藥理-第一篇-總論-第二章-1課件

Pharmacology

藥理學Chapter2Pharmacokinetics藥物代謝動力學

Whatthebodydoestoadrug藥動學過程簡圖：藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織）中央室（血液）游離型蛋白結合型溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應代謝產物排泄重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布組織儲存體外第一節(jié)藥物的體內過程

藥物的體內過程指藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化.

生物膜的基本結構：生物膜主要由蛋白質與磷脂質雙分子層所組成。由于生物膜主要由脂質構成，故脂溶性藥物易通過；膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉運系統。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過；由于有特殊的轉運系統，所以水溶性大分子物質也能選擇性地通過生物膜?？缒まD運的方式主要有被動轉運（簡單擴散、濾過、易化擴散）、主動轉運和膜動轉運。一藥物的跨膜轉運影響藥物簡單擴散的最主要的理化特性就是藥物的解離性。多數藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。

解離型極性大，脂溶性小，難以擴散。非解離型極性小，脂溶性大，易擴散。非解離型藥物的多少取決于藥物的解離常數pKa和體液的pH值。pKa-解離常數的負對數。弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性藥物則相反。在生理pH值變化范圍內，弱酸性藥物和弱堿性藥物多數呈非解離型，被動擴散快。強酸、強堿及極性強的季胺鹽因可全部解離，故不容易透過生物膜，而難于吸收。改變溶液的pH值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進而影響藥物的跨膜轉運。如弱酸性藥物在pH值低的溶液中解離度小，容易轉運，也就是藥物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收。弱堿性藥物與之相反，在pH值高的溶液中解離度小，容易被吸收。2.孔道轉運（濾過）

又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉運到低壓側的過程。（1）分子量<100（2）直徑<膜孔分子量<100的極性分子、O2、CO2等氣體可通過尿素、乙醇等也可通過。3.特殊轉運過程1.主動轉運又稱逆流轉運。轉運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，分子由低濃度或低電位側向高濃度或高電位側轉運。特點：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側向高濃度或高電位側轉運（4）有飽和現象和競爭性抑制現象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶2.膜動轉運（cytosis）指大分子轉運伴隨膜運動。胞飲（pinocytosis）：又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質或大分子物質，可通過生物膜內陷形成吞噬小胞，進入細胞內。胞飲：垂體后葉素粉劑經鼻粘膜吸收胞吐（exocytosis）：又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細胞內轉運到細胞外。胞吐：腺體分泌，遞質釋放又稱載體轉運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質－通透酶幫助而擴散，不需供應ATP。特點：（1）需要載體，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側向低濃度側轉運（4）有飽和現象和競爭性抑制現象例:葡萄糖紅細胞,膽堿神經末梢3.易化擴散:二藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收:指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。1.胃吸收胃PH值范圍窄（0.9~1.5）吸收面積小，藥物滯留時間短，弱酸性藥物可吸收2.腸中吸收小腸是消化道吸收的主要部位理由：（1）有絨毛，吸收面積大（2）蠕動快（3）血流量大（4）pH范圍廣（4.8-8.2）（5）除簡單擴散外，還有主動轉運和易化擴散黏膜吸收除口服外，有些藥物可經舌下或直腸給藥，而通過口腔、直腸和結腸的黏膜吸收。雖吸收面積小，但血流豐富，吸收也迅速，可避免首過效應。對于在腸道中易遭到破壞或在肝中被迅速代謝的藥物如硝酸甘油、異丙腎上腺素可舌下給藥。

注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿結締組織擴散，再經毛細血管和淋巴吸收（2）常以簡單擴散或濾過方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢3呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、揮發(fā)性藥物或氣體可從肺胞吸收（2）3-10μm顆?？蛇_細支氣管，<2μm可進入肺胞，粒徑過大可停留在支氣管，粒徑過小可隨氣體排出4皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差，粘膜比皮膚吸收能力強。（二）影響吸收的因素1藥物通過不流動的水層2胃腸環(huán)境因素（1）胃的排空、腸蠕動的快慢推進性蠕動過快影響吸收。適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內容物的多少和性質內容物過多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。油及脂肪可促進脂溶性藥物吸收。3藥物和劑型4首過效應

口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統，某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，這種現象叫首關效應硝酸甘油（90％）氯丙嗪、阿司匹林、噴他左辛、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因腸上皮存在的外排機制P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等外排系統，使得通過其他轉運途徑進入上皮細胞中的藥物外排到腸腔。疾病胃腸疾病的人對藥物吸收變異較大藥物相互作用改變腸腔pH，使藥物的解離度發(fā)生改變；改變藥物的溶解度；影響胃腸蠕動和排空；形成復合物；吸附劑作用；抑制前藥活化；競爭同一轉運體。

三藥物的分布和影響因素分布:指藥物進入血液后，再隨血液運送到機體各組織中的過程。影響因素：1與血漿蛋白結合:

血漿蛋白結合率：與蛋白結合的藥物占藥物總量的百分數（表示藥物與血漿蛋白結合的程度）①不能跨膜轉運②不能被代謝或排泄③暫時無生物活性④結合率高，消除慢，維持時間長＋藥物血藥濃度過高，血漿蛋白結合率達到飽和時，血漿內游離藥物突然增多，可引起藥效加強，甚至出現毒性反應。應用兩種與血漿蛋白結合率很高的藥物，應注意藥物之間的相互作用?；前贰妆交嵌‰澹ㄓ坞x型藥物↑）2局部器官血流量(1)一般來說，藥物可迅速分布到血流量大的組織器官，達到平衡.(2)重分布（再分布）:藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉移，稱之為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪分布分布

效應3組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。（2）例：①磺溴酞鈉肝、腎、小腸粘膜②甲狀腺素甲狀腺③氯丙嗪眼4膜擴散速率機體內主要的生理性屏障：血腦屏障、胎盤屏障和血睪屏障藥物透過這些屏障的快慢取決于藥物的脂溶性和解離度，膜擴散速率是主要限速因素。例：水楊酸腦（4min）戊巴比妥腦（115min）5體內屏障(1)血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制某些物質進入腦組織。組織學組成：①毛細血管內皮間的緊密聯結②基底膜③星形膠質細胞(2)胎盤屏障由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。（1）該屏障通透性與普通的生物膜幾無差別（2）一般藥物均可進入。（3）脂溶性高易通過，脂溶性低，不易通過（4）可通過胎盤，又對胎兒有毒性的藥物，孕婦應避免使用。四藥物的代謝藥物的消除：藥物的代謝和排泄。藥物的代謝：藥物在體內發(fā)生化學變化藥物的排泄：藥物及代謝物排出體外藥物代謝的意義1滅活（inactivation）：由活性藥物轉化為無活性或活性較低的代謝物。2活化（activation）：由無活性或活性較低的藥物轉化為有活性或活性較高的代謝物。3脂溶性藥物轉化成極性大或解離型，利于經腎排出。（注：水溶性藥物可不經轉化直接經腎排出）（一）藥物代謝反應（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、水解。第二相反應：結合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙?；?、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基團如-OH，使多數藥物滅活，但少數活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉化不能稱為解毒過程。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等；還原，如硝基還原成氨基（-NH2）。

1.第一相反應：即結合反應，是母藥或代謝物與內源性物質如葡萄糖醛酸和甘氨酸結合。結合物一般極性增加，活性降低或滅活。使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結合成硫酸酯；N-甲轉移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體；磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙?；?。2.第二相反應：藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。

（1）肝微粒體藥酶：藥物在體內主要靠肝細胞微粒體的藥酶。此酶系存在于肝細胞內質網上，可催化藥物等外來性物質的代謝，主要的氧化酶系是細胞色素P-450，催化的主要反應是向分子中加一個原子的氧。（一）藥物代謝反應（二）肝微粒體混合功能氧化酶系藥物對肝微粒體酶系的影響（2）酶的誘導有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。①常見誘導劑：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英鈉、利福平等。②意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。長期服用可產生耐受性。③例如：苯巴比妥，合并應用雙香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減弱（或療效降低）.（3）酶的抑制酶的抑制:某些化學物質能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率，使藥物效應增強此現象稱酶的抑制（enzymeinhibition）。①常見抑制劑：氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼、保泰松。②意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長期應用可產生積蓄中毒。③例如：肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強或出現毒性反應.五藥物的排泄藥物及其代謝產物經不同途徑排出體外。機體的排泄或分泌的主要器官是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）腎排泄腎是最重要的排泄器官。1濾過（1）腎小球毛細血管膜孔較大，濾過壓高，除結合型藥物一般都能濾過。（2）過濾速度與濾過率和分子大小有關。2腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同向轉運入細胞，再以易化擴散的方式重吸收。（2）弱酸或弱堿性藥物，以兩種不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿性）藥物，經同一載體分泌時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌,延長青霉素在體內作用時間。（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡單擴散的方式重吸收。原形經腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。如苯巴比妥、水楊酸中毒時，堿化尿液使藥物解離度增大，吸收減少，增加排泄。（二）膽汁排泄

1.許多藥物經肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)。2.例洋地黃毒苷。有肝腸循環(huán)的藥物作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導瀉等方法，促進排泄。（三）乳汁排泄1屬被動轉運2乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。3有乳汁排泄的藥物，應考慮對乳兒的影響由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內，達到比血漿高數倍的濃度。（四）其他1腸液，唾液，淚液和汗液2呼吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體（五）藥物排泄的臨床意義藥物排泄速度的快慢可直接影響藥物的作用強度和持續(xù)時間，據此可指導臨床用藥。例:鏈霉素尿中濃度是血漿的25-100倍，用于尿路感染，也提示腎毒性的可能。紅霉素在膽汁中的濃度高，可用于膽管系統感染。嗎啡等可經過乳汁排泄，可以直接影響乳兒。利福平改變尿液的顏色，提醒病人以免造成恐慌。第二節(jié)房室模型一血藥濃度—時間曲線一血藥濃度-時間曲線的意義藥物在體內的轉運及轉化形成了藥物的體內過程，從而產生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個隨時間變化而變化的動態(tài)過程。在給藥后不同時間采血、測定血藥濃度，以血藥濃度為縱座標，時間為橫坐標可繪制血藥濃度-時間曲線，可定量分析藥物在體內的動態(tài)變化。時量關系：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內藥量隨時間變化的關系（時量關系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。時效關系：若縱坐標為效應，橫座標為藥后時間，則用藥后產生的藥效隨時間的變化的關系（時效關系）繪制出的曲線，稱時效曲線。非靜脈給藥藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期潛伏期：用藥到開始出現藥效的一段時間。靜脈給藥無潛伏期。藥峰濃度（Cmax）

：用藥后所能達到的最高濃度，與藥物劑量成正比。

藥峰時間（Tmax）：是指用藥后達到最高濃度的時間。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收及消除速率有關。殘留期：殘留期是指體內藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內完全消除。殘留期長短與藥物排泄有關，殘留期長易產生蓄積中毒。多數藥物最低中毒濃度與最低有效濃度間距稱為安全范圍，越大越安全。二給藥途徑與藥-時曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服i.g.1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。潛伏期靜注后通?？闪⒓匆娦?，無潛伏期，作用維持時間相應較短藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦

Cmax的高低和Tmax的長短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢

2．給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)三房室模型假設人體分為若干房室，藥物進入機體后便分布在這些房室中。常用的有一室和二室模型。1一室模型是認為藥物進入體內后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達到動態(tài)平衡。2二室模型是認為藥物進入體內后，先分布到中央室（如血液和心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊室。第三節(jié)藥物消除動力學類型一級動力學過程與零級動力學過程物質反應速度與反應物的量間的關系方程：dx

dtX為反應物的量，dx/dt為反應速度，k為速度常數，負號表示反應朝著反應物減少的方向進行，n表示反應的級數。＝kxnn=1，公式為

dx/dt=－kx即反應速度與反應物量或濃度呈正比，此類反應即為一級反應。n=0，公式為

dx/dt=－k即反應速度不受反應物量或濃度影響而恒定，稱為零級反應。2線性消除動力學線性消除是藥物的主要消除類型，其消除速度與藥量或濃度成正比。一級消除動力學的特點：藥物消除的速率與當時的藥量或濃度的一次方正比。血藥濃度-時間濃度曲線為單指數曲線。特定藥物的半衰期恒定，與劑量無關。AUC與給藥劑量成正比。藥物在體內的消除分數取決于半衰期，經過3.3半衰期約有90%藥物從體內消除，5個半衰期約有97%藥物從體內消除多劑量給藥，約經5個半衰期，血藥濃度達穩(wěn)定。

3非線性消除動力學某些以主動轉運或易化擴散方式轉運，或降解受酶活力限制的藥物，當藥物達到一定濃度后會出現飽和現象，此時轉運速度恒定。

非線性消除動力學的特點：高濃度時為零級過程；低濃度為近似一級過程。藥物半衰期不再是常數，而劑量依賴性。血藥濃度時間曲線不是指數曲線。AUC與給藥劑量不成正比。往往這類藥物個體差異大，且容易發(fā)生藥物相互作用。第四節(jié)重要藥物代謝動力學參數一、消除半衰期半衰期（t1/2)：血藥濃度下降一半所需要的時間。t1/2=0.693/k二、清除率（CL）（1）指每分鐘有多少毫升血中的藥量被清除。單位為，ml·min-1·kg-1。（2）有腎清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。（3）CL=CLr＋CLh＋其它（4）CL=Vd·Ke或0.693·Vd/t?（5）一個器官的清除率常小于該器官的血流量。三、表觀分布容積表觀分布容積（Vd）：是藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值。

Vd=給藥量*生物利用度/血藥濃度表觀分布容積不代表藥物在體內的真正容積，不具有生理學和解剖學意義。藥理意義：表觀分布容積的大小可以反映藥物在體內的分布情況，表示藥物在組織中的分布范圍、結合程度弱酸性藥物與血漿蛋白結合率高，Vd??；弱堿性藥物易被組織攝取，血漿中的藥物濃度低，Vd大。例：磺胺，0.15-0.30L/kg；地高辛，高達10L/kg(2)Vd

越小，血藥濃度越高；Vd

越大，血藥濃度越低例：Vd在0.14-0.29L/kg,表明藥物主要在細胞外分布，如磺