解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥

關于解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥第1頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

Antipyreticanalgesics第2頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風濕的作用。作用機制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。第3頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三了解：前列腺素（PG）是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。是一種制熱源，合成和釋放的增多能使體溫上升本身致痛作用較弱，但能增強其他致痛物質(zhì)的致痛作用是參與炎癥反應的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用第4頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機制：第5頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機制：——抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥局部合成釋放痛組織損傷或炎癥

致痛化學物質(zhì)（PG、組胺、5-羥色胺）痛覺感受器第7頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用－它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等－無成隱性第8頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三分類：（按結(jié)構分）水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近第9頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三代表藥物：阿司匹林（乙酰水楊酸）發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機制及應用不良反應藥物改造構效關系一、乙酰水楊酸類乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸第10頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸第11頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三水楊苷水楊酸乙酰水楊酸第12頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。第13頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三2、化學性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△第14頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。第15頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三合成：副反應：第16頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：第17頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三作用機制及應用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑（解熱鎮(zhèn)痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾?。┎涣挤磻河坞x羧基對胃粘膜的刺激胃出血第18頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三藥物改造：成鹽——賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對腸胃道的刺激第19頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激第20頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對胃無刺激作用第21頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三其他——長效消炎鎮(zhèn)痛藥第22頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三構效關系：第23頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三代表藥物：對乙酰氨基酚（撲熱息痛)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機理及應用二、苯胺類N-（4-羥基苯基）乙酰胺第24頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對中樞神經(jīng)毒性大，并嚴重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對氨基苯酚毒性仍較大對腎毒性大易致癌第25頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無臭，味微苦。熔點168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時性質(zhì)穩(wěn)定。第26頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三2、化學性質(zhì)（1）結(jié)構中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍紫色。（2）酸性或堿性條件下水解。（3）成品中可能含少量對氨基苯酚，毒性大，藥典規(guī)定其含量不得超過十萬分之五。第27頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三對氨基酚的檢測：1、對氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色配合物。3、對氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。第28頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三

合成：①以對氯硝基苯為原料水解制得對硝基苯酚后，用鐵粉還原②以硝基苯為原料氫化還原后，酸性調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)位得到對硝基苯酚③以苯酚為原料在酸性、低溫條件下與亞硝酸鈉反應，生成對亞硝基苯酚后用硫化鈉還原，制得對氨基苯酚鈉，再經(jīng)酸化第29頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對炎癥無抗炎作用。作用機制及應用：第30頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三三、吡唑酮類代表藥物：安乃近發(fā)展理化性質(zhì)第31頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制異丙基安替比林第32頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。2、化學性質(zhì)（1）本品置空氣中易氧化變黃色，應避光保存。第33頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，產(chǎn)生瞬間的藍色，加熱煮沸后變成黃色。（3）本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。（4）由于本品分子4位上的N-亞甲基磺酸鈉具有還原性，可被碘氧化。第34頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機制是什么？可分為哪些類型？2、阿司匹林的合成方法？生產(chǎn)中可能帶入的雜質(zhì)是什么？3、阿司匹林的構效關系？如何對其進行結(jié)構改造，起什么作用？第35頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents第36頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三概念：炎癥：機體對感染的一種防御機制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎物質(zhì)有增敏作用。第37頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三作用機制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。應用：治療膠原組織疾病。如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。第38頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三

—在抗炎藥物中作用最強的是甾體激素類藥物，即腎上腺皮質(zhì)激素，它們的化學結(jié)構上有都呈甾體的特點。

—20世紀40年代末醫(yī)學家揭示了醋酸可的松治療類風濕性關節(jié)炎具有良好抗炎作用；

—但使用大劑量甾體抗炎藥是危險的，因而人們致力于開發(fā)非甾體抗炎藥。了解：甾體類抗炎藥醋酸可的松第39頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三分類：（按結(jié)構分）芳基乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬苯并噻唑類：吡羅昔康第40頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三一、芳基乙酸類代表藥物：吲哚美辛（消炎痛）發(fā)現(xiàn)作用機制理化性質(zhì)合成構效關系同類藥物2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸第41頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對其衍生物進行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強的抗炎活性。5-HT第42頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三作用機制：第43頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，無味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氫氧化鈉溶液。熔點為158～162℃。第44頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三2、化學性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。第45頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對光敏感；－水溶液在pH2～8時較穩(wěn)定；－在強酸/強堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。第46頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三合成：第47頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三構效關系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低抗炎活性強度與酸性強度成正比，酸性強則抗炎活性增大。第48頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三同類藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動物實驗顯示比吲哚美辛的抗炎作用強，且毒性較低第49頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸第50頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三托美丁－為吡咯乙酸結(jié)構－有較強消炎鎮(zhèn)痛作用，口服吸收迅速，是一種安全、低速效的藥物第51頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構－鎮(zhèn)痛作用強于吲哚美辛，副作用小，藥效強第52頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三依托度酸－吡喃乙酸類化合物－消炎鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相同。第53頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三二、芳基丙酸類代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成構效關系同類藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸第54頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)：20世紀60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構與抗炎作用的關系時，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強。4-異丁基苯乙酸首先應用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。第55頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬第56頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液。第57頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三2、化學性質(zhì)①酸性：pKa5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液。②鑒別反應：與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應成酯。然后堿性條件下加鹽酸羥胺，再在酸性條件下加氯化鐵試液生成紅色至暗紅色的強五酸鐵。第58頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三合成：第59頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三構效關系：第60頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三小結(jié)：羧酸與一具平面結(jié)構的芳核相連，其間相距一個或一個以上的碳原子。羧基的α位應引入一個甲基或乙基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)。藥物以S構型消炎作用強。芳核上羧酸基對位可取代烷基、芳基、雜基、酯基，對藥物產(chǎn)生抗炎作用較為重要。芳環(huán)上還可間為取代F、Cl等吸電子取代基，藥物抗炎作用好。第61頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三＊第62頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三同類藥物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬第63頁，講稿共73頁，2023年5月2日，星期三三、1，2-苯并噻唑類（昔康類）代表藥物：吡羅昔