神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

關于神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第1頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三本章重點1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(遺傳方式)分類,診斷步驟2.脊髓小腦性共濟失調的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3.Friedreich型共濟失調的主要臨床表現(xiàn)4.脊髓小腦性共濟失調的主要臨床表現(xiàn)5.腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現(xiàn)6.線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7.簡述線粒體腦肌病的分型&病理特征8.神經(jīng)皮膚綜合征主要包括哪些疾病9.神經(jīng)纖維瘤病的分型&診斷標準第2頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述第3頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病是生殖細胞&受精卵遺傳物質數(shù)量\結構&功能改變,發(fā)育個體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損表現(xiàn)概念

非遺傳性與胎兒在母體受到風疹病毒感染,引起先天性心臟病不同與環(huán)境因子引起家族性疾病不同

(如家族性甲狀腺功能減退癥)第4頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

出生后--半乳糖血癥&先天愚型嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥兒童期--假肥大型肌營養(yǎng)不良少年期--肝豆狀核變性\少年型脊肌萎縮癥青年期--腓骨肌萎縮癥成年期--強直性肌營養(yǎng)不良成年后期--遺傳性共濟失調老年期--橄欖腦橋小腦萎縮大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀

概念神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時期發(fā)病第5頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三已發(fā)現(xiàn)人類遺傳性疾病7004種半數(shù)以上累及神經(jīng)系統(tǒng)流行病學我國神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率109.3/10萬遺傳性共濟失調&進行性肌營養(yǎng)不良最常見遺傳代謝性疾病種類多\發(fā)病率低第6頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

許多神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病因&發(fā)病機制未明致殘\致畸\致愚率高,危害極大,治療困難流行病學

近10年分子遺傳學迅速發(fā)展&人類基因組計劃完成弄清了人類3×109個核酸排序隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因定位\克隆\基因產(chǎn)物&基因診斷\治療的突破,將推動神經(jīng)遺傳學發(fā)展第7頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病分類

單個基因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復\動態(tài)突變引起的疾病

常染色體顯性常染色體隱性

X連鎖隱性

X連鎖顯性動態(tài)突變性遺傳遺傳方式第8頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

肝豆狀核變性

13q14.3-q21.1染色體

ATP7B基因突變所致

(編碼銅轉運ATP酶β多肽)

導致銅代謝性障礙分類常見的單基因遺傳病假肥大型肌營養(yǎng)不良脊髓小腦性共濟失調腓骨肌萎縮癥肝豆狀核變性

植烷酸貯積病(Refsum病)

植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病第9頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

一個以上基因突變的累加效應,與環(huán)境因素相互作用所致分類

癲癇\偏頭痛\腦動脈硬化癥等常見的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類2.多基因遺傳病第10頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

線粒體DNA突變所致,為母系遺傳分類3.線粒體遺傳病

線粒體肌病線粒體腦肌病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類第11頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

染色體數(shù)目&結構異常所致分類4.染色體病

先天愚型體細胞中多一個21號染色體(21三體)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類第12頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣包括共同性&特征性癥狀智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運動\共濟失調&行動笨拙癱瘓\肌張力增高\肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大癥狀體征&診斷

共同性癥狀&體征第13頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三(2)特征性癥狀&體征肝豆狀核變性--K-F環(huán)黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑共濟失調毛細血管擴張癥--結合膜毛細血管擴張結節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣癥狀體征&診斷第14頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等遺傳學診斷可提供重要證據(jù)系譜分析染色體檢查

DNA分析2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第15頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

是否為遺傳病?

為單基因\多基因\線粒體遺傳病?

根據(jù)有無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測是否為動態(tài)突變病(1)搜集臨床資料(2)系譜分析

發(fā)病年齡\性別獨特的癥狀&體征,如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑

\皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第16頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

假肥大型肌營養(yǎng)不良:血清肌酸激酶↑肝豆狀核變性:血清銅\銅藍蛋白(CP)水平↓,

尿銅排泄↑遺傳性肌陣攣性癲癇:EEG&EMG特征結節(jié)性硬化癥\脊髓小腦性共濟失調\OPCA:

頭部MRI

腓骨肌萎縮癥:神經(jīng)活檢等(3)常規(guī)輔助檢查(生化\電生理\影像學\病理)2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第17頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三(4)遺傳物質&基因產(chǎn)物檢測1)染色體檢查:數(shù)目異常&結構畸變?nèi)旧w>&<23對染色體斷裂后導致缺失\倒位\重復\易位等畸變檢查:先天愚型患兒&雙親精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常多次流產(chǎn)的婦女&丈夫生過先天畸形病兒的雙親染色體數(shù)量&結構\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測常用的檢測方法2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第18頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2)基因診斷:用于單基因遺傳病檢測假肥大型肌營養(yǎng)不良\家族性ALS

等基因突變&連鎖分析.采用:Southern雜交法聚合酶鏈反應(PCR)法限制性酶切片段長度多態(tài)性分析(RFLP)(4)遺傳物質&基因產(chǎn)物檢測常用的檢測方法

可檢出

DNA缺失\重復

\點突變是否帶致病基因診斷對象—

有癥狀患者癥狀前患者隱性遺傳病基因攜帶者高危胎兒

(產(chǎn)前診斷)等癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷第19頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三3)基因產(chǎn)物檢測:

免疫技術--對已知基因產(chǎn)物的遺傳病進行蛋白分析肌活檢--假肥大肌營養(yǎng)不良癥免疫法--測定肌細胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin)

含量

常用的檢測方法(4)遺傳物質&基因產(chǎn)物檢測癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷第20頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三避免近親結婚,推行遺傳咨詢攜帶者基因檢測產(chǎn)前診斷選擇性人工流產(chǎn),防止患兒出生防治

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難,預防尤為重要措施第21頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

肝豆狀核變性—

銅螯合劑青霉胺,促進體內(nèi)銅排除苯丙酮尿癥—

低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療其他:

神經(jīng)營養(yǎng)藥飲食療法酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型)防治

遺傳病如早期診斷&及時治療,癥狀可減輕第22頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

隨著人類基因組計劃完成\分子遺傳學發(fā)展

\神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因&發(fā)病機制闡明,

預期在不久的將來基因治療會有令人鼓舞的前景防治基因治療(Genetherapy)應用基因工程技術替換\增補\校正缺陷基因用病毒載體將外源正?；驅氚屑毎胁⒄１磉_第23頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)遺傳性共濟失調HereditaryAtaxia第24頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

一組慢性進行性小腦性共濟失調為特征的遺傳變性病概念

世代相傳的遺傳背景共濟失調表現(xiàn)小腦損害為主的病理改變

本病的三大特征遺傳性共濟失調(Hereditaryataxia)第25頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

病變累及小腦&傳導纖維,脊髓后柱\錐體束\腦橋核\基底節(jié)\腦神經(jīng)核\脊神經(jīng)節(jié)&自主神經(jīng)系統(tǒng)概念

先出現(xiàn)共濟失調步態(tài),逐漸加重,終使患者臥床臨床癥狀復雜&交錯重疊同一家族可高度異質性,分類困難

第26頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性又稱脊髓小腦性共濟失調(SCA)

按臨床特點&基因定位分21種亞型

常染色體顯性小腦性共濟失調

(autosomaldominantcerebellarataxia,ADCA)

部分亞型基因已被克隆&測序致病基因三核苷酸CAG重復序列動態(tài)突變,

拷貝數(shù)逐代增加

根據(jù)臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(表18-1)概念第27頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三表18-1遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類\遺傳方式&臨床特征疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征早發(fā)性(20歲前)共濟失調，常染色體隱性遺傳(AR)Friedreich共濟失調FRDA1Frataxin9q(GAA,n﹤42,P﹥65~1700)兒童發(fā)病,共濟失調,構音障礙,錐體束征,神經(jīng)病,脊柱側凸,心肌病晚發(fā)性共濟失調，常染色體顯性遺傳(AD)常染色體顯性小腦性共濟失調Ⅰ(ADCAⅠ)(共濟失調、構音障礙、錐體束征及癡呆，伴眼肌麻痹或錐體外系體征，但無視網(wǎng)膜色素變性)SCA1(脊髓小腦性共濟失調1)SCA1Ataxin-16p23(CAG,n﹤39,P≥40)30(6~60)歲發(fā)病SCA2SCA2Ataxin-212q24(CAG,n=14-32,P≥35)30(嬰兒~67)歲發(fā)病SCA3/(MJD)Machado-Joseph病SCA3Ataxin-314q32.1(CAG,n﹤42,P≥61)30(6~60)歲發(fā)病SCA4SCA4不明16q22(CTG,n=16-37,P﹥80)SCA8SCA8不明13q21(n=6~29,P>66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶2(Ppase2)，調節(jié)亞單位B，β型5q31-q33(n=29~42,P>47)SCA13SCA13不明13q13.3兒童發(fā)病,共濟失調&精神發(fā)育遲滯SCA17TBPTATA連接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3第28頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征常染色體顯性小腦性共濟失調Ⅱ(ADCAⅡ)(共濟失調、構音障礙，伴眼肌麻痹或錐體外系體征和視網(wǎng)膜變性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12(CAG,n﹤36,P≥37))30(嬰兒~60)歲發(fā)病純常染色體顯性小腦性共濟失調(ADCAⅢ)(共濟失調、構音障礙，有時可伴輕度錐體束征)SCA5SCA5不明11p12(不明)30(10~68)歲發(fā)病SCA6CACNL1A4P/Q型電壓門控鈣通道，α1A亞單位同型異構體19p13(CAG,n﹤20,P=21~29)48(24~75)歲發(fā)病SCA10SCA10Ataxin-1022q13(為五核苷酸重復序列ATTCTn)SCA11SCA11不明15q14(不明)SCA14SCA14不明19q13.4(不明)SCA15SCA15不明(不明)SCA16SCA16不明8q22.1(不明)(n為正常的三核苷酸重復序列次數(shù)，P為病人的重復序列次數(shù))表18-1(續(xù))遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類\遺傳方式&臨床特征第29頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三一、Friedreich型共濟失調FriedreichAtaxia第30頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)獨特的臨床特征兒童期發(fā)病,肢體進行性共濟失調伴錐體束征\發(fā)音困難\深感覺異常\脊柱側突

\弓形足&心臟損害等Friedreich(1863)首先報道常染色體隱性遺傳人群患病率2/10萬近親結婚發(fā)病率5.6%~28%第31頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄

FRDA基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌

\心臟&肝臟細胞線粒體內(nèi)膜,導致線粒體功能障礙發(fā)病病因9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復序列異常擴增正常GAA重復擴增<42次,病人66~1700次

重復擴增愈多,發(fā)病年齡愈早

一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)第32頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

肉眼:脊髓變細(胸段明顯)

鏡下:

后索\脊髓小腦束&皮質脊髓束變性后根神經(jīng)節(jié)&Clarke柱神經(jīng)元丟失周圍神經(jīng)膠質增生腦干\小腦&大腦受累較輕心肌肥厚,心臟擴大一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)病理第33頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

起病4~15歲,偶見嬰兒&50歲后起病男女均可受累臨床表現(xiàn)

進展性步態(tài)共濟失調,蹣跚\左右搖晃&易跌倒

2年內(nèi)雙上肢共濟失調,動作笨拙

\意向性震顫膝腱&踝反射早期消失小腦性構音障礙&爆發(fā)性語言雙下肢關節(jié)位置覺&振動覺受損1.首發(fā)癥狀一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)第34頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

跖反射伸性足內(nèi)側肌無力&萎縮→弓形足伴爪型趾嚴重脊柱后側凸畸形→殘疾

&慢性限制性肺疾病心肌病(超聲心動圖檢出)→

充血性心力衰竭(主要死因)臨床表現(xiàn)

視神經(jīng)萎縮水平性眼震感覺異常震顫\聽力喪失眩暈\痙攣下肢疼痛糖尿病等2.常見體征其他異常第35頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

跟膝脛試驗&閉目難立征(+)

上胸段脊柱畸形(75%)

視神經(jīng)萎縮(約25%)

伴弓形足(50%)

伴心律失常&心臟雜音(85%)

伴糖尿病(10%~20%)臨床表現(xiàn)3.體征第36頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三①X片-脊柱&骨骼畸形

MRI-脊髓變細②ECG-常見T波倒置\心律失常&傳導阻滯超聲心動圖-心室肥大

VEP-波幅下降③DNA分析:FRDA基因18號內(nèi)含子GAA>66次重復臨床表現(xiàn)4.輔助檢查第37頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷

兒童&少年期起病(下肢→上肢)進行性共濟失調下肢振動覺\位置覺消失腱反射消失診斷&鑒別診斷

構音障礙脊柱側凸\弓形足心肌病

MRI-脊髓萎縮

FRDA基因GAA異常擴增

診斷標準

確診標準第38頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷①腓骨肌萎縮癥:遺傳性周圍神經(jīng)病也可出現(xiàn)弓形足診斷&鑒別診斷②多發(fā)性硬化有緩解-復發(fā)病史,CNS多數(shù)病變體征第39頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷③維生素E缺乏可引起共濟失調應查血清維生素E水平④共濟失調-毛細血管擴張癥兒童期起病小腦性共濟失調特征性結合膜毛細血管擴張第40頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三治療Friedreich型共濟失調(FRDA)無特效治療輕癥可支持療法&功能訓練矯形(肌腱切斷)術可糾正足畸形第41頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三5年內(nèi)不能獨立行走

10~20年臥床不起平均患病期約25年平均死亡年齡約35歲心肌病是常見死因預后第42頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三二、脊髓小腦性共濟失調SpinocerebellarAtaxia,SCA第43頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三二、脊髓小腦性共濟失調(Spinocerebellarataxia,SCA)

遺傳性共濟失調的主要類型

成年期發(fā)病常染色體顯性遺傳共濟失調遺傳早現(xiàn)--連續(xù)數(shù)代發(fā)病年齡提前&病情加重

包括SCA1-21

本病共同特征第44頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三Harding根據(jù)是否伴眼肌麻痹錐體外系癥狀視網(wǎng)膜色素變性分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1)

為臨床&基因診斷提供線索SCA發(fā)病與種族有關

SCA1-2意大利\英國多見

SCA3中國\德國\葡萄牙常見脊髓小腦性共濟失調(SCA)第45頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三病因&發(fā)病機制

特征性基因缺陷—CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質性該通道位于功能不明蛋白(ataxins)&

神經(jīng)末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上脊髓小腦性共濟失調(SCA)第46頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復序列擴增其他突變擴增片斷大小與疾病嚴重性有關發(fā)病年齡愈小,病情愈重病因&發(fā)病機制第47頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三病因&發(fā)病機制

影響細胞核的功能SCAs基因突變改變蛋白性質第48頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三病因&發(fā)病機制SCA亞型基因位于不同的染色體該蛋白位于細胞核CAG突變在8號外顯子擴增拷貝數(shù)40~83(正常為6~38)SCA1基因--染色體6q22-23基因組跨度450KbcDNA長11Kb,含9個外顯子編碼816個氨基酸殘基的ataxia-1蛋白第49頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

基因位于14q24.3-32,至少含4個外顯子,編碼960個氨基酸殘基的ataxia-3蛋白

CAG突變位于4號外顯子,擴增拷貝數(shù)61~89(正常12~41)病因&發(fā)病機制SCA基因突變機制相同各亞型表現(xiàn)雷同,但有差異伴眼肌麻痹\視網(wǎng)膜色素變性除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能參與發(fā)病SCA3(MJD)--我國最常見SCA亞型第50頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

各亞型特點

SCA1--小腦\腦干神經(jīng)元丟失脊髓小腦束&后索受損黑質\基底節(jié)\脊髓前角細胞很少受累

SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重

SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害

SCA7--視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性病理SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮脊髓小腦性共濟失調(SCA)第51頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

脊髓小腦性共濟失調是高度遺傳異質性疾病各亞型癥狀相似,交替重疊

SCA典型表現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象--同一家系發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重SCA臨床表現(xiàn)要點提示第52頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫癡呆\遠端肌萎縮臨床表現(xiàn)1.SCA共同癥狀\體征30~40歲隱襲起病\緩慢進展,也有兒童期&70歲起病肌張力障礙\腱反射亢進\病理征痙攣步態(tài)\音叉振動覺&本體覺喪失

通常起病后10~20年不能行走首發(fā)癥狀檢查第53頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三眼肌麻痹,上視不能臨床表現(xiàn)2.各亞型特點

上肢腱反射減弱\消失眼球慢掃視運動明顯

肌萎縮\面肌&舌肌纖顫

\眼瞼退縮形成凸眼發(fā)音困難

純小腦征

&癲癇發(fā)作進展極慢,癥狀輕

早期大腿肌痙攣

\下視震顫\復視

\位置性眩暈

視力減退&喪失

\視網(wǎng)膜色素變性\心臟損害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8第54頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三輔助檢查2.PCR分析可確診SCA&區(qū)分亞型外周血WBC檢測基因CAG擴增發(fā)現(xiàn)基因缺陷

圖18-1CT顯示脊髓小腦性共濟失調患者小腦&腦干萎縮1.CT&MRI--小腦明顯萎縮或見腦干萎縮(圖18-1)

腦干誘發(fā)電位-可異常

EMG-周圍神經(jīng)損害

CSF-正常脊髓小腦性共濟失調(SCA)第55頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷

臨床確診根據(jù)典型共同癥狀

(共濟失調\構音障礙\錐體束征)

伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀

\視網(wǎng)膜色素變性

MRI--小腦\腦干萎縮排除累及小腦&腦干變性病診斷&鑒別診斷僅根據(jù)各亞型特征性癥狀\體征確診不準確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴增次數(shù)脊髓小腦性共濟失調(SCA)第56頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷

不典型病例需與多發(fā)性硬化&CJD引起的共濟失調鑒別診斷&鑒別診斷脊髓小腦性共濟失調(SCA)第57頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三治療本病無特異療法對癥治療,緩解癥狀①藥物左旋多巴--緩解強直毒扁豆堿&胞二磷膽堿促進乙酰膽堿合成氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣金剛烷胺--改善共濟失調氯硝安定--共濟失調伴肌陣攣可試用ATP\輔酶A\肌苷\V.B族②手術治療:視丘毀損術③康復訓練\物理治療

&輔助行走器械④遺傳咨詢

脊髓小腦性共濟失調(SCA)第58頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-ToothDisease第59頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

根據(jù)基因定位

CMT1型分1A,1B,1C三個亞型

CMT2型分2A,2B,2C,2D,2E五個亞型

(CMT1A型最常見)

一組臨床表型相同的遺傳異質性疾病Charcot\Marie&Tooth(1886)首先報道遺傳性周圍神經(jīng)病最常見類型,發(fā)病率1/2500

根據(jù)神經(jīng)傳導速度(NCV)分為脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s)

神經(jīng)元(CMT2)型(NCV正常)概念第60頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例①CMT1A

致病基因:17p11.2-12,編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白

22(PMP22)

PMP22基因重復突變→過度表達→PMP22蛋白增加

PMP22基因點突變→異常PMP22蛋白→致病病因&發(fā)病機制第61頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三②CMT2型

CMT2A基因--1p35-36CMT2B--3q13-22CMT2C--5qCMT2D--7p14CMT2E--8p21CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&常染色體隱性(CMT4)

病因&發(fā)病機制CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例第62頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三CMT1型神經(jīng)纖維對稱性節(jié)段性脫髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結構→運動\感覺

NCV↓周圍神經(jīng)軸索&髓鞘受累,遠端重于近端病理第63頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三CMT2型軸突變性不損傷感覺神經(jīng)元MCV,SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮

病理第64頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

病程緩慢,病情長期穩(wěn)定部分病人雖有基因突變但不出現(xiàn)肌無力\肌萎縮僅有弓形足\NCV↓,甚至無臨床癥狀1.CMT1(脫髓鞘)型①10歲以內(nèi)發(fā)病慢性進展性病程

周圍神經(jīng)對稱\進行性變性→足&下肢遠端肌無力

\肌萎縮

數(shù)字X線(CX)檢查:內(nèi)翻馬蹄足&爪形足畸形數(shù)月~數(shù)年波及手肌\前臂肌,伴\不伴感覺缺失常伴脊柱側彎\垂足\跨閾步態(tài)臨床表現(xiàn)第65頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

深淺感覺減退,手套\襪子樣分布自主神經(jīng)功能障礙&營養(yǎng)障礙半數(shù)病例可觸及神經(jīng)變粗腦神經(jīng)通常不受累②檢查小腿&大腿下1/3肌萎縮形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶手肌萎縮→爪形手腱反射減低\消失臨床表現(xiàn)第66頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三CSF-Pr正常\輕度增高③運動NCV↓38m/s以下(正常50m/s)

肌活檢--神經(jīng)源性肌萎縮

神經(jīng)活檢--周圍神經(jīng)脫髓鞘&Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結構

臨床表現(xiàn)第67頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

癥狀&部位類似CMT1型程度較輕臨床表現(xiàn)2.CMT2(軸索)型①發(fā)病晚成年始出現(xiàn)肌萎縮②運動NCV正常

CSF-Pr正常\輕度增高神經(jīng)活檢-軸突變性第68頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷

常有家族史兒童&青春期緩慢進展的對稱性雙下肢肌無力,“鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側彎腱反射減弱&消失伴感覺障礙運動NCV↓

神經(jīng)活檢脫髓鞘&Schwann細胞增生檢測PMP22基因重復診斷&鑒別診斷第69頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三①CMT1型約12歲發(fā)病

MCV顯著↓基因診斷17號染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長片段

(包含PMP22基因重復)或PMP22基因點突變(1A)②CMT2型約25歲發(fā)病

MCV正常

1號染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A)1.診斷

診斷&鑒別診斷第70頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷

①遠端型肌營養(yǎng)不良四肢遠端逐漸向上發(fā)展的肌無力&肌萎縮成年起病肌源性損害EMGMCV正常②遠端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布&病程頗似CMT2EMG證實前角損害診斷&鑒別診斷第71頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

兒童期起病,緩慢進展腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側凸四肢腱反射減弱&消失

MCV↓

共濟失調(站立不穩(wěn)\步態(tài)蹣跚\手震顫)③遺傳性共濟失調伴肌萎縮

(hereditaryataxiawithmuscularatrophy)

又稱Roussy-Lévy綜合征2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷第72頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

進展相對較快

CSF-Pr↑

潑尼松治療有效④慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷第73頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

預防--基因診斷確定先證者基因型胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型產(chǎn)前診斷&終止妊娠

治療&預防

本病無特殊療法,對癥&支持療法垂足&足畸形--穿矯型鞋病程進展緩慢,大多數(shù)患者存活數(shù)十年第74頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)線粒體病MitochondrialDisorders第75頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三線粒體病(Mitochondrialdisorders)

遺傳缺損→線粒體代謝酶缺陷

→ATP合成障礙&能量來源不足導致的一組異質性病變概念第76頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三Anderson(1981)測定人類線粒體DNA(mtDNA)全長序列

Holt(1988)首次在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA缺失,證實

mtDNA突變是人類疾病的重要病因建立了有別于傳統(tǒng)孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念Luft等(1962)首次報道一例線粒體肌病生化研究證實,氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起概念第77頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三根據(jù)線粒體病變部位不同分為：概念③線粒體腦病:病變主要侵犯CNS②線粒體腦肌病:病變侵犯骨骼肌&CNS①線粒體肌病:線粒體病變主要侵犯骨骼肌第78頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

人類mtDNA--長16569bp的環(huán)狀雙鏈分子分輕鏈&重鏈,含37個基因編碼呼吸鏈&能量代謝有關蛋白線粒體—細胞內(nèi)細胞器提供能量mtDNA缺失&點突變→線粒體氧化代謝必需的酶&載體發(fā)生障礙糖原&脂肪酸不能進入線粒體利用&產(chǎn)生足夠ATP→能量代謝障礙→復雜臨床癥狀

病因&發(fā)病機制第79頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

受精卵線粒體均來自卵子線粒體病是母系遺傳方式,與孟德爾遺傳不同,

與常染色體遺傳病類似但每代發(fā)病個體多于常染色體遺傳病母親將mtDNA傳遞給子代只有女兒可將mtDNA傳遞給下一代

因每個細胞的mtDNA有多重拷貝線粒體編碼基因表現(xiàn)型與細胞內(nèi)突變型&野生型

mtDNA相對比例有關只有突變型達到某一閾值,患者才出現(xiàn)癥狀病因&發(fā)病機制第80頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三病理

光鏡:異常線粒體聚集的蓬毛樣紅纖維

(raggedredfiber,RRF)

電鏡:大量異常線粒體糖原&

脂滴堆積線粒體嵴排列紊亂

MGT染色

肌肉冰凍切片—改良的Gomori三色染色活檢第81頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

多在20歲起病,也有兒童&中年起病,男女均受累1.線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)

臨床特征骨骼肌極度不耐疲勞輕度活動即感疲乏伴肌肉酸痛&壓痛肌萎縮少見

易誤診多發(fā)性肌炎重癥肌無力進行性肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)第82頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)

多在兒童期起病首發(fā)癥狀--眼瞼下垂,緩慢進展為全眼外肌癱瘓雙側對稱受累\眼球運動障礙\復視不常見部分病人咽肌&四肢肌無力(1)慢性進行性眼外肌癱瘓(CPEO)臨床表現(xiàn)第83頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三20歲前起病,進展較快表現(xiàn)CPEO&視網(wǎng)膜色素變性常伴心臟傳導阻滯\小腦性共濟失調\CSF-Pr↑\神經(jīng)性耳聾&智能減退(2)Kearns-Sayre綜合征(KSS)2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)臨床表現(xiàn)第84頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三40歲前起病,兒童期發(fā)病較多突發(fā)卒中樣發(fā)作(偏癱\偏盲\皮質盲)

反復癲癇發(fā)作\偏頭痛&嘔吐

CT\MRI--枕葉腦軟化灶,與主要腦血管分布不一致常見腦萎縮\腦室擴大&基底節(jié)鈣化血&CSF乳酸↑2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥&卒中樣發(fā)作

(MELAS)綜合征臨床表現(xiàn)第85頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(4)肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維

(MERRF)綜合征

多在兒童期發(fā)病肌陣攣性癲癇\小腦性共濟失調\四肢近端無力可伴多發(fā)性對稱性脂肪瘤

臨床表現(xiàn)第86頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)3.線粒體腦病(mitochondrialencephalopathy)

包括:

Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)

亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)

Alpers病

Menkes病第87頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三①血乳酸\丙酮酸最小運動量試驗:

約80%的病人運動后10min,血乳酸&丙酮酸仍不能恢復正常(+)

線粒體腦肌病患者CSF乳酸也↑1.血生化檢查②線粒體呼吸鏈復合酶活性↓輔助檢查第88頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三可為肌源性\神經(jīng)源性損害輔助檢查2.肌肉冰凍切片3.CT\MRI檢查4.EMG檢查白質腦病基底節(jié)鈣化腦軟化腦萎縮腦室擴大等Gomori染色活檢:

肌細胞內(nèi)線粒體堆積

RRF&糖原脂肪增多第89頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三①CPEO&KSSmtDNA片斷缺失,可能發(fā)生在卵子或胚胎形成期輔助檢查5.mtDNA分析

②80%的MELAS--mtDNAtRNA基因3243點突變

MERRF綜合征--tRNA基因位點8344點突變第90頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

四肢近端極度疲勞\身體矮小\神經(jīng)性耳聾等伴各亞型臨床特征血乳酸\丙酮酸↑肌活檢發(fā)現(xiàn)RRFmtDNA缺失\點突變

1.診斷診斷&鑒別診斷第91頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷

多發(fā)性肌炎重癥肌無力周期性癱瘓眼咽型進行性肌營養(yǎng)不良診斷&鑒別診斷第92頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

目前無特效治療可給予ATP,輔酶Q10,大量B族維生素等丙酮酸羧化酶缺少的患者推薦高蛋白\高碳水化物&低脂肪飲食

治療第93頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第五節(jié)遺傳性痙攣性截瘓HereditarySpasticParaplegia,HSP第94頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三概念

以雙下肢進行性肌張力增高\肌無力\剪刀步態(tài)為特征的綜合征Seeligmuller(1874)首先報道

人群患病率2~10/10萬遺傳性痙攣性截瘓(HSP)第95頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因病因&病理HSP具有高度遺傳異質性,已發(fā)現(xiàn)20個基因位點依次命名SPG1~SPG20,有5個基因已被克隆第96頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因①常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復動態(tài)突變蛋白產(chǎn)物spastin蛋白引起長軸微管細胞骨架調控受損最常見與癡呆有關

病因&病理第97頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因②常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關,15q最常見SPG5\SPG7和Sj?gren-Larsson綜合征分別定位于8p12-13\16q24.3\17p11.2SPG5基因產(chǎn)物--paraplegin

Sj?gren-Larsson

綜合征基因產(chǎn)物--FALDHSPG5為基因缺失&插入突變病因&病理第98頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因③X連鎖隱性遺傳少見SPG1致病基因--Xq28基因產(chǎn)物--細胞粘附分子L1(CAM-L1)致病突變--點突變&3\26\28號外顯子小缺失SPG2致病基因--Xq21-22基因產(chǎn)物--含脂質蛋白(PLP)5種致病點突變(His139Tyr,Trp144Term,Ser169Phe,Ile186Thr,Phe236Ser)病因&病理第99頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.病理僅有少量病理研究皮質脊髓側束變性,胸髓較重皮質脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變脊髓前角\基底節(jié)\小腦\腦干\視神經(jīng)受累肌活檢可見SPG7患者(paraplegin基因突變)

蓬毛樣紅纖維(RRF)

病因&病理第100頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)

多見,僅有痙攣性截癱病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態(tài)

\雙下肢肌張力增高\腱反射亢進\病理征(+)兒童期起病可見弓形足,伴腓腸肌縮短(假性攣縮)

患兒只能用足尖走路,雙腿發(fā)育落后而細隨病情進展,雙上肢出現(xiàn)錐體束征,雙手笨拙,感覺\自主神經(jīng)功能正常

兒童&青春期發(fā)病,男性略多

主要特征:緩慢進行性雙下肢痙攣性無力.分兩型:1.單純型

第101頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)痙攣性截癱伴其他損害構成各種綜合征30~40歲出現(xiàn)脊髓小腦共濟失調\雙腿痙攣性肌無力可有雙下肢遠端深感覺減退伴視神經(jīng)萎縮\復視\水平性眼震\側向&垂直注視受限\構音障礙等頗似MS,可在一個家族幾代中出現(xiàn)可伴錐體外系癥狀,如四肢僵硬\面無表情\前沖步態(tài)\不自主運動等HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley

綜合征)2.變異型

第102頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

靜止性震顫帕金森樣肌強直肌張力減低性舌運動手足徐動癥臨床表現(xiàn)(2)HSP伴錐體外系體征

帕金森綜合征伴痙攣性無力&錐體束征最常見2.變異型

第103頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常,僅視力輕度下降

臨床表現(xiàn)(3)HSP伴視神經(jīng)萎縮(Behr綜合征)

常合并小腦體征,稱視神經(jīng)萎縮-共濟失調綜合征常染色體隱性遺傳10歲前視力逐漸下降,眼底視乳頭顳側蒼白,乳頭黃斑束萎縮合并雙下肢痙攣\腭裂\言語不清\遠端肌萎縮\畸形足\共濟失調&腦積水等2.變異型

第104頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

約25歲發(fā)病痙攣性無力,伴雙手&腿部小肌肉進行性萎縮精神發(fā)育遲滯中心性視網(wǎng)膜變性臨床表現(xiàn)(4)HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征)

合并眼肌麻痹稱為Barnard-Scholz綜合征2.變異型

第105頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

幼兒期或生后發(fā)病頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅&增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯痙攣性截癱\四肢癱(下肢重)臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

又稱魚鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發(fā)育遲滯

(Sj?gren-Larsson)綜合征(常染色體隱性遺傳)2.變異型

第106頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

常伴假性球麻痹\癲癇大發(fā)作&小發(fā)作,手足徐動

\輕~重度精神發(fā)育遲滯1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性→視力障礙,視神經(jīng)萎縮&視神經(jīng)炎(但不失明)身材矮小\牙釉質發(fā)育不全\指(趾)生長不整齊臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

Sj?gren-Larsson綜合征

預后不良,多在發(fā)病不久死亡,罕有存活至兒童期

2.變異型

第107頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病,伴皮質脊髓束體征兒童&青少年期起病成年早期不能行走時病變停止進展臨床表現(xiàn)(6)HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

腓腸神經(jīng)活檢--典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病2.變異型

第108頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

常染色體隱性遺傳兒童早期發(fā)病手部肌萎縮,繼之下肢痙攣&攣縮身材短小,輕度小腦癥狀,手指徐動&耳聾等臨床表現(xiàn)(7)HSP伴遠端肌萎縮(Tyorer綜合征)

部分病例不自主苦笑,構音障礙20~30歲仍不能走路2.變異型

第109頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三11~20歲發(fā)病.癥狀:

爆發(fā)性語言面具臉手足徐動共濟失調等臨床表現(xiàn)(8)HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征)2.變異型

第110頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

多在幼兒發(fā)病,表現(xiàn):

痙攣性截癱共濟失調智力低下二尖瓣脫垂雙手肌萎縮尿失禁等臨床表現(xiàn)(9)Charlevoix-Sageunay綜合征2.變異型

第111頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷

根據(jù)家族史兒童期(少數(shù)20~30歲)發(fā)病緩慢進行性痙攣性截癱,剪刀步態(tài)伴視神經(jīng)萎縮\錐體外系癥狀\共濟失調\肌萎縮

\癡呆\皮膚病變等診斷&鑒別診斷第112頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷

本病須與下列疾病鑒別

Arnold-Chiari畸形頸椎病多發(fā)性硬化腦性癱瘓遺傳性運動神經(jīng)元病等診斷&鑒別診斷第113頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

本病主要采取對癥治療,可減輕癥狀左旋多巴\巴氯芬理療&適當運動也有幫助治療第114頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三第六節(jié)神經(jīng)皮膚綜合征NerveSkinSyndrome第115頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

外胚層的器官發(fā)育異常所致病變累及神經(jīng)系統(tǒng)\皮膚\眼,也累及中胚層

\內(nèi)胚層器官,如心\肺\骨\腎\胃腸等概念臨床特點多系統(tǒng)\多器官受損常見神經(jīng)纖維瘤病腦面血管瘤病結節(jié)性硬化癥神經(jīng)皮膚綜合征(NerveSkinSyndrome)第116頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三一、神經(jīng)纖維瘤病Neurofibromatosis,NF第117頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三一、神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經(jīng)嵴細胞發(fā)育異常,導致多系統(tǒng)損害根據(jù)臨床表現(xiàn)&基因定位分為神經(jīng)纖維瘤?、裥?NFⅠ)&Ⅱ型(NFⅡ)概念第118頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征皮膚牛奶咖啡斑周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤外顯率高,基因17q11.2

患病率3/10萬

又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側聽神經(jīng)瘤病基因--22q

NFⅠNFⅡ一、神經(jīng)纖維瘤病(NF)第119頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長11Kb,含59個外顯子病因&病理NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤&腦膜瘤

編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經(jīng)纖維瘤蛋白(neutofibronin),分布在神經(jīng)元

NFⅠ基因--腫瘤抑制基因,發(fā)生易位\缺失\重排

\點突變時,腫瘤抑制功能喪失而致病第120頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.病理

好發(fā)于周圍神經(jīng)遠端\脊神經(jīng)根(馬尾)

腦神經(jīng)多見--聽N\視N\三叉N

脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤顱內(nèi)腫瘤常見膠質細胞瘤,腫瘤大小不等梭性細胞排列,胞核似柵欄狀皮膚\皮下神經(jīng)纖維瘤病因&病理

主要特點:外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良

\過度增生&腫瘤形成NFⅠ神經(jīng)纖維瘤第121頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.病理病因&病理主要特點—外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過度增生&腫瘤形成多見雙側聽神經(jīng)瘤多發(fā)性腦膜瘤瘤細胞排列松散,常見巨核細胞NFⅡ神經(jīng)纖維瘤第122頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

多數(shù)出生時可見形狀大小不一邊緣不整不凸出皮面好發(fā)軀干非暴露部位臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀①皮膚牛奶咖啡斑

頗有診斷價值青春期前5mm(>6個)

青春期后15mm全身&腋窩雀斑也是特征第123頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

大而黑的色素沉著提示簇狀神經(jīng)纖維瘤位于中線提示脊髓腫瘤臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀②色素沉著第124頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

軟瘤固定\有蒂,柔軟有彈性,皮神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤似珠樣結節(jié),可移動,引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺異常.臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀

兒童期發(fā)病分布軀干&面部皮膚,也見于四肢,粉紅色\數(shù)目不定

(可達數(shù)千),大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質軟③皮膚纖維瘤&纖維軟瘤

叢狀神經(jīng)纖維瘤位于神經(jīng)干&分支,常伴皮膚&皮下組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經(jīng)纖維瘤性象皮病)

第125頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

聽神經(jīng)瘤最常見,雙側聽神經(jīng)瘤--NFⅡ主要特征常合并腦膜脊膜瘤\多發(fā)性腦膜瘤\神經(jīng)膠質瘤

\腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經(jīng)后根神經(jīng)鞘瘤臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀

約50%的患者發(fā)生中樞&周圍神經(jīng)腫瘤壓迫膠質細胞增生\血管增生\骨骼畸形①顱內(nèi)腫瘤

視神經(jīng)\三叉神經(jīng)\后組腦神經(jīng)均可發(fā)生少數(shù)病例智能減退\記憶障礙&癇性發(fā)作等第126頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

脊髓任何平面均可發(fā)生單個&多個神經(jīng)纖維瘤

\脊膜瘤可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓空洞癥等

臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀②椎管內(nèi)腫瘤第127頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

周圍神經(jīng)均可累及,馬尾好發(fā)腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布一般無明顯癥狀,如突然長大&劇烈疼痛可能為惡變臨床表現(xiàn)③周圍神經(jīng)腫瘤2.神經(jīng)癥狀第128頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

眼底可見灰白色腫瘤,視乳頭前凸視神經(jīng)膠質瘤可致突眼&視力喪失

臨床表現(xiàn)3.眼部癥狀

裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結節(jié)

--錯構瘤,也稱Lisch結節(jié)可隨年齡增大而增多,是NFⅠ特有表現(xiàn)

上瞼可見纖維軟瘤&叢狀神經(jīng)纖維瘤眼眶可捫及腫塊&突眼搏動第129頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

常見脊柱側突\前突\后凸畸形顱骨不對稱\缺損\凹陷腫瘤直接壓迫→骨骼改變聽神經(jīng)瘤→內(nèi)聽道擴大脊神經(jīng)瘤→椎間孔擴大\骨質破壞長骨\面骨\胸骨過度生長,長骨骨質增生常見骨干彎曲&假關節(jié)形成臨床表現(xiàn)4.先天性骨發(fā)育異常

腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發(fā)生腫瘤

第130頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三BAEP診斷聽神經(jīng)瘤輔助檢查X線平片可見骨骼畸形椎管造影\CT\MRI發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤基因分析確定NFⅠ&NFⅡ突變類型

第131頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷6個或>6個牛奶咖啡斑青春期前最大直徑>5mm,青春期后>15mm

腋窩&腹股溝區(qū)雀斑診斷&鑒別診斷①NFⅠ診斷標準(美國NIH,1987)

2個&>2個神經(jīng)纖維瘤\叢狀神經(jīng)纖維瘤一級親屬中有NFⅠ患者,2&>2個Lisch結節(jié),

骨損害第132頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.診斷

影像學確診雙側聽神經(jīng)瘤一級親屬患NFⅡ伴一側聽神經(jīng)瘤或伴神經(jīng)纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質瘤&Schwann

細胞瘤中的2種青少年后囊下晶狀體混濁

②NFⅡ診斷標準(美國NIH,1987)診斷&鑒別診斷第133頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷

結節(jié)性硬化脊髓空洞癥骨纖維結構不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤診斷&鑒別診斷第134頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三

目前無特效治療顱內(nèi)&椎管內(nèi)腫瘤可手術治療(聽神經(jīng)瘤\視神經(jīng)瘤)

部分患者可放療癲癇發(fā)作須用抗癇藥

治療第135頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三二、結節(jié)性硬化癥TuberousSclerosis第136頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三二、結節(jié)性硬化癥(TuberousSclerosis)

又稱Bourneville病臨床特征--

面部皮膚血管痣癲癇發(fā)作智能減退

發(fā)病率為1/10萬患病率為5/10萬男女之比約為2:1第137頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三1.病因

常染色體顯性遺傳常見散發(fā)病例基因--9q34\16p13.3病因&病理

為腫瘤抑制基因基因產(chǎn)物分別為Hamartin和tuberin,均調節(jié)細胞生長第138頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三2.病理

皮脂腺瘤由皮膚神經(jīng)末梢\增生結締組織&血管組成視網(wǎng)膜可發(fā)生膠質瘤\神經(jīng)節(jié)細胞瘤心\腎\肺&肝臟等也可發(fā)生腫瘤

病因&病理

大腦皮質\白質\基底節(jié)\室管膜下神經(jīng)膠質增生性硬化結節(jié),常伴鈣質沉積可出現(xiàn)異位癥&血管增生硬化結節(jié)突入腦室內(nèi),形成“燭淚”影像征阻塞室間孔\第三腦室→腦積水&ICP↑第139頁，講稿共158頁，2023年5月2日，星期三85%患者生后有(>3個)1mm樹葉形色素脫失斑沿軀干四肢分布