造血干細(xì)胞移植新進(jìn)展

關(guān)于造血干細(xì)胞移植新進(jìn)展第1頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三干細(xì)胞的定義干細(xì)胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體。造血干細(xì)胞是造血和免疫系統(tǒng)的起源細(xì)胞。第2頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HSCT的定義指患者骨髓受到侵犯和增殖受到抑制時(shí)，將正?；蛳鄬?duì)正常HSC輸入到患者體內(nèi)，使患者造血和免疫功能恢復(fù)正?；蛳鄬?duì)正常的一種治療方法。GVLGVHDDonorPatientMobilizationAHSCAllo-HSCTEP...第3頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三造血干細(xì)胞移植歷史回顧1939年，金制劑誘發(fā)再障婦女輸注血型相同兄弟的骨髓20世紀(jì)50年代，骨髓移植能保護(hù)動(dòng)物死于致死性放療隨后，臨床對(duì)一些終末期血液腫瘤患者進(jìn)行骨髓移植1960年以后，HLA系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及HLA配型技術(shù)的發(fā)展使骨髓移植進(jìn)入新階段1965年，第一例異基因骨髓移植獲得成功Thomas因骨髓移植中的創(chuàng)造性貢獻(xiàn)獲1990年諾貝爾獎(jiǎng)目前，全球超過10萬的病人接受各種造血干細(xì)胞移植第4頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植治療疾病的機(jī)制以盡可能大的放化療強(qiáng)度殺滅腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療有劑量依賴性放化療的主要副作用是骨髓抑制替代重建造血和免疫功能免疫機(jī)制移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVT）第6頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植的分類移植物類型

骨髓移植

外周干細(xì)胞移植臍帶血移植胎肝細(xì)胞移植免疫學(xué)

自體同基因異基因異種HLA配型

全相合

單倍型相合

血緣關(guān)系

親緣

非親緣

預(yù)處理強(qiáng)度

清髓標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度減低強(qiáng)度非清髓

小移植第7頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三異基因骨髓移植第8頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三自體骨髓移植第9頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三適應(yīng)癥Allo-HSCT惡性血液?。篈L,CML,MDS,MM,ML非惡性血液病：

AA,PNH,

急性放射病，重癥地中海貧血，重癥聯(lián)合免疫缺陷病等Auto-HSCT惡性血液病：MM,ML,AL,CML實(shí)體瘤：乳腺癌卵巢癌小細(xì)胞肺癌兒童實(shí)體瘤其他第10頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三造血干細(xì)胞移植HLA配型供體選擇移植時(shí)機(jī)移植方案并發(fā)癥的防治第11頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）組織相容系統(tǒng)HLAⅠHLAⅡHLAⅢHLA—A、B、CHLA—DR、DQ、DO、DN、DP以糖蛋白形式存在于所有有核細(xì)胞表面僅存在部分細(xì)胞上主要是抗原遞呈細(xì)胞如B細(xì)胞、DC等HLAⅠ和HLA—DR與移植相關(guān)性較大第12頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA配型技術(shù)HLA是人類主要組織相容性抗原復(fù)合物（MHC）

編碼HLA的基因位于第6條染色體短臂P21區(qū)，包含360萬個(gè)堿基，共有224個(gè)的基因

HLAⅠ類基因（HLA-A、B、C）HLAⅡ類基因（HLA-DRB1、DQB1、DPB1）對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植影響最大HLA基因具有高度多態(tài)性目前為止，已發(fā)現(xiàn)的等位基因：HLA-A125個(gè)，HLA-B260個(gè)，HLA-C225個(gè)，HLA-DRB1225個(gè)、HLA-DQB140個(gè)第13頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA配型技術(shù)和造血干細(xì)胞移植HLA的血清學(xué)配型（1998年前）HLA的基因?qū)W配型（1998年以后）血清學(xué)配型相合的患者仍有30%基因?qū)W配型不相合

HLA-Ⅰ類基因不合和移植物排斥有關(guān)

HLA-Ⅱ類基因不相合和GVHD有關(guān),多個(gè)HLA-Ⅰ類位點(diǎn)不相合及HLA-Ⅰ、Ⅱ位點(diǎn)都有不合的異基因造血干細(xì)胞移植患者長期生存率明顯下降第14頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA基因位點(diǎn)相合程度和供者選擇根據(jù)患者的疾病類型和疾病階段選擇對(duì)于低危組，常規(guī)化療預(yù)期生存時(shí)間長的患者，應(yīng)該選擇HLA基因位點(diǎn)完全相合的供者；處于疾病進(jìn)展期的高危組患者，常規(guī)化療預(yù)期生存時(shí)間很短，對(duì)于這些患者，因?yàn)樵l(fā)病帶來的風(fēng)險(xiǎn)比移植更大，可以選擇1個(gè)基因位點(diǎn)不合的供者，甚至1個(gè)抗原位點(diǎn)不合、2個(gè)基因位點(diǎn)不合的供者。第15頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三供體的選擇沒有傳染性疾病沒有惡性腫瘤史能耐受采集手術(shù)HLA相合的程度年齡CMV的狀態(tài)性別種族第16頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA-A,-B&-DRSerologicallyMatchedPairs

numberofallelemismatchesHLA-A,-B,-C&-DR3+mismatchedloci(n=65)2mismatchedloci(n=172)1mismatchedlocus(n=394)0mismatchedloci(n=791)NationalMarrowDonorProgramP-value<0.0001第17頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三TheImpactofDonorAgeonOutcome

ofUnrelatedDonorBMTNationalMarrowDonorProgram第18頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三DonorAgeImpactsSurvivalAfterMatched

orMismatchedUnrelatedDonorBMTNationalMarrowDonorProgram第19頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三DonorGenderDoesNotAffectSurvivalNationalMarrowDonorProgram第20頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ChronicGVHDisMoreFrequentWith

MultiparousFemaleDonorsNationalMarrowDonorProgram第21頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三DonorCMVSerologicStatusDidNotAffectSurvivalinCMVPositiveorNegativeRecipientsNationalMarrowDonorProgram第22頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三如果多個(gè)HLA相合的供體,應(yīng)選擇

同種族

HLA相合男性年輕

CMV陰性紅細(xì)胞血型一致第23頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植供者的常規(guī)檢查三大常規(guī)生化全套肝炎系列、病毒抗體（CMV、EBV、HIV測定）骨髓常規(guī)、活檢、染色體檢查血型（ABO、Rh)HLA配型免疫系列胸片、EKG出凝血全套第24頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植受者的常規(guī)檢查三大常規(guī)生化全套肝炎系列、病毒抗體（CMV、EBV測定）骨髓常規(guī)、活檢、染色體檢查血型（ABO、Rh)HLA配型免疫系列胸片、肺功能、EKG出凝血全套第25頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植受者的準(zhǔn)備五科會(huì)診，排除感染及其它疾病五官科皮膚科眼科口腔科婦產(chǎn)科

急性白血?。貉?、鞘注，預(yù)防腦白病人腫瘤標(biāo)記物的檢測男性患者必要時(shí)凍存精液簽訂知情同意書第26頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三造血干細(xì)胞的采集、處理和輸注第27頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三一、異基因骨髓移植采髓麻醉：連硬或全麻位置：髂后上棘總量：10-20ml/kg受者有核細(xì)胞數(shù)：2-3×108/kgCD34+細(xì)胞數(shù)：2×106/kgCFU-GM：2×105/kg第28頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三異基因骨髓移植

輸髓復(fù)核有核細(xì)胞數(shù)、CD34+細(xì)胞數(shù)、CFU-GM

細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)檢查輸髓一般在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行注意監(jiān)測病人生命體征變化魚精蛋白中和肝素第29頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三異基因骨髓移植ABO血型不合分為：ABO主要不合：指受者具有與供者紅細(xì)胞抗原起反應(yīng)的紅細(xì)胞凝集素。如A、B、ABO，ABA、BABO次要不合：指供者具有與受者紅細(xì)胞抗原起反應(yīng)的紅細(xì)胞凝集素。如OA、B、AB，A、BABABO主次均不合：指上述兩種情況同時(shí)存在。如AB，BA第30頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三異基因骨髓移植供受者ABO血型不相合骨髓的處理供受者ABO血型主要不相合骨髓的處理去除供髓中的紅細(xì)胞重力離心沉降法血細(xì)胞分離機(jī)對(duì)受者進(jìn)行血漿置換供受者ABO血型次要不相合的處理測定供髓者凝集素效價(jià)，以決定是否去除供髓中的血漿供受者ABO血型主次要均不合骨髓的處理同時(shí)采取上述兩種方法第31頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

二、異基因外周血造血干細(xì)胞的動(dòng)員和分離動(dòng)員方案G-CSF:10μg/kg/d采集時(shí)間：應(yīng)用G-CSF后4-5天采集儀器：血細(xì)胞分離機(jī)采集細(xì)胞數(shù)要求有核細(xì)胞數(shù)>6-8×108/kgCD34+細(xì)胞數(shù)>2×106/kgCFU-GM>2×105/kg第32頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三三、自體外周血干細(xì)胞移植的動(dòng)員、分離和凈化動(dòng)員方案化療+G-CSF采集時(shí)間、儀器、采集細(xì)胞要求同異基因外周血干細(xì)胞移植凍存凈化CD34+細(xì)胞分選單克隆抗體，如美羅華（抗CD20）藥物，如4-氫過氧環(huán)磷酰胺(4-HC)

第33頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

四、臍血采集、處理和保存臍血來自正常足月分娩胎兒的臍帶和胎盤分離臍血單個(gè)核細(xì)胞加適量凍存保護(hù)劑計(jì)算機(jī)程控速率（1℃/min)降至-80℃置-196℃液氮長期保存第34頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植時(shí)機(jī)

國際骨髓移植登記處對(duì)1989年-1995年108個(gè)移植中心進(jìn)行的sib-alloHSCT進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，ANLL患者在獲得完全緩解（CR）直接進(jìn)行移植和CR接受標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷或大劑量阿糖胞苷鞏固化療后再進(jìn)行移植相比，CR后的鞏固治療并不能提高無病生存率（DFS），相反，CR后鞏固治療可能造成嚴(yán)重的毒副作用并增加移植相關(guān)死亡率。

2004年美國血液學(xué)年會(huì)中建議高危ANLL患者在CR后應(yīng)立即進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。第35頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三IBMTR有關(guān)ALLallo-HSCT的資料

CR1CR2及CR2以后復(fù)發(fā)狀態(tài)下DFS(%)54±440±320±5復(fù)發(fā)率(%)25±440±468±7移植時(shí)機(jī)成人ALL在CR1、兒童ALL在CR2應(yīng)考慮進(jìn)行allo-HSCT。第36頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植時(shí)機(jī)IBMTR有關(guān)CMLallo-HSCT的資料

慢性期加速期急變期DFS(%)59±237±517±7復(fù)發(fā)率(%)16±236±661±112002年美國血液學(xué)年會(huì)中建議，年齡低于55~65歲CML患者應(yīng)在慢性期進(jìn)行allo-HSCT。第37頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

自體造血干細(xì)胞移植是經(jīng)過大劑量化療/放療預(yù)處理后將預(yù)先保存的自身造血干細(xì)胞（骨髓和/或外周血造血干細(xì)胞）移植到受者體內(nèi)，使其重建造血和免疫，以達(dá)到治療目的的一種治療方法。移植方案第38頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ASCT與Allo-SCT的比較

ASCTAllo-SCT

自身干細(xì)胞來源正常供者無供者限制復(fù)發(fā)率低移植年齡放寬（>70Y）長期無病生存率高移植相關(guān)死亡率低適應(yīng)癥廣泛無GVHD治愈的主要方法

移植并發(fā)癥少無須體外凈化移植后生活質(zhì)量好復(fù)發(fā)率高供者來源受限無GVL作用發(fā)生GVHD，并發(fā)癥多見需冷凍保存干細(xì)胞移植相關(guān)死亡率高可能需體外凈化患者年齡受限

第39頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ASCT發(fā)展趨勢APBSCT與ABMT比較占絕對(duì)優(yōu)勢（>95%）實(shí)體性腫瘤比例高患者年齡限制進(jìn)一步放寬（>70歲）移植相關(guān)死亡率低<1~5%，適應(yīng)癥增加第40頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三清髓性方案目的：最大程度地殺滅白血病細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞（對(duì)白血病及惡性腫瘤而言），抑制機(jī)體的免疫功能以減輕受者對(duì)植入造血干細(xì)胞的排斥反應(yīng)，以利造血干細(xì)胞的順利植入，使受者骨髓龕騰空，以利造血干細(xì)胞的“歸巢”和植入。異基因造血干細(xì)胞移植第41頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三清髓性方案經(jīng)典預(yù)處理方案

Bu1mg/kg/q6hCY50mg/kg/dBu-CY-7,-6,-5,-4d-5,-4,-3,-2d

總劑量16mg/kg總劑量200mg/kg改良Bu-CY同上CY60mg/kg/d-3,-2d

總劑量120mg/kgTBI-CYTBI200cGY，BidCY60mg/kg/d-3,-2,-1d-5,-4d

總劑量12GY總劑量120mg/kg第42頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案強(qiáng)度低于經(jīng)典方案，但需移植才能恢復(fù)造血而且為完全供體嵌合移植排斥后發(fā)生延遲性造血不良第43頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案TBI+FludaTBI2Gy0dFluda30mg/m2/d-4,-3,-2dFluda+Bu±ATGFludarabine30mg/m2/d-10---5dBusulfan4mg/kgq6h-6,-5dATG10mg/kg/d-4,-3,-2,-1d第44頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非清髓方案目的：抑制受者的免疫功能使移植物不被排斥，而不是要完全清除受者骨髓造血細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞。在移植后一定時(shí)間內(nèi)再回輸供者淋巴細(xì)胞，使混合嵌合體逐漸變成完全嵌合體從而發(fā)揮移植物抗白血病（graft-versus-leukemia,GVL）作用，藉GVL效應(yīng)清除體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞。第45頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非清髓預(yù)處理方案

應(yīng)具備兩點(diǎn)：1.未徹底清除宿主造血細(xì)胞，不經(jīng)移植亦能恢復(fù)自身造血（<28天）2.應(yīng)能達(dá)到混合嵌合體（如移植排斥，應(yīng)能恢復(fù)自身造血）第46頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三清髓性與非清髓的主要特點(diǎn)項(xiàng)目清髓性（AST）非清髓性（NST）移植后治療GVHD預(yù)防GVHD預(yù)防DSI/DLI預(yù)處理方案細(xì)胞毒殺滅強(qiáng)，致死性，

TBI≥10GY等免疫抑制弱細(xì)胞毒治療弱，非致死性，

AST的1/10-1/5免疫抑制強(qiáng)：ATG、Flud等植入模式完全植入混合完全植入/完全植入并發(fā)癥和安全性多、重(GVHD、IP等)，年齡和疾病限制等輕、少、存活質(zhì)量高無年齡和疾病限制等殺滅腫瘤機(jī)制放化療等細(xì)胞毒殺滅為主GVL/GVTGVL/GVT為主放化療等細(xì)胞毒殺滅等第47頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非清髓性方案1Fludarabine 30mg/m2.divgtt×6d-10dto-5dbeforeHSCTBusulphan 4mg/kgpo×2d-6dto-5dbeforeHSCTATG 10mg/kgivgtt×4d-4dto-1dbeforeHSCT第48頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非清髓性方案2TBI200cGy

Fludara30mg/m2.d-1×3d第49頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Graft-versus-hostdiseaseafternonmyeloablativeversusconventionalhematopoieticstemcelltransplantation(Seattle)NonablativeHSCTn=44,medianages,56yearsAbalativeHSCTn=52,medianages,54yearsNonablativeregimen:TBI2Gyn=6TBI2Gy+Fludarabine30mg/m23dn=38Ablativeregimen:busulfan4mg/kg4d+Fludarabine30mg/m24dn=13busulfan4mg/kg

4d+CTX60mg/kg2dn=32CTX60mg/kg2d+TBI12Gyn=7Blood2003,102:756-762第50頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Related-donortransplantationUnrelated-donortransplantationCumulativeincidencesofacuteandextensivechronicGVHDafternonmyeloablativeconditioningcomparedwithmyeloablativeconditioning.Blood2003,102:756-762第51頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三n=44n=52P=.04SurvivalafternonmyeloablativeascomparedwithmyeloablativeconditioningBlood2003,102:756-762第52頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Nonablativeversusreduced-intensityconditioningregimensinthetreatmentofacutemyeloidleukemiaandhigh-riskmyelodysplasticsyndrome(MDAndersonCancerCenter)RegimenNST:[FAI]fludarabine120mg/m2,cytarabine4g/m2,andidarubicin36mg/m2reduced-intensityregimen:[FM]fludarabine100to150mg/m2andmelphalan140or180mg/m2N=94,AML=68,MDS=26FAIn=32,FMn=62Blood,2004;104:865-872第53頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三OverallsurvivalofpatientsinremissionattransplantationBlood,2004;104:865-872第54頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三OverallsurvivalofpatientswithactivediseaseattransplantationBlood,2004;104:865-872第55頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Cumulativeincidenceofrelapse-relatedandnon–relapse-relatedmortalityBlood,2004;104:865-872P=0.036P=0.029第56頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Estimatesofcumulativeincidenceofmortalityat3yearsBlood,2004;104:865-872第57頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三CumulativeincidenceofGVHDaGVHDII-IVIII-IVFM25%11%39%FAI39%19%27%

cGVHDBlood,2004;104:865-872第58頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三NSTforCML(Israel)

Regimen:fludarabine+busulfan+ATGN=24(HLA-id.sib=19,MUD=5)5y-DFS=85%,allinmolecularremission,norelapse

Blood2003;101:441-445DFS第59頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ProbabilityofcGVHDProbabilityofaGVHDNSTforCML(Israel)Blood2003;101:441-445第60頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Nonmyeloablativestemcelltransplantationinadultswithhigh-riskALLmaybeeffectiveinearlybutnotinadvanceddisease(Germany)Leukemia(2002)16,2423–2428第61頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Patients’characteristicsbeforefirstNSTandbeforesalvageNST第62頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三TransplantprocedureinfirstNSTandinsalvageNST第63頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ResultsafterfirstNSTandaftersalvageNST第64頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Leukemia(2002)16,2423–2428第65頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Conclusion:NSTisfeasibleinadultswithhighriskALLTransplant-relatedmortalityremainshighOnlypatientstransplantedinCRseemtohavelong-termdiseasefreesurvival.第66頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非清髓性預(yù)處理方案的適應(yīng)癥--ASHNST病例選擇的總原則移植物抗腫瘤效應(yīng)敏感的腫瘤必須在原發(fā)病進(jìn)展前產(chǎn)生GVL效應(yīng)

NST病例選擇處于緩解期的高危AML

惰性腫瘤：CML慢性期、低度惡性淋巴瘤不適合NST的病例原發(fā)病進(jìn)展迅速，如：難治性急性白血病、CML急變對(duì)GVL不敏感，如：ALL、高度惡性淋巴瘤第67頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三單倍型造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)是目前治愈惡性血液病最有效的方法之一。理想的供者是健康的HLA相合的血源相關(guān)或無關(guān)供者,但前者的概率最高也只有30%,后者的概率約為1/10萬,而且尋找無關(guān)供者費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢，故理想供者來源的嚴(yán)重不足一直是限制廣大患者進(jìn)行Allo-HSCT治療的巨大障礙。第68頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三拓寬供者來源,安全有效地進(jìn)行移植治療已成為當(dāng)前移植學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一。事實(shí)上，每位患者至少有一位HLA單倍體的父母、兄弟姐妹可以作為供體來進(jìn)行干細(xì)胞移植挽救生命。單倍型造血干細(xì)胞移植第69頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ABDRabcdABDRacadbcbdsib#1sib#2sib#3sib#4Parentalsharing第70頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ABDRabcdABDRacadsib#1sib#2Homozygousparent第71頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA單倍型相合造血干細(xì)胞移植的成功障礙及解決方案移植成功的障礙目前或潛在的解決方案植入失敗大劑量CD34+細(xì)胞移植增強(qiáng)預(yù)處理方案的免疫抑制作用嚴(yán)重的GVHDT細(xì)胞除去共刺激通路阻滯免疫重建延遲過繼細(xì)胞免疫治療非異基因活性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的運(yùn)用GVL下降NK細(xì)胞的異基因活性（KIR表型不相合）第72頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

克服HLA單倍型相合造血干細(xì)胞移植障礙的主要方法：大劑量CD34+細(xì)胞移植

大劑量CD34+細(xì)胞移植的理論基礎(chǔ)大劑量造血干細(xì)胞移植物中具有“否決”細(xì)胞（vetocell）,“否決”作用即能破壞特異性針對(duì)自身MHC-I類抗原的細(xì)胞毒性T細(xì)胞前體細(xì)胞（CTL-p）增加移植物中造血干細(xì)胞量，可加強(qiáng)與宿主體內(nèi)殘存干細(xì)胞競爭力，從而有利于移植物植活大劑量造血干細(xì)胞可誘導(dǎo)宿主對(duì)移植物的免疫耐受

第73頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三克服HLA單倍體相合造血干細(xì)胞移植障礙的主要方法

供體NK細(xì)胞的異基因活性靶細(xì)胞表面的MHCI類分子的表達(dá)與NK細(xì)胞的殺傷敏感性成負(fù)相關(guān)，表達(dá)MHCI類分子可以保護(hù)正常細(xì)胞免受NK細(xì)胞的殺傷，而當(dāng)靶細(xì)胞表面自身MHCI類分子缺失時(shí)，則被NK細(xì)胞殺傷（“迷失自我”的識(shí)別）。人類NK細(xì)胞通過KIRs特異性識(shí)別三組MHCI類配體。第74頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三第75頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

Blood2002;100:1935-47第76頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三第77頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Long-termoutcomeofpatientswithandwithoutKIRligandincompatibility.(A)Kaplan-Meierestimatesfortheprobabilityofoverallsurvival.(B)Kaplan-Meierestimatesfortheprobabilityofdisease-freesurvival.(C)Cumulativeincidenceestimatesfortheprobabilityofrelapse.(D)Cumulativeincidenceestimatesfortheprobabilityoftransplant-relatedmortality.Blood,2003;102:814-819

overallsurvivaldisease-freesurvivalprobabilityofrelapsetransplant-relatedmortality第78頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三非遺傳性母本HLA抗原與免疫耐受第79頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Occurrenceofgrades2to4GVHDinpatientswhoreceivedbonemarrowfromhaploidenticaldonorsSeminHematol,2005,42:104-111第80頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三Blood,2002,99:1572-1577第81頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三CurrentOpinioninImmunology2005,17:1-7第82頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三CellsandmoleculesthatmaycontributetotheNIMAeffect.第83頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三HLA單倍型相合造血干細(xì)胞移植的評(píng)價(jià)單倍型骨髓移植對(duì)于未能找到HLA相合的同胞供者的病人而言是一個(gè)可行的選擇盡管臨床經(jīng)驗(yàn)有限，最近的數(shù)據(jù)還是令人鼓舞的大劑量CD34+細(xì)胞可使移植物快速植入，在一些T細(xì)胞去除的移植中，NK介導(dǎo)的GVL效應(yīng)可能存在，使復(fù)發(fā)率下降移植后感染并發(fā)癥仍是單倍體造血干細(xì)胞移植尚未克服的主要的障礙，最有希望的是過繼細(xì)胞免疫治療第84頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三造血重建的植入證據(jù)第85頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三造血重建植入證據(jù)的常規(guī)方法紅細(xì)胞抗原ABO、Rh等血型抗原白細(xì)胞抗原HLA-ⅠⅡⅢ類抗原紅細(xì)胞和白細(xì)胞同功酶免疫球蛋白同種異型免疫球蛋白譜測定細(xì)胞遺傳學(xué)分析供受者性別不同可行性染色體檢測第86頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血重建的植入證據(jù)的分子遺傳學(xué)分析限制性片段長度多態(tài)性分析（RFLP）PCR指紋圖特異的分子探針雜交短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性分析——目前最先進(jìn)最可靠的造血干細(xì)胞移植植入檢測方法第87頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥第88頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植后并發(fā)癥一、GVHD：急性和慢性二、感染：細(xì)菌、真菌、病毒三、出血性膀胱炎四、VOD：輕、中、重五、肺部并發(fā)癥：感染性、藥物性、出血性、特發(fā)性六、其它：植入失敗、復(fù)發(fā)第89頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植時(shí)CSF的應(yīng)用集落刺激因子(CSF):G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、巨核細(xì)胞生長因子G-CSF和GM-CSF用于①干細(xì)胞動(dòng)員②移植后粒缺期。EPO用于移植后加速紅系恢復(fù)。第90頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植后成分血支持要求：

1、CMV陰性的患者輸CMV陰性的成分血。

2、所有血必須照射，減少輸血后GVHD成分：

1、紅細(xì)胞

2、血小板指征：

1、血球壓積≤30%，予紅細(xì)胞

2、血小板≤1~2×109/L予血小板風(fēng)險(xiǎn)：HBV1/63，000；HCV1/103，000；HIV1/493，000

第91頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三ABO主要不合(A→O)ABO次要不合（O→B）ABO主次均不合（B→A）輸紅細(xì)胞患者型（O）O型（O）O型（O）輸血小板供體型（A）患者型（B）AB型（AB）ABO血型不合移植后成分輸血推薦原則（括號(hào)內(nèi)為舉例說明）第92頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三粘膜炎和營養(yǎng)支持粘膜炎影響進(jìn)食影響能量供應(yīng)TBI和CTX等預(yù)處理藥物引起TPN+谷氨酰胺處理1、局部、靜脈止痛藥2、保持口腔衛(wèi)生3、應(yīng)用角化形成細(xì)胞生長因子支持治療1、膽汁淤積2、食欲恢復(fù)延遲導(dǎo)致導(dǎo)致第93頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三GVHD防治GVHD是Allo-BMT后的一個(gè)極為重要的并發(fā)癥，供者和受者的組織相容性復(fù)合物抗原性不同是發(fā)生GVHD的根本原因，即使供受者間HLA完全相合，還存在次要組織相容性抗原不相合的情況，仍有30%的機(jī)會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的GVHD。第94頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三GVHD發(fā)病必須具備的條件①移植物中含有免疫活性細(xì)胞，即成熟的T細(xì)胞；②受者必須表達(dá)供者所沒有的組織抗原，主要是白細(xì)胞抗原（HLA）；③受者免疫系統(tǒng)已被大量放/化療所破壞，不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)破壞移植物。第95頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

移植物抗宿主?。℅VHD）產(chǎn)生要素和風(fēng)險(xiǎn)因素GVHD移植物中含免疫活性細(xì)胞受體表達(dá)供體沒有的抗原受體處于免疫抑制狀態(tài)供受體HLA不相合年齡性別差異基礎(chǔ)疾病的類型和狀態(tài)預(yù)處理方案感染組織損傷第96頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三第97頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三發(fā)生率及后果HLA相合的親緣異基因造血干細(xì)胞移植30%-60%HLA相合的無關(guān)供者異基因造血干細(xì)胞移植:40%-90%與aGVHD直接或間接有關(guān)的移植相關(guān)死亡率高達(dá)50%在長期存活的病人中，仍有60%-80%發(fā)生cGVHD

第98頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三GVHD的分級(jí)分類按出現(xiàn)時(shí)間分：①急性：移植后100天內(nèi),嚴(yán)重程度分為：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度②慢性：移植后100天后分為局限型、彌漫型第99頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三受累程度皮膚(體表面積計(jì)算燒傷面積計(jì)算表)肝臟血膽紅質(zhì)umol/l(mg/dl)消化道(成人每天腹瀉量ml)+班丘疹＜25%體表面積34~51(2~3)500~1000++班丘疹占25%~50%體表面積51~103(3~6)1000~1500+++全身紅皮病103~257(6~15)＞1500++++水皰和皮膚剝落

＞257腹痛和/或腸梗阻

急性GVHD時(shí)組織器官受累程度第100頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三臨床分級(jí)皮膚肝臟消化道功能損害Ⅰ(輕)+~++000Ⅱ(中)+~++++++Ⅲ(重)++~+++++~+++++~+++++Ⅳ(極重)++~++++++~++++++~+++++++急性GVHD臨床分級(jí)第101頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三aGVHD的預(yù)防增加HLA配型的精確程度藥物經(jīng)典方法:CsA+MTXGVHD預(yù)防的新藥:MMF,FK-506,ATGT細(xì)胞去除術(shù)體外去T,如:CD34+細(xì)胞純化體內(nèi)去T,如:自殺基因?qū)脒x擇性去T,如去除CD8+亞群共刺激通路阻滯第102頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三

aGVHD的治療甲基強(qiáng)的松龍調(diào)整CsA劑量，使其血藥濃度維持在較高水平全環(huán)境保護(hù)抗感染治療支持治療二線藥物：MMF、ATG、抗CD3單抗、FK-506、舒萊第103頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三cGVHD的防治預(yù)防沒有特異性預(yù)防方法最有效的cGVHD的預(yù)防方法是有效預(yù)防aGVHD,并盡可能減輕aGVHD的發(fā)病程度治療交替應(yīng)用CsA及糖皮質(zhì)激素,必要時(shí)加用CTX、硫唑嘌呤胎盤球蛋白對(duì)cGVHD有一定治療作用反應(yīng)停、青霉胺對(duì)cGVHD,特別是皮膚型的cGVHD有一定療效MMF對(duì)難治性cGVHD有一定療效,是治療cGVHD一種有前途的新藥第104頁，講稿共120頁，2023年5月2日，星期三移植后感染機(jī)體感染保護(hù)性隔離洗手戴口罩手套無菌飲食胃腸道除菌免疫球蛋白輸注細(xì)菌真菌病毒留置導(dǎo)管損傷的組織溫和鏈球菌特別兇險(xiǎn)念珠菌和曲菌最常見減少減少減少CMV單純皰疹病毒ⅠⅡ型帶狀皰疹病毒腺病毒BK