醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十二章免疫耐受級(jí)

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十二章免疫耐受級(jí)第1頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月概述第2頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一、免疫耐受的概念免疫耐受是指機(jī)體的免疫系統(tǒng)接觸了某種特定抗原后，針對(duì)該抗原，表現(xiàn)出特異性的無應(yīng)答現(xiàn)象。誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原（tolerangen）。同一種抗原物質(zhì)在不同的條件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。第3頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、免疫耐受與免疫抑制的異同

免疫耐受免疫抑制無應(yīng)答狀態(tài)特異性非特異性對(duì)各種抗原均無應(yīng)答或低應(yīng)答只對(duì)某種抗原無應(yīng)答，對(duì)其他抗原仍保留應(yīng)答第4頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型

按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受（Tcellstolerance）

B細(xì)胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細(xì)胞分第5頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）T細(xì)胞耐受中樞耐受按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受（Tcellstolerance）

B細(xì)胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細(xì)胞分與生俱來，對(duì)自身抗原無反應(yīng)性，即自身耐受第6頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受（Tcellstolerance）

B細(xì)胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細(xì)胞分后天形成，人工給予非己抗原誘導(dǎo)而形成第7頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受（Tcellstolerance）

B細(xì)胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細(xì)胞分在中樞免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的T和B細(xì)胞在成熟過程中，能識(shí)別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成自身耐受第8頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受（Tcellstolerance）

B細(xì)胞耐受（Bcellstolerance）

中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

按形成細(xì)胞分在外周免疫器官，成熟的T和B細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受第9頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的類型按形成特點(diǎn)分天然耐受（nuturaltolerance）

獲得耐受（acquiredtolerance）僅對(duì)T或B細(xì)胞產(chǎn)生耐受按形成時(shí)期分T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受按形成細(xì)胞分中樞耐受（centraltolerance）

外周耐受（peripheraltolerance）

第10頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)免疫耐受的研究歷史第11頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一、Owen

的奇異發(fā)現(xiàn)Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象第12頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月異卵雙生的小牛一對(duì)異卵雙生的小牛（遺傳基因不同）共用母體子宮內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)，血液交流，呈自然聯(lián)體共生，出生后，體內(nèi)并存兩種不同血型的紅細(xì)胞，互不排斥。進(jìn)行皮膚移植也互不排斥。

第13頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1949年，Burnet對(duì)歐文的發(fā)現(xiàn)做出了理論解說，即克隆選擇（clonalselection）和克隆清除（clonaldeletion）學(xué)說，認(rèn)為：自身耐受是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的一種免疫無應(yīng)答狀態(tài)。在中樞免疫器官中，能識(shí)別自身抗原的不成熟淋巴細(xì)胞克隆會(huì)被清除。

二、Burnet

的理論解說

第14頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、Medawar等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)1953年，Medawar等用不同品系的純系小鼠(遺傳基因不同)人工誘導(dǎo)出對(duì)同種異體皮膚移植物的耐受。

第15頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月嵌合體（chimaeric）小鼠第16頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1960年，Burnet和Medawar因獲得性

免疫耐受的發(fā)現(xiàn)而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

第17頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1959年，Lederberg對(duì)克隆選擇學(xué)說進(jìn)行了修改，認(rèn)為：成熟的淋巴細(xì)胞與抗原接觸后，會(huì)被激活而產(chǎn)生應(yīng)答，未成熟淋巴細(xì)胞會(huì)通過克隆流產(chǎn)（clonalabortion）而被清除。

四、Lederberg的克隆流產(chǎn)學(xué)說第18頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1962年，Dresser等發(fā)現(xiàn)去凝集的可溶性蛋白在成年動(dòng)物身上也可誘導(dǎo)出耐受。

1968年，Mithison給成年小鼠反復(fù)注射各種劑量的牛血清白蛋白（BSA），然后用加有弗氏完全佐劑的BSA進(jìn)行攻擊，這種小鼠不產(chǎn)生針對(duì)BSA的抗體。五、成年動(dòng)物免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)第19頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制

第20頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一、固有性免疫耐受是指在固有性免疫應(yīng)答中執(zhí)行功能的有吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和補(bǔ)體等，不識(shí)別和殺傷正常的自身組織成分，對(duì)自身組織抗原呈現(xiàn)耐受狀態(tài)

機(jī)制一：正常自身細(xì)胞缺乏被吞噬細(xì)胞識(shí)別的表面分子，或被唾液酸等特殊結(jié)構(gòu)遮蓋未暴露出來，使自身抗原處于被忽視的狀態(tài)機(jī)制二：某些細(xì)胞(如NK細(xì)胞)表面存在抑制性受體（如殺傷抑制受體

KIR）或抑制性結(jié)構(gòu)，當(dāng)抑制性信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，該細(xì)胞就處于無應(yīng)答狀態(tài)第21頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、中樞耐受是指在中樞免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的T

和B淋巴細(xì)胞在成熟過程中，能識(shí)別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成自身耐受T、B

細(xì)胞分別在胸腺、骨髓中發(fā)育至表達(dá)功能性識(shí)別受體（TCR、BCR）階段時(shí)，TCR、BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽∶MHC分子及自身抗原呈高親合力結(jié)合時(shí)，引發(fā)陰性選擇，啟動(dòng)細(xì)胞程序化死亡，致T、B細(xì)胞克隆消除第22頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致克隆消除減少生后自身免疫病的發(fā)生中樞耐受第23頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T、B細(xì)胞，遇自身（內(nèi)源性）或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。其機(jī)制包括：克隆無反應(yīng)性、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的抑制作用、危險(xiǎn)模式等第24頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）克隆無反應(yīng)性絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的T及B細(xì)胞如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞MHC-I-自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號(hào)，但組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，無第二信號(hào)，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)（clonalanergy)→凋亡→克隆消除第25頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月自身抗原濃度適宜時(shí)，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th不活化，不提供第二活化信號(hào)，B細(xì)胞呈無能狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起自身免疫病有些克隆無能淋巴細(xì)胞長期存活克隆擴(kuò)增→引起自身免疫IL-2第26頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所致的耐受

形成機(jī)制：自身反應(yīng)性T-B或T-T之間相互接觸時(shí)，通過Fas和FasL的結(jié)合啟動(dòng)AICD（活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡）而消除針對(duì)自身抗原的細(xì)胞。

第27頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答免疫隔離部位：腦、眼的前房、生殖器官、胎盤生理屏障分泌抑制性細(xì)胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10等（三）克隆忽視導(dǎo)致的耐受免疫耐受第28頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受免疫耐受小鼠淋巴細(xì)胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植移植皮膚存活如耐受血液中除去淋巴細(xì)胞，則沒有免疫耐受發(fā)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子TGF-β、IL-10和IL-4抑制Th和CTL功能第29頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）

獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用

①抗獨(dú)特型（抗id）抗體可特異地破壞細(xì)胞膜上具有獨(dú)特型決定簇的細(xì)胞，大量時(shí)能造成獨(dú)特型陽性B細(xì)胞耗盡；②獨(dú)特型抗體可作用于T、B細(xì)胞上的獨(dú)特型抗原決定簇，使T、B細(xì)胞耐受；③大量抗id抗體可誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子；④自身抗id抗體可與B細(xì)胞上的抗原受體結(jié)合抑制抗體產(chǎn)生

第30頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）危險(xiǎn)模式假說

正常的自身組織細(xì)胞不向APCs傳遞危險(xiǎn)信號(hào)，APCs處于靜息狀態(tài)，T、B

細(xì)胞未被活化而致耐受。但當(dāng)細(xì)胞受損或異常死亡時(shí)，危險(xiǎn)信號(hào)出現(xiàn)并活化局部的APCs，活化后的APCs

可以提供給靜息T

細(xì)胞第一信號(hào)和第二信號(hào)，活化T、B細(xì)胞使之成為效應(yīng)細(xì)胞。第31頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)人工誘導(dǎo)免疫耐受形成

第32頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的意義

治療自身免疫病治療超敏反應(yīng)性疾病進(jìn)行器官移植第33頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件

（一）抗原方面抗原的理化性狀、劑量、免疫途徑、是否加佐劑等。（二）機(jī)體方面的因素免疫系統(tǒng)的成熟度、動(dòng)物的種屬和品系、免疫抑制措施的影響（三）新方法的應(yīng)用第34頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一、抗原方面

第35頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1.抗原的性質(zhì)大分子、顆粒性及蛋白質(zhì)的聚合物（如：血細(xì)胞、細(xì)菌及丙種球蛋白的聚合物等），不易形成免疫耐受（它們?nèi)菀妆煌淌杉?xì)胞迅速攝取、處理，并以強(qiáng)免疫原性的形式提呈給免疫活性細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答）小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)（如：非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等）以及抗原表位密度高者（使抗原受體廣泛交聯(lián)而封閉），容易形成免疫耐受。第36頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月2.抗原的劑量TI抗原高劑量才能誘導(dǎo)耐受；TD

抗原低、高劑量均可誘導(dǎo)耐受。高劑量誘導(dǎo)的耐受稱為高帶耐受（highzonetolerance），T、B細(xì)胞均可致耐受；低劑量誘導(dǎo)的耐受稱為低帶耐受（lowzonetolerance），僅能誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。T細(xì)胞所需抗原量比B細(xì)胞小100～10000倍。第37頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月抗原劑量過低，不足以激活T及B細(xì)胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化高帶耐受低帶耐受和高帶耐受形成的機(jī)制抑制免疫應(yīng)答第38頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月

低帶耐受高帶耐受誘生抗原參與細(xì)胞產(chǎn)生速度持續(xù)時(shí)間小劑量TD

抗原T細(xì)胞快，1天長，120～135天大劑量TD

或TI抗原T和B

細(xì)胞慢，8～15短，40～50天低帶耐受和高帶耐受的主要特征第39頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月Highandlowdosetolerance第40頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月~數(shù)年）B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受第41頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)第42頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月3.抗原注射的途徑免疫耐受容易度：鼻內(nèi)、口服、靜注＞腹腔注射＞皮下、肌肉注射腸系膜靜脈、門靜脈注射易于誘導(dǎo)耐受（因肝臟具有生物學(xué)過濾作用，將抗原解聚，除去免疫原性強(qiáng)的抗原部分，剩下非聚合抗原進(jìn)入外周血流或淋巴道，從而發(fā)揮耐受原作用）口服抗原，可建立全身耐受（耐受分離）—治療自身免疫病“旁路抑制”：口服來自同一靶器官的相關(guān)抗原后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被特異性抗原所激活并移至靶器官，分泌抗原非特異性細(xì)胞因子抑制微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)—口服Ⅱ型膠原治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第43頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間

免疫耐受的維持需要體內(nèi)有抗原的持續(xù)刺激，一旦抗原在體內(nèi)消失，已建立起來的免疫耐受則逐漸消退?！?yàn)槊庖呦到y(tǒng)中不斷有新的免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生，所以需要耐受原持續(xù)存在以使新生成的免疫細(xì)胞對(duì)其耐受。

第44頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月5.抗原是否加佐劑抗原不加佐劑易致耐受抗原加佐劑則易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答

第45頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、機(jī)體方面

第46頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）免疫系統(tǒng)的成熟度免疫耐受的形成：胚胎期＞新生期＞成年期。（免疫系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，越容易產(chǎn)生免疫耐受）第47頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月Hostageandantigendoseaffecttolerancenewbornadult第48頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）動(dòng)物的種屬和品系免疫耐受：大、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類。大、小鼠在胚胎期或新生期均容易誘導(dǎo)免疫耐受；兔、有蹄類、靈長類只有在胚胎期比較容易誘導(dǎo)免疫耐受。第49頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）免疫抑制措施的影響成年機(jī)體單獨(dú)應(yīng)用抗原誘導(dǎo)耐受不容易成功，但與免疫抑制措施聯(lián)合作用則可誘導(dǎo)耐受。免疫抑制措施包括：①亞致死量X線全身照射，以殺滅絕大多數(shù)淋巴細(xì)胞；②胸導(dǎo)管引流，除去循環(huán)中的淋巴細(xì)胞；③用抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體破壞相應(yīng)淋巴細(xì)胞；④應(yīng)用免疫抑制（如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A等，適當(dāng)劑量）第50頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）新方法的應(yīng)用使用第二信號(hào)阻斷劑——CTLA-4Ig、抗CD40配體，分別阻斷B7與CD28、CD40與CD40L結(jié)合，阻止T細(xì)胞活化；事先清除供體的APCs，可有效建立移植物的耐受；提高移植物FasL的表達(dá)