年會資料2：抗精神病藥的代謝風險與干預(yù)

抗精神病藥的代謝風險(fēngxiǎn)與干預(yù)廈門市仙岳醫(yī)院、廈門市精神衛(wèi)生中心(zhōngxīn)

王文強教授主任醫(yī)師第一頁，共四十四頁。2011.6.251整理課件精神分裂癥：需要早期(zǎoqī)干預(yù)及持久有效的治療功能減退(jiǎntuì)開始行為改變(gǎibiàn)與妄想0月44月發(fā)病變化第一波表現(xiàn)第二波表現(xiàn)診斷精神分裂癥12月25月7月癥狀進展AdaptedfromBotaRG,etal.CNSSpectr.2005;10(12):937-42.第二頁，共四十四頁。2011.6.252整理課件精神分裂癥患者罹患代謝異常(yìcháng)的易感因素遺傳(yíchuán)因素藥物(yàowù)治療生活方式體重增加/高血壓/糖脂代謝紊亂高能量飲食\吸煙\缺乏運動分裂癥患者代謝異常易感因素疾病本身GoughSC,etal.JPsychopharmacol.2005;19:47–55.SpelmanLM,etal.DiabetMed2007,24:481–485.NewcomerJW.CNSDrugs2005,:1–93.第三頁，共四十四頁。2011.6.253整理課件分裂癥患者(huànzhě)肥胖的發(fā)生率是正常人群的2倍57%Descriptionofthecontents57%20%-30%正常(zhèngcháng)人群分裂癥患者(huànzhě)40%-60%DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.第四頁，共四十四頁。2011.6.254整理課件精神分裂癥患者(huànzhě)肥胖問題的行為及藥物因素患者因陽性癥狀常被限制(xiànzhì)活動/運動患者因陰性癥狀活動減少或自我關(guān)注下降，無法保持正常飲食和活動規(guī)律非典型抗精神病藥常引起體重增加DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.第五頁，共四十四頁。2011.6.255整理課件分裂癥患者(huànzhě)糖尿病與心血管病的發(fā)病率較正常人高2倍L.C.Breseeetal./SchizophreniaResearch117(2010)75–82第六頁，共四十四頁。2011.6.256整理課件精神分裂癥患者比正常人更易(ɡènɡyì)患代謝綜合征發(fā)病率%發(fā)病率%DeHertM,etal.WorldPsychiatry2009,8:15–22..精神分裂癥病程越長，代謝綜合征發(fā)病率越高病程(bìngchéng)<1.5y病程(bìngchéng)>1.5y<10y病程>10y<20y病程>20y精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)病率是正常人群的2-3倍第七頁，共四十四頁。2011.6.257整理課件分裂癥患者廣泛(guǎngfàn)存在心血管/代謝風險M.Bernardoetal.EuropeanPsychiatry2009，24：431–441第八頁，共四十四頁。2011.6.258整理課件環(huán)境因素：精神分裂癥患者中心血管疾病(jíbìng)危險因子罹患率遠高于普通人群肥胖BMI>27在精神分裂癥患者中為42%，普通人群則為27%脂代謝異常(yìcháng)TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血壓代謝綜合征在精神分裂癥患者中超過50%，普通人群為25%缺乏運動吸煙在精神分裂癥患者中為75%，普通人群為25%HennekensCH,etal.AmHeartJ.2005:105;1115-1121第九頁，共四十四頁。2011.6.259整理課件抗精神病藥物(yàowù)加重了分裂癥患者潛在的代謝風險抗精神病藥物所致的體重增加及代謝紊亂加重了精神分裂癥患者本身潛在的代謝風險這種疊加效應(yīng)極其(jíqí)復(fù)雜，有多個神經(jīng)化學(xué)體系及激素系統(tǒng)的參與，而且會隨著處方藥物的不同發(fā)生變化食欲增加所致的體重增加可以解釋大多數(shù)抗精神藥物治療相關(guān)的代謝障礙MehrulHasnain&SonjaK.CurrDiabRep(2010)10:209–216NewcomerJW.CNSDrugs2005,19(Suppl1):1–93.BirkenaesAB.JClinPsychopharmacol2008,28:132–137.第十頁，共四十四頁。2011.6.2510整理課件CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.LeuchtSetal.Psychopharmacology.2004;173:112-115.不同(bùtónɡ)抗精神病藥對分裂癥患者體重的影響抗精神病藥治療一年后患者體重相對基線值的平均(píngjūn)變化體重(tǐzhòng)變化(lb)周數(shù)體重變化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平(12.5–17.5mg)奧氮平

(alldoses)喹硫平利培酮齊拉西酮阿立哌唑阿米舒必利第十一頁，共四十四頁。2011.6.2511整理課件FDA15年抗精神病藥引發(fā)(yǐnfā)糖尿病不良反應(yīng)報告（92-06）糖尿病不良反應(yīng)報告(bàogào)例數(shù)BakerRA,etal.PsychopharmacolBull.2009;42:11-31第十二頁，共四十四頁。2011.6.2512整理課件抗精神病藥對患者(huànzhě)體重/血糖水平的影響（mg/dl）Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE第一階段抗精神病藥治療后患者體重及血糖(xuètáng)的變化血糖相對(xiāngduì)于基線的變化體重增加>7%的比例第十三頁，共四十四頁。2011.6.2513整理課件抗精神病藥對患者血脂水平(shuǐpíng)的影響奧氮平喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.膽固醇相對于基線(jīxiàn)的變化（mg/dl）喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮奧氮平甘油三酯相對于基線(jīxiàn)的變化（mg/dl）CATIE第一階段抗精神病藥物治療后患者膽固醇及甘油三酯的變化第十四頁，共四十四頁。2011.6.2514整理課件HasnainMetal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.抗精神病藥物發(fā)生代謝紊亂的相對危險度藥物MS體重增加糖代謝異常脂代謝異常齊拉西酮低低低低奧氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮輕輕到中度輕輕氟哌啶醇低低到中度低到中度低奮乃靜低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低抗精神病藥物發(fā)生代謝(dàixiè)紊亂的相對危險度第十五頁，共四十四頁。2011.6.2515整理課件抗精神病藥物(yàowù)與CHD的發(fā)生密切相關(guān)利培酮Daumit,

GL,etal.SchizophrRes

2008;105(1-3):175-87.奧氮平喹硫平CHD發(fā)病(fābìng)相對危險度第十六頁，共四十四頁。2011.6.2516整理課件糖代謝(dàixiè)紊亂增加多種疾病的風險血脂異常增加(zēngjiā)多種疾病的風險心血管疾病(jíbìng)代謝副反應(yīng)長程影響的嚴重后果肥胖、糖、脂代謝紊亂與心血管疾病密切相關(guān)，約70-80%合并糖尿病的精神分裂癥患者死于心血管疾病1代謝紊亂使患者預(yù)后不良，且增加糖尿病、冠心病的相關(guān)治療費用肥胖患者服藥依從性差，增加了復(fù)發(fā)風險2肥胖增加多種疾病的風險1.CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.2.DavidB,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.第十七頁，共四十四頁。2011.6.2517整理課件風險持續(xù)存在增加了分裂癥患者(huànzhě)預(yù)期死亡率精神分裂癥患者的預(yù)期死亡率風險更高1-3預(yù)期死亡率比普通人群高大約1.6-3倍

壽命比普通人群縮短20%

2

平均(píngjūn)死亡年齡精神分裂癥患者61歲普通人76歲1HarrisEC,BarracloughB.BrJPsychiatry.1998;173:11-532NewmanSC,BlandRC.CanJPsychiatry.1991;36:239-2453Brownetal.BrJPsychiatry.2000;177:212第十八頁，共四十四頁。2011.6.2518整理課件HennekensCh,etal.AmHeartJ2005,150:1115–1121.不良生活方式及遺傳素質(zhì)引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應(yīng)加重了以上風險。心血管疾病(jíbìng)是分裂癥患者死亡的主要原因第十九頁，共四十四頁。2011.6.2519整理課件LaursenTM,NordentoftM.JPsychiatrRes.2010May21.[Epubaheadofprint]分裂癥患者(huànzhě)心血管死亡率顯著高于及其他精神疾病Mortalityroleradio第二十頁，共四十四頁。2011.6.2520整理課件臨床缺乏(quēfá)對風險因子的篩查與監(jiān)護Barnes等對英國21個精神衛(wèi)生服務(wù)中心的社區(qū)緊急治療(zhìliáo)小組的病歷進行了調(diào)查，共1966例患者治療第一年的資料BarnesTRetal.SchizophrBull2007,33:1397–1403.第二十一頁，共四十四頁。2011.6.2521整理課件面對風險，臨床(línchuánɡ)普遍缺乏針對性的干預(yù)治療M.Bernardoetal.EuropeanPsychiatry2009，24：431–441第二十二頁，共四十四頁。2011.6.2522整理課件代謝(dàixiè)綜合征的預(yù)防與處理“是否會發(fā)生(fāshēng)代謝綜合征?”“如何(rúhé)預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生?”《中國精神分裂癥防治指南》推薦以預(yù)防為主對于代謝綜合征以預(yù)防為主，治療前詳細了解病史，治療中密切監(jiān)測，如果發(fā)生了代謝綜合征，請內(nèi)分泌專科醫(yī)生診治，共商治療方案中華醫(yī)學(xué)會.中國精神分裂癥防治指南，2007第二十三頁，共四十四頁。2011.6.2523整理課件HennekensCH.Circulation1998;97:1095-1102.Rich-EdwardsJW,etal.NEnglJMed1995;332:1758-1766.BassukSS,MansonJE.JApplPhysiol2005;99:1193-1204.控制(kòngzhì)危險因素可降低心血管疾病風險血膽固醇水平(shuǐpíng)

每10%=30%冠心病控制高血壓～6mmHg=冠心病16%；中風42%戒煙～冠心病

50%保持理想體重(體重指數(shù)18.5-25)冠心病35%-55%堅持運動（～步行30分鐘/天）冠心病35%-55%第二十四頁，共四十四頁。2011.6.2524整理課件中國(zhōnɡɡuó)精神分裂癥防治指南：針對代謝風險的干預(yù)建議中華醫(yī)學(xué)會.中國精神分裂癥防治(fángzhì)指南，2007:105.精神分裂癥患者使用某些抗精神病藥物治療中，當出現(xiàn)(chūxiàn)以下不良反應(yīng)時：腹型肥胖糖代謝異常脂代謝異常換用致代謝綜合征(包括體重增加、高血糖及高血脂)影響較小的藥物第二十五頁，共四十四頁。2011.6.2525整理課件ADA/APA強調(diào)：長程治療(zhìliáo)各階段均應(yīng)高度關(guān)注代謝風險起始(qǐshǐ)治療2治療(zhìliáo)過程中2處方SGA從起始就應(yīng)考慮代謝風險如果治療期間患者的體重比治療前增加≥5%

，則應(yīng)該考慮換用另外一個SGA如果患者治療期間血糖、血脂水平升高或惡化，則應(yīng)該考慮換用無體重增加或糖尿病、高血脂風險的SGASGA：第二代抗精神病藥物選擇藥物1首要考慮藥物是否會引起代謝疾病:體重增加、新發(fā)Ⅱ型糖尿病及血脂異常隋忠國，中國藥房，2009，20(5):385-387.Americandiabetesassociation，Americanpsychiatricassociation.DiabetesCare，2004，27(2):596-601.第二十六頁，共四十四頁。2011.6.2526整理課件指南建議：出現(xiàn)代謝異常應(yīng)及時(jíshí)進行干預(yù)換用代謝風險較低的抗精神病藥物是目前唯一證實有效的藥理學(xué)干預(yù)措施(cuòshī)，這樣才能保障患者最大受益早期的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在某些情況下可能是一個可行的選擇HasnainM,etal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.AmericanDiabetesAssociation:ConsensusdevelopmentconferenceonAntipsychoticdrugsandobesityanddiabetes.DiabetesCare2004,27:596–601.第二十七頁，共四十四頁。2011.6.2527整理課件ADA/APA指南：服藥伊始就開始監(jiān)測風險(fēngxiǎn)因子*AdaptedfromDiabetesCare.2004;27:596-601andJClinPsychiatry.2004;65:267-272.起始治療4周8周12周每季度每年每5年個體/家族史√√體重(BMI)√√√√√腰圍√√血壓√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√指南指出可根據(jù)(gēnjù)患者的臨床情況適時加強監(jiān)測的頻度第二十八頁，共四十四頁。2011.6.2528整理課件非典型抗精神病藥治療(zhìliáo)前稱體重并且在治療全程中跟蹤觀察BMI獲取患者個人和家人的糖尿病、肥胖、血脂異常的病史測量腰圍（臍處測量）、血壓、快速血糖、快速血脂患者有無如下情況超重（BMI25.0-29.9）肥胖（BMI>30）處于糖尿病前期（快速血糖100-125mg/dl）有糖尿?。焖傺?26mg/dl）有高血壓（BP>140/90mmHg）有血脂異常（高膽固醇、LDL膽固醇、甘油三酯、低HDL膽固醇）治療時，應(yīng)進行(jìnxíng)合理營養(yǎng)和控制體重、體育活動的咨詢、戒煙、醫(yī)療健康管理Stephanstahl.EnssentialofPsychopharmacology.PrescribeGuide第二十九頁，共四十四頁。2011.6.2529整理課件治療(zhìliáo)中的監(jiān)測前三月每月監(jiān)測BMI（以后每季度一次）、血壓、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但對伴糖尿病或體重增加超過基線體重5%的患者應(yīng)監(jiān)測得更早和更頻繁；高危人群，或者(huòzhě)在開始或換用抗精神病藥治療時，考慮每月監(jiān)測空腹甘油三酯，并持續(xù)幾個月；在接受一種非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血壓或血脂異常時要考慮換用其他的非典型抗精神病藥即使在沒有明確患有糖尿病的患者中，亦應(yīng)警惕罕見但危及生命的并需要快速處理的糖尿病性酮酸中毒的初期表現(xiàn)，應(yīng)監(jiān)測多尿、多飲、體重下降、惡心、嘔吐、脫水、呼吸急促、乏力、感覺遲鈍甚至昏迷的出現(xiàn)Stephanstahl.EnssentialofPsychopharmacology.PrescribeGuide第三十頁，共四十四頁。2011.6.2530整理課件齊拉西酮受體特性(tèxìng)與臨床效用5-HT1受體的相關(guān)(xiāngguān)作用與情感、認知改善有關(guān)5-HT2受體的拮抗作用(zuòyòng)與陰性癥狀和EPS改善有關(guān)較低的H1受體親和力，較少產(chǎn)鎮(zhèn)靜作用與體重增加對5-HT和NE再攝取抑制帶來抗抑郁作用-抗精神病藥物中獨一無二的作用對M1膽堿能受體極低的親和作用-極低的認知功能影響*MeasuredinvitroD25-HT1A5-HT2C5-HT1D1H15-HT2A5HT2A/D2

受體親和比率最高的第二代抗精神病物*1相關(guān)受體親和比率6

StahlSM,ShayeganDK.JClinPsychiatry.2003;64Suppl19:S6-12.FinkelS.JAmGeriatrSoc.2004Dec;52Suppl12:S258-65.ShayeganDK,StahlSM.CNSSpectr.2004Oct;9:6-14.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001Aug17;425(3):197-201.FarahA.PrimaryCareCompanionJClinPsychiatry.2005;7:268-74.D2受體的強效拮抗作用可控制陽性癥狀第三十一頁，共四十四頁。2011.6.2531整理課件效應(yīng)(xiàoyìng)值小中度(zhōnɡdù)效應(yīng)值效應(yīng)(xiàoyìng)值大治療1周后治療2周后出院時BPRS總分BPRS陽性BPRS陰性焦慮/抑郁無力思維紊亂激越敵意/多疑效應(yīng)值齊拉西酮平均治療23.4天的非干預(yù)性研究（N=196，齊拉西酮劑量136.9mg/d）齊拉西酮有效控制多維癥狀

注：

效應(yīng)值：effectsize,治療前后指標的均值之差/治療前指標的標準差根據(jù)Cohen建立的標準，認為0.2是效應(yīng)值小，0.5是中度效應(yīng)值，0.8是效應(yīng)值大MarinaDíaz-Marsá,etal.JcilnPsychiatry2009;70(4):509-517第三十二頁，共四十四頁。2011.6.2532整理課件自基線(jīxiàn)的平均變化值P=0.000HarveyPD.Psychopharmacology.2004;172:324–332.為期6周多中心、隨機雙盲對照研究(yánjiū)（N=136，齊拉西酮劑量80-160mg/d）注：記憶延遲(yánchí)、Rey聽覺-語言學(xué)習測驗、連續(xù)操作試驗值以增高為改善，連線測試A值以降低為改善齊拉西酮持續(xù)改善認知功能P=0.007P=0.007P=0.000第三十三頁，共四十四頁。2011.6.2533整理課件1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00102030405052ProportionFreeofImpendingRelapsePlacebo(N=71)

Ziprasidone40mg/day(N=71)Ziprasidone80mg/day(N=68)Ziprasidone160mg/day(N=67)Weeks*****AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-15.*P<0.01,**P<0.001vsplaceboat1year.Overalllog-rankPvalue=0.0001.齊拉西酮持久(chíjiǔ)防止復(fù)發(fā)第三十四頁，共四十四頁。2011.6.2534整理課件齊拉西酮：干預(yù)(gānyù)代謝風險軀體獲益體重(kg)血糖(mg/dL)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)*#vs.基線，*P=0.07;**P=0.05;***P=0.03;****P=0.001;#P<0.0001;***#*#***6個月轉(zhuǎn)換用藥(yònɡyào)研究齊拉西酮劑量(jìliàng)范圍從奧氮平換藥組：80-160mg/d(初始);120-240mg/d(終末)從利培酮換藥組：40-160mg/d(初始);120-240mg/d(終末)MontesJM,etal.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry.2007;31:383-388.第三十五頁，共四十四頁。2011.6.2535整理課件CATIE3換藥研究證實齊拉西酮顯著優(yōu)轉(zhuǎn)血糖(xuètáng)異常StroupTS,etal.SchizophreniaResearch.2009;107:1-12.第三十六頁，共四十四頁。2011.6.2536整理課件CATIE3換藥研究(yánjiū)證實齊拉西酮對血脂異常的改善能力最強StroupTS,etal.SchizophreniaResearch.2009;107:1-12.第三十七頁，共四十四頁。2011.6.2537整理課件CATIE3換藥研究(yánjiū)證實齊拉西酮顯著優(yōu)轉(zhuǎn)體重及催乳素異常StroupTS,eta