血友病診斷(zhěnduàn)與治療第一頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院病例(bìnglì)患者、女、76歲，因“左小腿腫脹伴疼痛20天，下肢瘀斑10天〞于2022.7.7入院。20天前患者出現(xiàn)左小腿腫脹伴疼痛，無服用特殊藥物，否認誤食老鼠藥等毒藥，否認蛇蟲咬傷史。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院(yīyuàn)查左小腿軟組織CT提示“左小腿后中上段肌群挫傷伴血腫〞，凝血因子Ⅷ活性比率：1%；診斷：左小腿血腫伴感染、獲得性凝血因子Ⅷ缺乏癥予血漿輸注、維生素K1、補充凝血Ⅷ因子等治療左小腿腫脹稍緩解，進一步治療來我院第二頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院既往體健，30年前因子宮肌瘤于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“子宮全切術(shù)〞，4年前車禍外傷史。無相關(guān)家族史。體格檢查：Bp123/65mmHg，輕度貧血貌，四肢可見散在瘀斑，左下肢腫脹，皮溫不高，有壓痛，全身皮膚未見皮疹。全身淺表淋巴結(jié)未捫及。咽無充血，雙側(cè)扁桃腺無腫大。雙側(cè)甲狀腺未捫及腫大。胸骨(xiōnggǔ)無壓痛，心肺查體無異常，肝脾肋下未及。各關(guān)節(jié)無紅腫，活動正常。第三頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院輔助(fǔzhù)檢查2022.9.14外院骨髓(ɡǔsuǐ)涂片：骨髓(ɡǔsuǐ)增生活潑，涂片未見腫瘤細胞；2022.9.16外周血涂片：白細胞增多，異型淋巴細胞占2%，血小板少見；2022.9.17血常規(guī)：WBC12.54×109/L，Hgb88g/L，PLT273×109/L；凝血功能：APTT65.4sec，F(xiàn)IB5.35g/L。第四頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院入院診斷：獲得性凝血因子Ⅷ缺乏癥左小腿血腫入院后即予輸注新鮮冰凍血漿、止血敏等止血治療(zhìliáo)，并完善相關(guān)檢查。第五頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院2022.9.17血常規(guī)：WBC8.4×109/L，RBC2.63×1012/L，Hgb79g/L，PLT270×109/L，ESR57mm/h，RRC0.039；凝血功能：PT12.4sec，APTT82.4sec↑〔參考值：28.0-43.0sec〕，F(xiàn)IB4.94g/L↑，TT15.5sec；空腹血糖、腎功能、電解質(zhì)均正常(zhèngcháng)；肝功能：ALT106U/L，AST56U/L，ALB、TBIL、DB正常(zhèngcháng)；甲功七項、腫瘤三項、貧血三項均正常(zhèngcháng)；CRP19.9mg/L，ASO、RF正常(zhèngcháng)，IgA1.2g/L，IgG4.0g/L↓，IgM0.24g/L↓，C3、C4正常(zhèngcháng)；乙肝兩對半：HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性；HBV-DNA熒光定量<500IU/ml；術(shù)前免疫三項正常(zhèngcháng)；ENA抗體全套、ANCA、ACA均正常(zhèngcháng)；地貧一套、G6PD活性、Coombstest及Hamstest均正常(zhèngcháng)；第六頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院2022.9.17胸片、心電圖檢查正常；2022.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未見占位，子宮及雙附件區(qū)未見占位；2022.9.26全腹+盆腔CT：肝脾輕度增大，兩側(cè)胸腔少量積液，左側(cè)(zuǒcè)胸膜增厚粘連，膽、胰、雙腎及輸尿管、膀胱、子宮、雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常；第七頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院2022.9.19：FⅧ:C2.2%↓↓〔參考值：77.3-128.7%〕，F(xiàn)Ⅸ:C74.6%，F(xiàn)Ⅺ:C91.4%，F(xiàn)Ⅻ:C47.8%↓，F(xiàn)Ⅱ:C88.5%，F(xiàn)Ⅴ:C129.4%↑，F(xiàn)Ⅶ:C86.5%，F(xiàn)Ⅹ:C89.2%；2022.9.26：血友病篩查+vwf：APTT84.7sec↑〔參考值：31.5-43.5sec〕，F(xiàn)ib4.01g/L↑，Ⅷ因子〔Ⅷ：C〕1%↓↓〔參考值60.0-150.0%〕，Ⅸ因子〔Ⅸ：C〕117%，血管性血友病因子〔VWF：Ag〕112%〔參考值50.0-160.0%〕；2022.9.26：因子Ⅷ抑制(yìzhì)物檢測：25.2Bethesda單位數(shù)/ml〔參考值：正常人為0個Bethesda單位數(shù)/ml〕。第八頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院結(jié)合病史及上述檢查結(jié)果，根本排除血管性血友病、結(jié)締組織疾病、血小板減少性紫癜(zǐdiàn)、腫瘤、藥物、家族遺傳等原因致凝血功能異常，考慮患者第二次妊娠產(chǎn)生Ⅷ抑制物致使Ⅷ因子缺乏，診斷：獲得性血友病A。第九頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院治療(zhìliáo)觀察表120/921/922/923/924/925/926/927/928/929/930/91/10血漿(ml/d)400400400400400400400400400400400400凝血因Ⅷ(U)1800180024002400地塞米松(mg/d)101010101010105555美卓樂(mg/d)24CTX(mg/d)200200200200皮膚瘀斑++++++++++++++++++++++++++APTT（sec）84.783.289.9因子Ⅷ抑制物（Bethesda單位數(shù)/ml）25.232.4Ⅷ因子（Ⅷ：C）（%）12第十頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院治療(zhìliáo)觀察表214/1019/1026/1027/102/119/1110/115/1210/117/1美羅華(mg/m2/d)375mg/m2375mg/m2375mg/m2375mg/m2美卓樂(mg/d)241244皮膚瘀斑++++一一一一一一一一APTT（sec）62.241.235.746.135.743.6因子Ⅷ抑制物（Bethesda單位數(shù)/ml）15.361.30.80.80.4Ⅷ因子（Ⅷ：C）（%）43810312210380第十一頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性〔FVIII:C〕的抗體〔即中和抗體〕引起FVIII水平降低，包括兩大類：同種免疫抗體〔allo-antibodies〕:血友病〔HA〕患者輸注FVIII制品(zhìpǐn)后產(chǎn)生的抗FVIII抗體自身免疫抗體〔Auto-antibodies，獲得性FVIII抑制物)非血友病患者自發(fā)產(chǎn)生的抗FVIII抗體-獲得性血友病一.FVIII抑制(yìzhì)物定義第十二頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院

二、獲得性血友病A(AH〕

非血友病A患者體內(nèi)自發(fā)性產(chǎn)生針對FVIII的特異性自身免疫性抗體,中和或滅活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，導(dǎo)致臨床嚴重(yánzhòng)，甚至威脅生命的出血。發(fā)病率約1.1～1.35/105年，男：女發(fā)病率45%：55%可見于任何年齡〔2~89歲〕，多成年發(fā)病〔50~80歲〕，兒童期少見。

第十三頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院三、AH自身(zìshēn)抗體特性多屬多克隆抗體，以IgG1和IgG4為主,少數(shù)(shǎoshù)為IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，抗體的結(jié)合位點為FVIII：A2區(qū)(454~509位AA)、A3區(qū)(1804~1819AA)、C2區(qū)(2173~2332AA)。第十四頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院A2BA3C1A1C21-19336719169120252332NH3抗體阻止(zǔzhǐ)FⅧ與FⅨ結(jié)合抗體阻止(zǔzhǐ)FⅩ復(fù)合物形成抗體阻止FⅧ與磷脂(línzhī)結(jié)合Arg372Arg840Arg1689COOHFⅧ蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與抗體作用部位第十五頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院03691215110100剩余(cányú)的FVIII活性(%)孵育(fūyù)時間〔h〕FVIII抑制(yìzhì)物I型與II型的動力學(xué)模式—●—I型抑制物，產(chǎn)生于血友病A，屬同種異體抗體，可完全滅活FVIII:C，無剩余FVIII:C?！觥狪I型抑制物，產(chǎn)生于獲得性血友病，屬自身抗體，快速滅活期，隨后為平衡期，有剩余的FVIII:C?！觥觥觥觥龅谑?，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院病因(bìngyīn)與發(fā)病機制Rizza(2001)例數(shù)Delgado(2003)例數(shù)240234惡性腫瘤(%)24（10）43（18）風(fēng)濕病(%)16（7）22（9）產(chǎn)科(%)11（3）34（15）其他和原因不明(%)185（78）135（58）第十七頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院

據(jù)匯總(huìzǒng)文獻報道的六組854例的統(tǒng)計：

自身免疫病占6%~21.5%，平均為17%~18%，第十八頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院〔一〕FVIII自身抗體(kàngtǐ)的自身免疫性疾病疾病類型疾病全身性自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sjogren’s綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、同種骨髓移植后移植物抗宿主病器官特異性自身免疫性疾病重癥肌無力、多發(fā)性硬化、突眼性甲狀腺腫、自身免疫性甲狀腺功能減退、自免溶、天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、干燥綜合征、巨細胞動脈炎、哮喘、單克隆免疫球蛋白血癥、冷球蛋白性貧血第十九頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院

FVIII自身(zìshēn)抗體的自身(zìshēn)免疫病

抗體產(chǎn)生機制：免疫病相關(guān)炎性反響會導(dǎo)致(dǎozhì)急性相反響蛋白〔IL-6、CRP〕被抗原提呈細胞提呈給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生自身抗體。FVIII就是這樣一種蛋白，可以局部解釋獲得性FVIII抗體的產(chǎn)生。第二十頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院〔二〕妊娠/分娩(fēnmiǎn)后FVIII抗體據(jù)6組854例統(tǒng)計，占6.0%~21%。分娩(fēnmiǎn)后1個月~1年〔中位數(shù)為2個月〕出血病癥?？贵w滴度多＜5Bu，可自行消失。預(yù)后良好，97%患者可以治愈。機制:胎兒FVIII進入母體，導(dǎo)致母體產(chǎn)生針對FVIII的抗體；母體自身免疫病出現(xiàn)的先兆；與胎盤分泌的因子有關(guān)。

第二十一頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)抗體產(chǎn)生機制：Ｔ細胞對未知抗原/B細胞與T細胞之間相互作用產(chǎn)生異常反響導(dǎo)致免疫(miǎnyì)功能失調(diào)。例如，CLL患者CD+5的B細胞亞群擴增導(dǎo)致針對FVIII的抗體產(chǎn)生增加。第二十二頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院〔三)惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)854例統(tǒng)計,占5.5%~18%

FVIII抗體的惡性腫瘤實體瘤血液腫瘤前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、顱內(nèi)腫瘤、腎癌等CLL、紅白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓纖維化、MDS、Castheman病等第二十三頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院(四〕藥物據(jù)六組854例的統(tǒng)計(tǒngjì)，占3%~6%〔平均為5.6%〕。高敏感性藥物：青霉素族及其衍生物、磺胺類藥、喹諾酮類、氯霉素、苯妥英鈉、α-干擾素、卡介苗、復(fù)達華等。停藥后多會自行消失。第二十四頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院〔五〕皮膚病占4.5%~6.0%。主要見于銀屑病、大皰性天皰瘡、剝削性皮炎、多型性紅斑狼瘡(hónɡbānlánɡchuānɡ)、非特異性皮炎、蕁麻疹、尋常疣等。第二十五頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院〔六〕其他外科手術(shù)、哮喘、結(jié)節(jié)病、活動性肝炎、真性(zhēnxìng)紅細胞增多癥、感染、糖尿病。

第二十六頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院四、臨床表現(xiàn)無出血史者突然急性、嚴重出血，多自發(fā)性或創(chuàng)傷后皮膚，粘膜出血。出血程度往往比血友病A嚴重，8%為致命性。主要為廣泛黏膜，皮膚出血和肌肉血腫，內(nèi)臟出血：血尿、黑便，月經(jīng)過多和產(chǎn)后出血，甚至顱內(nèi)出血。很少關(guān)節(jié)出血和畸型。出血程度并不與抗體滴度平行。臨床(línchuánɡ)過程可在數(shù)月內(nèi)緩解，也可持續(xù)數(shù)年，死亡率8%～22%。第二十七頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院五、抑制物實驗室診斷

〔參照(cānzhào)WFH實驗室手冊〕1、篩選試驗：APTT延長，PLT,PT，TT正常.2、糾正試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正.3、FⅧ:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降。4、FⅧ抑制物滴度測定(Bethesda法)：檢測(jiǎncè)患者血漿中的抗體滅活正常人血漿中的FVIII的能力。一個Bethesda單位定義為檢測(jiǎncè)系列中，剩余的FVIII:C為50%時的患者血漿稀釋度。本試驗對血友病A出現(xiàn)抑制物較為敏感，對AH不甚敏感，尤其對AH抗體滴度低時。5、改進Bethesda試驗：即將患者血漿用緩沖液稀釋后，與正常人血漿混合，共同溫育測Bethesda單位；同時將正常人血漿和乏FVIII血漿用緩沖液稀釋后，也同共溫育測Bethesda單位為對照。本法提高了敏感度，較為理想的方法。第二十八頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院aPTT延長>正常1.5倍PT正常重新抽取標本驗證aPTT確定延長需要排除肝素水蛭素等藥物及DIC抗體篩選（孵育交叉實驗）：等量病人血漿和正常血漿在37度孵育2h,再檢測aPTTaPTT仍然延長存在特異性抗體aPTT正常因子缺乏？檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多種因子活性下降檢測特異性抗體（Bethesda法定量）高活性FVIII抗體干擾FIX、FXI、FXII檢測獲得性FVIII抑制物FXII抑制物：無明顯出血癥狀FIX和FXI抑制物非常少見狼瘡抗凝物可能引:FVIII，F(xiàn)IX、FXI、FXII活性明顯下降，但通常無出血癥狀缺乏：FVIIIFIXFXIFXII輸入FVIII/FIX濃縮物FXII缺乏不需治療TT正常延長獲得性血友病實驗室診斷流程第二十九頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院

六、診斷(zhěnduàn)

既往無出血史或無家族出血史的非HA患者突然自發(fā)性出血同時實驗室檢查：APTT延長，PLT,PT，TT正常.FⅧ:C減少，且血漿中存在非時間依賴性FⅧ抑制物。病因診斷:有明顯(míngxiǎn)病因者占42%~53%。獲得性血友病A的診斷與治療的國際共識〔50thISTH推薦〕診斷急性或新近出血，且同時不可解釋的aPTT延長.第三十頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院七、鑒別(jiànbié)診斷

血友病A伴抑制物產(chǎn)生(chǎnshēng)：多幼年發(fā)病，多關(guān)節(jié)畸型，既往有出血史，可有陽性家族史，男發(fā)病LA：LA(+),FVIII多＞10%，易發(fā)生血栓第三十一頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院兩種血友病的臨床(línchuánɡ)鑒別自身抗體同種異體抗體出血特征殘余FVIII活性軟組織血腫、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)出血多數(shù)殘余FVIII活性~3%－15%關(guān)節(jié)積血或肌肉出血通常檢測不到殘余FVIII活性出血部位通常多個部位反復(fù)一個部位—靶關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)第三十二頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤(ēnzé)醫(yī)療中心〔集團〕臺州醫(yī)院

七、獲得性血友病A治療(zhìliáo)

原那么：1、治療原發(fā)病2、止血3、去除(qīngchú)抗體第三十三頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院〔二〕控制出血(chūxiě)治療的策略一線治療rFVIIaaPCC如旁路制劑無效-選如下(rúxià)治療rFVIII/hFVIIIDDAVP仍無效-選如下治療豬FVIII一線治療失敗-選如下治療免疫吸附加/或血漿置換〔僅限于威脅生命的出血時)第三十四頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院

〔二〕去除抑制(yìzhì)物方案

一線治療Corticosteroids：抗體(kàngtǐ)滴度<5Bu，可單用，有效率30%Corticosteroids+CTX(1~2mg/kg·d)：抗體滴度>5Bu，有效率60%~70%。二線治療Rituximab〔美羅華〕也可選如下治療Azathioprine〔100~200mg/d)Vincristine〔VCR1~2mg/次)MycophenolateCyclosporine〔環(huán)孢素A200~300mg/d〕，不推薦單用IVIG第三十五頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院去除(qīngchú)抑制物確診后立即接受免疫抑制治療開始單用corticosteroids或聯(lián)合CTX以鏟除自身抗體建議corticosteroids1mg/kg/d，PO，4-6周,或單用，或與CTX合用CTX1.5-2mg/kg/day≤6周如一線治療失敗或禁忌，換二線治療免疫耐受方案加免疫吸附治療僅限于威脅生命出血患者(huànzhě)不推薦大劑量IVIG用于AHA患者抑制物的去除治療第三十六頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療(yīliáo)中心〔集團〕臺州醫(yī)院挽救(wǎnjiù)免疫抑制/調(diào)節(jié)治療AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood2003;101:943-5)第三十七頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院利妥昔單抗〔CD20、美羅華〕CD20與B細胞結(jié)合，抑制B細胞產(chǎn)生抗體。每周375mg/m2×4周或8~12周。用后第一周FVIII水平升高(shēnɡɡāo)，抗體降低，以后持續(xù)變化，直至緩解〔80%〕和局部緩解〔20%〕。第三十八頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心(zhōngxīn)〔集團〕臺州醫(yī)院國外報道(bàodào)國外的文獻報道,使用CD20后FⅧ:C在1周內(nèi)即可恢復(fù)到基線水平,但其FⅧ抗體在2個月以上逐漸轉(zhuǎn)陰。Stasi等認為,對高滴度抗體的患者,需要CD20聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療,才可獲得完全緩解。這是由于高滴度抗體由表達(biǎodá)CD20的B細胞和不表達(biǎodá)CD20的漿細胞共同分泌,而CD20對不表達(biǎodá)CD20的漿細胞無效,故需要同時加用免疫抑制劑,抑制抗體產(chǎn)生。WiestnerA,ChoHJ.Rituximabinthetreatmentofacquiredfactor!inhibitor[J].Blood,2002,100:3426-3428.第三十九頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jítuán)〕臺州醫(yī)院國外報道(bàodào)Kain等報道1例AH患者，最初對潑尼松龍、環(huán)磷酰胺治療(zhìliáo)有效，但在隨后的10年間先后對各種免疫抑制劑如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素以及IVIg治療(zhìliáo)均無效，pFⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、止血芳酸等也無效。但連用美羅華〔375mg/m2,qw×4〕后的4個月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴重的出血。第四十頁，共四十六頁。2022.08臺州恩澤醫(yī)療中心〔集團(jít