亞莫利格列美脲新一代的磺酰脲類降糖藥課件

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

亞莫利?（格列美脲）

新一代的磺酰脲類降糖藥

第一代SU

甲苯磺丁脲（D860）------促分泌第二代SU

格列苯脲（優(yōu)降糖）-----促分泌+胰外作用?第三代SU

格列美脲（亞莫利?）---

生理模式的促分泌機(jī)制 +更強(qiáng)的胰外作用磺酰脲類藥物的比較DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)在2型糖尿病診斷時(shí)，胰島素抵抗和胰島素不足已同時(shí)存在糖尿病進(jìn)程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制胰島素抵抗胰島素不足雙重作用GrimaldiA.etal.,Diabetedetype2:quellestratégiethérapeutique?PresseMed2001;30:288-972型糖尿病：當(dāng)今治療的最新理念亞莫利?（格列美脲）1%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌1%to2%傳統(tǒng)磺脲類藥物0/+++++1%to2%雙胍類++++00.9to1.7%格列奈類0++0.5%to1.3%格列酮類+++00.5%to1%-糖苷酶抑制劑00亞莫利?DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903亞莫利?－同時(shí)促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結(jié)合位點(diǎn)Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點(diǎn)亞莫利?－促進(jìn)胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，亞莫利?與胰腺β細(xì)胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結(jié)合BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277亞莫利?與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲類與β-

細(xì)胞(RINm5F-細(xì)胞)的解離動(dòng)力學(xué)亞莫利?與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分鐘亞莫利?格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)亞莫利?

格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β-

細(xì)胞(RINm5F-細(xì)胞)的結(jié)合動(dòng)力學(xué)亞莫利?對(duì)胰腺的作用亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?血藥濃度*分離的人胰島亞莫利?生理性的胰島素分泌依賴于血糖濃度水平DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:13999%1%游離Amary《1%游離Amary》1%經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長與B細(xì)胞膜之SU受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，降低血糖結(jié)合快，解離快與周圍組織的胰島素靶細(xì)胞結(jié)合，增強(qiáng)胰島素敏感性：血漿內(nèi)結(jié)合有Amary的蛋白質(zhì)：以游離形式存在的AmaryAmaryl作用機(jī)制分析

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用機(jī)制及其臨床益處亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗亞莫利?的胰外作用DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S137各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較給予非糖尿病狗：90 μg/kg格列本脲

1800μg/kg格列齊特

180 μg/kg格列吡嗪

90 μg/kg格列美脲

36小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)血糖和胰島素水平亞莫利?的胰外作用藥物

平均血漿胰島素的增加（uU/ml）(PI)

平均血糖下降(％)（BG）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齊特

1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖；測(cè)定胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG，來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強(qiáng)。各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌和降血糖作用的比較G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗一組KK-Ay小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別給予：0.5mg/kg/d格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d格列本脲(n=9)20mg/kg/d格列齊特(n=9)

口服8周測(cè)定血糖、血漿胰島素、糖化血紅蛋白格列美脲對(duì)胰島素抵抗模型的作用研究設(shè)計(jì)G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對(duì)KK-Ay小鼠血糖水平的影響開始治療后的周數(shù)血糖(mg/dl)012345678格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)

對(duì)照組格列本脲(1.25mg/kg/day)500400300200*(*p<0.01)100G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗磺脲類藥物對(duì)KK-Ay小鼠A1C水平的影響A1C012345678開始治療后的周數(shù)對(duì)照格列本脲(1.25mg/kg/day)8642格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.05)G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亞莫利?的胰外作用－改善胰島素抵抗血漿胰島素(μU/ml)012345678150125100755025開始治療后的周數(shù)

對(duì)照格列本脲(1.25mg/kg/day)格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齊特(20mg/kg/day)*(*p<0.01)磺脲類藥物對(duì)KK-Ay小鼠胰島素水平的影響G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137經(jīng)用相當(dāng)降糖劑量的不同磺脲類藥物治療這種胰島素抵抗、高胰島素血癥的KK-Ay小鼠8周后：亞莫利能使血糖下降40%，胰島素水平下降50%，A1C降低33%格列本脲和格列齊特對(duì)血糖，血漿胰島素或A1C均無作用結(jié)果亞莫利可增加胰島素抵抗性的脂肪細(xì)胞和大鼠橫膈的GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)子數(shù)目并增強(qiáng)其活性，提示亞莫利可增加

外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低血糖，即具有胰島素增敏作用；即使沒有胰島素，亞莫利也能增加胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，即為擬

胰島素作用亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗對(duì)GLUT4轉(zhuǎn)位/去磷酸化的作用Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亞莫利?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗

亞莫利?（格列美脲）

雙重作用的臨床益處亞莫利?對(duì)胰島素抵抗作用的臨床研究DiabetesCare,vol26no.2Feb200329例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年齡68歲一組12例繼續(xù)接受格列本脲治療；一組17例改為亞莫利（格列美脲）治療治療12周目的：格列美脲對(duì)改善胰島素抵抗的作用測(cè)定：胰島素抵抗指標(biāo)：脂聯(lián)素水平(Adiponectin)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、

免疫反應(yīng)性胰島素（IRI）和餐后2小時(shí)免疫反應(yīng)性胰島素（IRI）、葡萄糖代謝清除率(MCR)、

HOMA胰島素抵抗指數(shù)臨床指標(biāo)：A1C、空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖、總膽固醇、甘油三酯(TGL)和HDL膽固醇。其它：纖溶酶原激活物抑制劑(PAI),8-epi-PGF2α，PlasmaAdiponectinplaysanimportantroleinimprovinginsulinresistancewithGlimepirideinelderlyT2DM脂聯(lián)素（Adiponectin）的作用DiabetesCare,vol26no.2Feb2003脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的糖蛋白脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗相關(guān)，提高脂聯(lián)素,提高胰島素敏感性研究表明脂聯(lián)素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰島素對(duì)肝糖原輸出的抑制，還可以抑制血管平滑肌的增殖提高脂聯(lián)素可以降低動(dòng)脈粥樣硬化形成作用結(jié)果：對(duì)胰島素抵抗指標(biāo)的改善AdiponectinTNF-α(μg/mL)(pg/mL)(ng/mL)*P<0.05*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結(jié)果：對(duì)胰島素抵抗指標(biāo)的改善脂聯(lián)素水平(μg/mL)DiabetesCare,vol26no.2Feb2003結(jié)果：對(duì)胰島素抵抗指標(biāo)的改善HOMA-IRHOMA-β*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl

?):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-2512個(gè)月后胰島素水平的變化隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究14.2%亞莫利?(n=455）格列本脲(n=451）3691215所節(jié)約的胰島素儲(chǔ)備

8.3%達(dá)到相同的降糖作用所需的胰島素水平41%亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素卓越的臨床療效LouisMonnieretal,ContributionsofFastingand

PostprandialPlasmaGlucoseIncrements

totheOverallDiurnalHyperglycemiaOf

Type2DiabeticPatients-VariationswithincreasinglevelsofHbA1c-DiabetesCareMarch2003;26:881-885

空腹和餐后血糖同樣重要在總的血糖>10.2%A1c時(shí)，空腹高血糖占70％。

在8.5到9.2A1c范圍內(nèi)，空腹高血糖占總血糖的55％血糖的AUC值(mmol/l)空腹高血糖總的高血糖餐后高血糖*********<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2100806040200HbA1c值空腹血糖水平的升高與A1c的升高平行，而餐后血糖在大約A1c>8.6%形成平臺(tái)需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c達(dá)標(biāo)MartinJAbrahamson

OptimalGlycemicControlinType2Diabetesmellitus–FastingandPostprandialGlucoseinContextArchInternMedVol164,March20042型糖尿病的治療目標(biāo)是SchadeDSetal.JClinPharm1998;38:636-641.有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項(xiàng)血糖指標(biāo)亞莫利?1-8mgqd安慰劑HbA1c空腹血糖餐后2小時(shí)血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100HbA1c(%)空腹血糖或餐后2小時(shí)血糖隨訪12周單藥治療：與安慰劑比較(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亞莫利?1-6mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)12個(gè)月后胰島素水平的變化14.2%亞莫利?(n=455）格列本脲(n=451）3691215所節(jié)約的胰島素儲(chǔ)備8.3%達(dá)到相同的降糖作用所需的胰島素水平ü同樣降糖作用，更低胰島素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl?):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-25亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素亞莫利?雙重作用，節(jié)省胰島素時(shí)間：1年多中心、隨機(jī)雙盲、平行、單藥治療：與格列本脲相比較CurrentMedicalResOpin2003LibrapharmLimited主要口服降糖藥物對(duì)HbA1c,FPG

andPPG的影響推薦劑量初始劑量亞莫利?

1mg，每天一次1-2周1-2周1-2周亞莫利?2mg，每天一次亞莫利?3mg，每天一次亞莫利?

4

mg，每天一次***1-2周亞莫利?6mg，每天一次**若需要，可根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果增加劑量**推薦最大日治療劑量6mg新診斷2型糖尿病人的用藥方案亞莫利?－新一代的磺酰脲類降糖藥卓越療效獨(dú)特的雙重藥理作用，節(jié)約胰島素，在更低胰島素水平下即能發(fā)揮同樣降糖作用每天一次，有效控制24小時(shí)血糖服用方便，不受餐時(shí)影響低血糖事件的發(fā)生率較低對(duì)心血管系統(tǒng)的影響很小不增加體重總結(jié)待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語氣地說：“沒錯(cuò)。他是個(gè)小有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，”她說著解開頭上