第八章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析幻燈片

第八

章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析本章主要內(nèi)容

第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查第四節(jié)含量測定局麻藥物它是一類能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基第一節(jié)對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；弧Π被郊姿狨ヮ愃幬锏幕窘Y(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對氨基苯甲酸酯母體苯佐卡因鹽酸普魯卡因二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物酰化NHCO鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因鹽酸羅哌卡因鹽酸妥卡尼1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。三、主要理化性質(zhì)水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸丁卡因外水產(chǎn)物為對丁基苯甲酸外，上述均為對氨基苯甲酸。弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具有弱堿性。4.與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可與Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。5.吸收光譜特性：對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行為。6.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)一、重氮化-偶合反應(yīng)

分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH--萘酚橙黃~猩紅色生成偶氮染料

直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺、對氨基水楊酸鈉等間接反應(yīng)：對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯

但鹽酸利多卡因、鹽酸布比卡因由于它們的空間位阻效應(yīng)，很難發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。1.苯佐卡因和鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。

丁卡因雖無芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可與NaNO2反應(yīng)生成N－亞硝基化合物的乳白色沉淀。特例：鹽酸丁卡因：

1.鹽酸利多卡因鑒別：（芳酰氨的特征）

利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物，該有色物質(zhì)溶入氯仿顯黃色；與氯化鈷生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀。二、與重金屬離子反應(yīng)三、鑒別試驗(yàn)具體反應(yīng)如下：鹽酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黃色對氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2紅色或橙黃色2.鹽酸普魯卡因胺鑒別：羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

基于普魯卡因胺分子中的芳酰胺結(jié)構(gòu)。芳酰胺羥肟酸1.鹽酸普魯卡因的鑒別

三、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因油狀物對氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變蘭色）對氨基苯甲酸鈉+HCl對氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）具體的化學(xué)反應(yīng)：2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）(三)水解產(chǎn)物反應(yīng)(五)紫外特征吸收光譜法

1.在λmax處測定供試液的吸光度。

例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L%鹽酸中于λmax=263nm和λmax=271nm測定最大吸收，其吸光度分別為0.53～0.58與0.43～0.48

2.在規(guī)定的濃度測定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm處有最大吸收。

(七)紅外吸收光譜法

鹽酸普魯卡因ChP（2010）

鹽酸普魯卡因胺[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜一致。見書P244(一)鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？采用HPLC進(jìn)行檢查。雜質(zhì)來源：水解產(chǎn)生、脫羧、氧化第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查流動(dòng)相：磷酸二氫鉀-甲醇=68:32檢測波長：279nm三、特殊雜質(zhì)檢查(二)鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的檢查采用HPLC進(jìn)行檢查。(三)鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因有兩種對映體，一個(gè)是R構(gòu)型，一個(gè)是S構(gòu)型。其中R-鹽酸羅哌卡因?qū)π呐K毒性大，要限制其含量，其限量是0.5%。第四節(jié)含量測定Ch.P2010中的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。（一）亞硝酸鈉滴定法

還原1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O四、含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法

測定主要條件：(1)加KBr增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2+HClHNO2

+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHBr重氮化的反應(yīng)歷程為：控速步驟KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2O∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：

(2)加過量HCl加速反應(yīng)：

①重氮化速度加快；

②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。(3)室溫條件下滴定:溫度高反應(yīng)速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定3.指示終點(diǎn)的方法(實(shí)驗(yàn)裝置見書P250)

(1)永停滴定法

溶液檢流計(jì)

終點(diǎn)前：

無過量無電流

HNO2

終點(diǎn)時(shí)：有過量有電流（使指針偏離零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示劑法

用KI-淀粉指示劑指示終點(diǎn)的原理：

2NaO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）內(nèi)指示劑法

中性紅不可逆指示劑（3）內(nèi)指示劑法

中性紅不可逆指示劑(4)電位法(二）非水溶液滴定法

基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測含量。在滴定鹽酸布比卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酐合質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下：98：133．鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（）A.重氮化—偶合反應(yīng)B.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C.氧化反應(yīng)D.磺化反應(yīng)E.碘化反應(yīng)相關(guān)練習(xí)題97：137．采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有（）A.苯巴比妥B.鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.鹽酸去氧腎上腺素

相關(guān)練習(xí)題95：85．下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（）A.乙酰水楊酸B.對氨基水楊酸鈉C.對乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因

相關(guān)練習(xí)題96：81（99：72）.亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

，加快反應(yīng)速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進(jìn)行

相關(guān)練習(xí)題95：75．中國藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

相關(guān)練習(xí)題96：127．亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法

相關(guān)練習(xí)題例1.ChP（2000）亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時(shí)，指示滴定終點(diǎn)的方法為（）A.自身指示終點(diǎn)法B.電位法指示終點(diǎn)C.永停滴定法D.氧化還原指示劑法E.酸堿指示劑法

相關(guān)練習(xí)題例3.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（）A.強(qiáng)酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點(diǎn)

相關(guān)練習(xí)題練習(xí)與思考[A型題]1．鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.對氨基苯甲酸E.氨基酚2．對乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.酮體E.苯甲酸[B型題]A。硫酸銅反應(yīng)B.氧化反應(yīng)C.還原反應(yīng)D.水解后重氮化-偶合反應(yīng)E.重氮化-偶合反應(yīng)1.鹽酸利多卡因2.腎上腺素3.鹽酸普魯卡因4．對乙酰氨基酚A