細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答PPT

關(guān)于細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答PPT第1頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答概念是指機體受抗原性異物刺激后，體內(nèi)免疫細胞發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原性異物的生理過程。包括APC對抗原的加工、處理和呈遞，以及抗原特異性淋巴細胞識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定的生物學效應(yīng)的全過程第2頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答的重要生物學意義：及時清除體內(nèi)原性異物以保持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，但在某些環(huán)境下，免疫應(yīng)答也可對機體造成損傷，引起超敏反應(yīng)或其他免疫性疾病。第3頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答類型根據(jù)免疫效應(yīng)機理分為：細胞免疫：特異性T細胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)體液免疫：B細胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)第4頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答階段感應(yīng)階段:又稱抗原識別階段淋巴細胞活化、增生、分化階段產(chǎn)生細胞免疫效應(yīng)過程第5頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三按對抗原按對抗原的應(yīng)答不同，T細胞分為

初始T細胞效應(yīng)性T細胞

Th、Tc、記憶性T細胞第6頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)T細胞的抗原識別一、T細胞識別抗原的方式初始T細胞表面的TCR識別表達于與APC表面提呈的MHC分子結(jié)合成復(fù)合物的肽類抗原，此過程又稱為TCR的雙識別。TCRαβT細胞是參與細胞免疫應(yīng)答的主要細胞群，TCRαβ鏈的可變區(qū)結(jié)構(gòu)負責特異性識別抗原肽-MHC復(fù)合物。第7頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三CDR1和CDR2結(jié)構(gòu)區(qū)識別并結(jié)合MHC分子的非多態(tài)性區(qū)和抗原肽的兩端CDR3結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合位移抗原肽中央的T細胞表位第8頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三TCR識別抗原肽的MHC限制性T細胞只能特異性識別表達于APC表面并與特定的抗原肽-MHC分子結(jié)合成復(fù)合物第9頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三三免疫應(yīng)答發(fā)生的部位外周免疫器官（主要是淋巴結(jié)和脾）是產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所。第10頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三ATP向T細胞呈遞抗原的過程抗原根據(jù)來源可分為兩類一類是通過吞噬或吞飲等作用被抗原呈遞細胞從細胞基質(zhì)外攝入的蛋白質(zhì)抗原，如細菌等，稱為外源性抗原。另一類是在細胞內(nèi)合成的抗原，如受病毒感染的細胞合成的病毒抗原等，稱為內(nèi)源性抗原。第11頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三T細胞對APC-MHC-II分子提呈抗原的識別經(jīng)吞噬或吞飲作用將抗原攝入胞質(zhì)形成吞噬體并與溶酶體融合，降解成10-30個氨基酸殘基的小太片段，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的MHC-II類分子結(jié)合成復(fù)合物，提城給CD4+T細胞。第12頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三T細胞對APC-MHC-I分子提呈抗原的識別存在于胞漿中的內(nèi)源性抗原首先被宿主APC內(nèi)蛋白酶類降解成小肽片段，在與MHC-I類分子形成復(fù)合物，提呈給CD8+T細胞第14頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)T細胞的活化即感應(yīng)階段一雙信號識別在免疫應(yīng)答的反應(yīng)階段，T細胞活化取決于表面TCR-CD3復(fù)合受體分子對APC表面抗原肽-MHC-II類/I類分子特異性信號識別，同時還取決于協(xié)同刺激分子和協(xié)同刺激分子受體之間的相互做用。第16頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三細胞的第一激活信號：TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物的特異性結(jié)合，即抗原的特異性識別信號。另外，在T細胞表面表達的CD4和CD8分子做共用受體，可分別與APC細胞表面的MHC-II或MHC-I類分子結(jié)合，從而增強T細胞與APC見得粘附做用，并參與第一激活信號的啟動和轉(zhuǎn)導(dǎo)。第17頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三細胞的第二激活信號：又稱協(xié)同刺激信號，由表達于APC的共刺激分子與T細胞上粘附分子的相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo)，其中，協(xié)同分子中最重要的是T細胞表面CD28分子與APC表面相應(yīng)配體CD80、CD86的結(jié)合，可增強細胞因子基因的表達，穩(wěn)定IL-2mRNA,促進T細胞產(chǎn)生細胞因子。第18頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第20頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三粘附分子在T細胞活化中的輔助作用1維持抗原特異T細胞與APC的結(jié)合時間，有益于T細胞活化、增值、分化成效應(yīng)T細胞2傳送活化信號給T細胞，進一步刺激T細胞克隆增值，活化的APC表達B7分子增加3增強bcl-xL基因的表達，保護T細胞免于凋亡若TCR特異性識別并結(jié)合抗原肽的過程中缺乏協(xié)同刺激信號，則T細胞被誘導(dǎo)呈不應(yīng)答狀態(tài)，或?qū)е驴乖禺愋訲細胞凋亡。第22頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三二T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞表面的TCR與CD3結(jié)合為復(fù)合體。TCR屬跨膜蛋白，其胞外部分可特異性結(jié)合抗原肽，但胞內(nèi)短小，CD3是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，可將胞外刺激信號傳至胞內(nèi)，進而使轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程及機制非常復(fù)雜。第23頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三受體交聯(lián)激活PTKITAM磷酸化PLC-γ活化

激活轉(zhuǎn)錄因子NF-AT、NF-KB、AP-1、Oct-1

轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合，通過增強啟動子活性而促進基因轉(zhuǎn)錄

基因轉(zhuǎn)錄表達各種細胞因子及膜分子第24頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1受體交聯(lián)：TCR識別APC表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物并發(fā)生交聯(lián)，這是細胞活化早期的變化。TCR的位置及構(gòu)型發(fā)生改變。效應(yīng)：其一，可使細胞表面離子通道開放，離子由胞外進入胞內(nèi)，引起胞內(nèi)變化；其二構(gòu)型發(fā)生改變并聚集TCR可使其胞內(nèi)部分相互接觸，從而活化胞內(nèi)信號蛋白和酶。第25頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2蛋白酪氨酸激酶（PTK）

專一地催化酪氨酸殘基磷酸化的一類激酶。主要作用的區(qū)域為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的起始和上游階段，分受體型（跨膜型）和非受體型（胞內(nèi)型）兩大類。第26頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三3T細胞活化的主要轉(zhuǎn)錄因子

①NF-AT即T細胞活化的核因子（nuclearfactorofactivatedTcells,NF-AT），原指專門參與T細胞的活化。細胞質(zhì)中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在鈣調(diào)磷酸酶的作用下，經(jīng)脫磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)镹F-AT，進入細胞核②

NF-κB即nuclearfactor-κB，最早發(fā)現(xiàn)其與B細胞Igκ鏈的合成有關(guān)而得名。其在胞質(zhì)中與抑制因子I-κB結(jié)合成復(fù)合物的形式存在。在PKC的作用下發(fā)生磷酸化而激活，繼而轉(zhuǎn)位到細胞核③AP-1：即蛋白活化因子1（activationofprotein1,AP-1)，由存在于核內(nèi)的兩個原癌基因產(chǎn)物Jun和Fos或兩個Jun組成。它的激活由MAP激酶進入核內(nèi)進行第27頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)效應(yīng)T細胞的應(yīng)答一輔助性T細胞（Th）效應(yīng)識別MHC-II類抗原，多為CD4+Th細胞，能經(jīng)活化巨噬細胞而誘發(fā)炎癥，在清除細胞內(nèi)病原感染中起重要作用。包括Tc1、Tc2二細胞毒性T細胞（Tc）效應(yīng)識別MHC-I類抗原CD8+T細胞，CD8+CTL能分泌細胞毒素殺傷表達抗原的靶細胞第29頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三CD4+Th1細胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)主要免疫效應(yīng)功能活化巨噬細胞更有效地破壞細胞內(nèi)寄生微生物，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。通過誘導(dǎo)活化B細胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體，通過調(diào)理作用殺傷靶細胞，如腫瘤細胞等。第30頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三（一）誘導(dǎo)巨噬細胞活化—介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)

1.巨噬細胞活化的兩個信號

1）CD4+Th1細胞分泌的巨噬細胞活化因子

IFN-γ對巨噬細胞的作用。

2）CD4+Th1細胞表面的CD40L與巨噬細胞表面的CD40分子結(jié)合。

第31頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2.Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓內(nèi)新單核細胞的產(chǎn)生。

2）分泌TNF-和TNF-：擴張血管和改變血管內(nèi)皮細胞粘附分子(如ICAM-1)的表達,

分泌MCP-1吸引聚集巨噬細胞。第32頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三Tc1的生物學活性第33頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三（二）輔助CTL活化增殖

CD8+T細胞的活化和增殖需要CD4+T細胞分泌的IL-2的刺激，沒有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆擴增是不可能的，IL-2并可提高CD8+CTL的殺傷活性。此外，前體CD8+CTL的分化尚需要Th2細胞分泌的IL-6，才能分化為效應(yīng)CD8+CTL。這就是Th細胞的輔助作用。

第34頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三（三）輔助B細胞產(chǎn)生調(diào)理抗體CD4+Th1細胞通過分泌IFN-γ和IL-2，可輔助B細胞產(chǎn)生調(diào)理抗體，此類抗體一般為IgG1和IgG3亞類。該抗體同帶有相應(yīng)抗原的靶細胞結(jié)合成免疫復(fù)合物，再通過與表達CR或FcγR的吞噬細胞和NK細胞結(jié)合，促進對靶抗原的破壞、清除。第35頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三Th2細胞生物學活性Th2細胞分泌IL-2、IL-5活化B細胞，而表面表達CD40L結(jié)合B細胞的CD40，促進B細胞增殖。輔助體液免疫應(yīng)答、參與超敏反應(yīng)性炎癥第36頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第37頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

二、CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)

殺傷表達同MHCI類分子結(jié)合的特異性抗原的靶細胞。（一）特異性細胞毒效應(yīng)靶細胞特點

(1)病原體在感染細胞內(nèi)增殖；

1）不被所感染的細胞破壞；

2）不能接觸細胞外的抗體。

(2)MHCI類分子表達下降。靶細胞：胞內(nèi)寄生的病原體（主要為病毒）的感染細胞和腫瘤細胞等。第38頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1.CTL對靶細胞的殺傷特點CD8+CTL特異識別靶細胞表面的MHC-I分子和結(jié)和在MHC-I分子抗原溝槽上的特異性抗原肽。如果靶細胞上的MHC-I分子丟失或變異，CD8+CTL細胞則不識別和殺傷靶細胞。

第39頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2.CTL對靶細胞的殺傷過程（1）識別（2）致死性攻擊①穿孔素依賴性機制

——破壞細胞膜。

1）CD8＋CTL特異識別MHCI-肽復(fù)合物(靶細胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)（穿孔素）形成膜孔道細胞死亡。

2）顆粒酶(顆粒酶B)進入靶細胞(通過膜孔道)

胱門蛋白酶（caspases,CPP-32）