基因組學(xué)課件比較基因組學(xué)

基因組學(xué)課件比較基因組學(xué)2023/7/10第1頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)的產(chǎn)生伴隨著基因組的研究,相關(guān)信息出現(xiàn)了爆炸性增長,迫切需要對大量基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,比較基因組學(xué)作為一門重要的工具學(xué)科應(yīng)運而生。比較基因組學(xué)是通過對系統(tǒng)發(fā)育中的代表性物種之間的全方位基因和基因家族的比較分析，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育的遺傳圖譜,來揭示基因、基因家族的起源和功能及其在進(jìn)化過程中復(fù)雜化和多樣化的機制。2023/7/10第2頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月果蠅基因組果蠅基因組全長180mb，2/3是euchromatin，1/3是heterochromatin；BlastSearch確定有14113個轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（功能基因）。

Science,287:2185-2195(2000)

2023/7/10第3頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)定義利用不同物種基因組之間功能區(qū)域順序上、組織結(jié)構(gòu)上的同源性

克隆新基因揭示基因功能闡明物種進(jìn)化關(guān)系、基因組的內(nèi)在結(jié)構(gòu)2023/7/10第4頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

比較基因組學(xué)的應(yīng)用揭示非編碼功能序列發(fā)現(xiàn)新基因發(fā)現(xiàn)功能性SNP闡述物種間的進(jìn)化史闡明人類疾病過程的分子機制

2023/7/10第5頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)與進(jìn)化

古細(xì)菌---產(chǎn)甲烷球菌與原核生物共同之處：染色體組織與結(jié)構(gòu)：環(huán)狀基因組、基因的操縱子結(jié)構(gòu)等能量產(chǎn)生和固氮基因與有很高的同源性與細(xì)胞分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)、20多個編碼無機離子運輸?shù)鞍椎腛RF與細(xì)菌基因同源調(diào)控模式類似于原核生物與真核生物共同之處：細(xì)胞遺傳信息傳遞，尤其是轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)分泌系統(tǒng)說明該細(xì)菌與真核生物親緣關(guān)系較近。

2023/7/10第6頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)與進(jìn)化

比較基因組學(xué)提供的結(jié)果表明，在進(jìn)化系統(tǒng)樹上，古細(xì)菌與真核生物親緣關(guān)系比原核生物更近。自養(yǎng)生物的三個分支，細(xì)菌、古細(xì)菌和真核生物中，細(xì)菌的分化發(fā)生較早。2023/7/10第7頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

比較基因組學(xué)的具體應(yīng)用方法和策略序列的比對分析確定基因組序列的進(jìn)化關(guān)系基因共線性synteny：染色體片段的分析物種序列的優(yōu)化選擇對DNA序列的信息注釋2023/7/10第8頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組成的相似性基因共線性synteny：基因排列順序的一致性宏觀共線性：遺傳連鎖圖上錨定標(biāo)記排列次序的一致性微觀共線性：物理圖上基因序列的一致排列進(jìn)化距離非常近的物種間保持很好的微觀共線性在進(jìn)化過程中，基因共線性被各種因素所破壞，進(jìn)化距離越遠(yuǎn)的物種之間基因共線性越差，兩個物種之間的共線性程度可以作為衡量它們之間進(jìn)化距離的尺度2023/7/10第9頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月高度保守和高度變異X染色體極為保守，人類和貓的X染色體具有縱貫全條的共線性在保守性較低的區(qū)段，基因進(jìn)化速率快于整個基因組的平均進(jìn)化速率它們在種間基因組中很少表現(xiàn)共線性，甚至在同一物種的不同生態(tài)型之間這些區(qū)段也會發(fā)生較大變異當(dāng)用基因共線性程度估算物種分化年代時，應(yīng)當(dāng)注意避免高度保守和高度變異的區(qū)段2023/7/10第10頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第11頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月破壞基因組共線性的因素轉(zhuǎn)座插入染色體重排區(qū)段加倍和缺失2023/7/10第12頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月跨物種基因克隆--圖位克隆在基因組較小的模式植物中，分離被精確定位在大基因組中的基因避免大量重復(fù)序列的干擾，減少染色體步移的次數(shù)2023/7/10第13頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月基因島和基因協(xié)同進(jìn)化基因島：區(qū)段基因密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全基因組的平均密度。sh2與A1兩個基因在玉米中的距離大約是水稻或高粱中的7倍基因島中的基因群通常具有功能上的相關(guān)性協(xié)同丟失和協(xié)同進(jìn)化2023/7/10第14頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月直系同源集簇由1個共同的祖先基因衍生的1組基因，包括不同基因組中執(zhí)行同一生物學(xué)功能的種間同源物，也包括同一基因組中因基因加倍產(chǎn)生的種內(nèi)同源物（平行基因）預(yù)測新基因功能2023/7/10第15頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)研究舉例原核模式生物比較基因組學(xué)釀酒酵母基因組人類基因組2023/7/10第16頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物比較基因組研究特點模式生物基因組一般都比較小，但編碼基因的比例較高，重復(fù)序列和非編碼序列較少，是“壓縮”的基因組。模式生物基因組中G+C%含量高，同時CpG島的比例也比較高。一些模式生物，特別在人的基因組中發(fā)現(xiàn)了重復(fù)(duplication)。各種不同的物種中，大多數(shù)重要生物學(xué)功能是由相當(dāng)數(shù)量的同源序列基因(Orthologous)蛋白承擔(dān)。2023/7/10第17頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物比較基因組研究特點同線(synteny)連鎖的同源基因在不同物種基因組中有相同連鎖關(guān)系。生物體的復(fù)雜性一般表現(xiàn)在“生物學(xué)”的復(fù)雜性，與基因組的C值大小及基因數(shù)量未必一定呈線性關(guān)系。2023/7/10第18頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究尿殖道支原體是已知最小的基因組0.58Mb，由此可能確定能自我復(fù)制的細(xì)胞必需的一套最少的核心基因。流感嗜血桿菌的基因組為1.83Mb基因組大小影響了基因數(shù)目還是基因尺度？2023/7/10第19頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究流感嗜血桿菌基因大小平均900bp，尿殖道支原體的基因為1040bp，基因大小差不多；流感嗜血桿菌中平均1042bp

有1個基因，尿殖道支原體中平均1235bp有1個基因?？梢娀蚪M尺度減小并不引起基因密度的增加和基因尺寸的減小。二者差別在于基因數(shù)量上，流感嗜血桿菌基因組有1743個ORF，尿殖道支原體只有470個ORF。

2023/7/10第20頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究

通過對尿殖道支原體與流感嗜血桿菌這兩個親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的生物基因組的比較，選取其共同的基因（共240個），再加上一些其他基因，最后組成一套含256個基因的最小基因組。2023/7/10第21頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月最簡單的真核生物--釀酒酵母基因組基因組為12,068kb，比單細(xì)胞的原核生物和古細(xì)菌大一個數(shù)量級。共有5887個ORF，比原核生物和古細(xì)菌要多很多。釀酒酵母的基因密度為1個基因/2kb，密度小于流感嗜血桿菌和尿殖道支原體。釀酒酵母--最小的真核基因組，裂殖酵母其次（密度是1/2.3kb），簡單多細(xì)胞生物線蟲的基因密度為1/30kb。釀酒酵母只有4%的編碼基因有內(nèi)含子，而裂殖酵母有40%編碼基因有內(nèi)含子。2023/7/10第22頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月人類基因組的一個片段2023/7/10第23頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第24頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月人類染色體組型

上圖顯示的是經(jīng)姬母薩染色后的G帶模式圖，染色體號在染色體結(jié)構(gòu)下面標(biāo)注，帶號在左邊。2023/7/10第25頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第26頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

人類基因組基因的三條推測依據(jù)

1.根據(jù)已測定大片段DNA中ORF的比例；

2.CpGisland的個數(shù)（56%的已知基因5'都與CpG相連，而人基因組中有45000個Islands）

3.ESTs

已經(jīng)報道的是第22染色體和第21染色體。第21染色體全長33.65Mb，長臂上有33.546Mb，仍有7個缺口，長約3kb，99.7%。

TheDNAsequenceofhumanchromosome22,Nature402,489-495(1999).

TheDNAsequenceofhumanchromosome21,Nature405,311-319(2000).

21q上有127個已知基因，98個推測的基因59個pseudogenes。Chromosome22中有545個編碼基因

第21+22染色體共占2%的人類總DNA，共有77%基因

Nature，406，151-1572023/7/10第27頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進(jìn)作用1利用基因序列上的同源性克隆人類疾病基因

當(dāng)人類cDNA與已知功能的模式生物基因高度相關(guān)，當(dāng)該表型的候選基因定位于與cDNA相同的位置上，就有助于識別該基因。2023/7/10第28頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進(jìn)作用2模式生物基因組研究揭示了人類疾病基因的功能。由于某些模式生物基因的功能已知,這就對人類疾病基因的功能研究有很大的促進(jìn)作用。這一跨種關(guān)系使模式生物基因的有效功能數(shù)據(jù)立刻用于研究它的高等生物的同源體。2023/7/10第29頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進(jìn)作用3充分利用模式生物實驗系統(tǒng)上的優(yōu)越性模式生物實驗上的優(yōu)越性成為人類疾病狀態(tài)下分子機制的闡明和基因功能分析的有效手段。以酵母為例，它就是一個很好的實驗系統(tǒng)。2023/7/10第30頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月以酵母為例

首先它是一個單細(xì)胞，可以在特定的培養(yǎng)基上生長，這樣就可能完全控制其化學(xué)和物理環(huán)境。其次酵母的生命周期也很適合被用來作遺傳分析，有可能構(gòu)建一套16條染色體單倍型的詳盡的圖譜。第三，現(xiàn)今的技術(shù)可以將其6000個基因中的任何一個用突變的等位基因替代或準(zhǔn)確地從基因組中缺失。2023/7/10第31頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進(jìn)作用4比較基因組作圖在人類基因組研究中的應(yīng)用。應(yīng)用之一是使連鎖信息和基因組資源從作圖較為詳盡的物種轉(zhuǎn)移到作圖不完善的物種。例如：通過定位一套在哺乳動物中進(jìn)化上保守的位點，把這些保守位點作為出發(fā)點，使連鎖信息從人、鼠等物種擴展到牛、豬、羊等物種,以促進(jìn)基因組研究。

2023/7/10第32頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對人類基因組研究的促進(jìn)作用

另一個應(yīng)用是把比較基因組作圖用于復(fù)雜性狀的分析。許多遺傳性狀是由一個以上的基因控制的，這些基因的識別通常在老鼠中比在人中來得容易。一旦一個候選疾病基因或疾病區(qū)域被在老鼠中確認(rèn)，我們就可以篩選同源基因或同源區(qū)域，看看是否與人類遺傳病相對應(yīng)。2023/7/10第33頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究加深了對基因組結(jié)構(gòu)的認(rèn)識人類的基因很大，在人類基因組全部測序完成之前，已有一些cDNA上測序。所以其基因組結(jié)構(gòu)可能尚屬未知。利用低等模式生物基因組較小、呈壓縮狀態(tài)，就可能用節(jié)約的方法在基因組水平上測序。展示基因組的結(jié)構(gòu)，包括內(nèi)含子和外顯子的邊界和周圍順序，還可能包括調(diào)節(jié)因子，如啟動子和增強子。不但為基因結(jié)構(gòu)的研究，也為相關(guān)基因的進(jìn)化提供了信息。2023/7/10第34頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

利用模式生物基因組研究信息研究人類疾病基因的可行性定位克隆是一項有效的疾病基因克隆的手段。但是如果僅僅依靠位置信息進(jìn)行定位克隆，將十分費時費力。比較生物學(xué)這個名詞在許多文獻(xiàn)中出現(xiàn)，模式生物基因組研究的結(jié)果被大量地用于人類基因組的研究，成為人