中國兒童A族鏈球菌感染相關(guān)疾病的診斷、治療與預(yù)防專家共識

2022中國兒童A族鏈球菌感染相關(guān)疾病的診斷、治療與預(yù)防專家共識（最全版）A族鏈球菌（GroupAStreptococcus，GAS）是一種非常重要的致病菌，是造成全球兒童死亡的十大感染性疾病病原之一［1］。近年來，猩紅熱在世界范圍內(nèi)卷土重來，引起了國內(nèi)外學者的再度關(guān)注。美國新研究數(shù)據(jù)顯示，愛達荷州GAS侵襲性疾病發(fā)病率已從1.04/10萬人年升高至4.76/10萬人年［2］。國內(nèi)對GAS的關(guān)注不夠，甚至存在認識誤區(qū)。為提高我國兒科醫(yī)師對GAS感染相關(guān)疾病診治與防控的認識，特制定本共識。1病原學及感染致病機制1.1病原學鏈球菌是1874年由奧地利外科醫(yī)師Billrot在丹毒和傷感染患者中首次描述。LouisPasteur于1879年從產(chǎn)褥熱婦女的子宮和血液中首次分離出該菌［3］。1932年Andrewes和Christie［4］統(tǒng)一將以上不同疾病觀察到的鏈狀球菌命名為化膿性鏈球菌（Streptococcuspyogenes）?；撔枣溓蚓诸悓W上歸于鏈球菌屬，該屬細菌傳統(tǒng)的分類依據(jù)溶血反應(yīng)和攜帶的蘭氏抗原等［5-7］命名。包括：（1）根據(jù)溶血反應(yīng)分為：①甲（a）型溶血（不完全溶血）；②乙（0）型溶血（完全溶血）；③丙（Y）型溶血（不溶血）。化膿性鏈球菌通常為新容血。（2）根據(jù)族特異性抗原（Lancefield分型）：1933年Lancefield［8］根據(jù)鏈球菌表面的多糖抗原差異將鏈球菌分為18?20個族(組或群)，該方法仍沿用至今。其中對人體致病的以A族為主，還有B、C、D、F、G族等。化膿性鏈球菌即為A族，結(jié)合溶血特征又常稱為A族份溶血性鏈球菌，本文采用國內(nèi)外文獻中普遍采用的“族鏈球菌”名稱。臨床常見的其他鏈球菌還有B族鏈球菌(GroupBStreptococcus，GBS)，即無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)，多為P溶血；肺炎鏈球菌則表現(xiàn)為笛溶血。GAS常定植于人體咽部，也可以在不潔皮膚表面，引起淺表性感染、侵襲性感染、毒素介導性疾病以及感染后免疫性疾病。人類是GAS的唯一宿主，主要通過空氣飛沫、皮膚黏膜接觸傳播，衛(wèi)生條件差、居住擁擠等均有利于GAS傳播，引發(fā)感染。此外，GAS也可通過污染的食物傳播。人群對GAS普遍易感，發(fā)病者多為5?15歲兒童、老年人及免疫力低下者。25年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)評估報告全球有嚴重GAS感染18萬，每年新增1.1億膿皰瘡、6.1億GAS急性咽/扁桃體炎、178萬嚴重感染病例和51.7萬死亡病例，目前世界上發(fā)達國家GAS感染發(fā)病率已顯著下降，低收入和貧窮國家疾病負擔仍較高［9］。GAS感染致病機制GAS的致病性與其產(chǎn)生的多種毒力因子有關(guān)，這些毒力因子通過促進細菌與宿主細胞的黏附，侵入深層組織、導致疾病的發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)的毒力因子可分為菌體成分和分泌成分兩類。菌體成分是菌體結(jié)構(gòu)性毒力因子，主要包括細菌表面蛋白、莢膜、菌毛等，與增強病原體對宿主細胞的黏附能力、促進細菌逃避宿主免疫防御機制有關(guān)。表面蛋白主要為M蛋白，是最重要的菌體蛋白成分，也是GAS最主要的毒力因子之一和血清分型依據(jù)，是由Mga調(diào)節(jié)子內(nèi)的emm基因編碼°emm基因分型是目前全世界公認的GAS分子分型方法，是基于編碼M蛋白的emm基因多態(tài)性進行的序列分析。M蛋白的一些特定區(qū)域也可能作為共同抗原，與人體某些抗原成分發(fā)生交叉反應(yīng)，引起自身免疫性疾病，如風濕熱等［10］。莢膜主要成分為透明質(zhì)酸，具有抗吞噬作用及連接宿主上皮細胞CD44的能力，是定植咽部的重要黏附因子［11］。菌毛具有連接噬菌體、轉(zhuǎn)運DNA、形成生物被膜、侵襲宿主細胞等功能。分泌成分是指GAS產(chǎn)生的多種分泌性毒力因子，如鏈球菌致熱外毒素、胞壁蛋白酶、分泌性脂酶、鏈球菌溶血素、透明質(zhì)酸酶等，多與此菌破壞宿主細胞、干擾免疫系統(tǒng)有關(guān)。超抗原是GAS研究中最受關(guān)注的一類毒力因子，分子質(zhì)量相對較低，分泌后裂解釋放成熟毒素，是已知最強有力的T細胞激活劑之一，在鏈球菌感染致病過程中發(fā)揮重要作用，可促進鏈球菌的定植、增殖和傳播。鏈球菌超抗原與一系列GAS疾病有關(guān)，包括侵襲性感染(如壞死性筋膜炎)、鏈球菌中毒性休克綜合征(Streptococcaltoxic-shocksyndrome，STSS)、川崎病、銀屑病和急性風濕熱(acuterheumaticfever，ARF)等［12］。2實驗室診斷目前診斷GAS感染主要依據(jù)細菌培養(yǎng)。最常用的方法為血瓊脂培養(yǎng)法，先鑒別出有價溶血表型的菌落，然后用其他幾種方法鑒定其是否為GAS。急性GAS感染的病原學診斷還可采用核酸檢測、快速抗原檢測。鏈球菌感染后繼發(fā)疾病，如腎小球腎炎、ARF的診斷主要使用特異性抗體檢測。GAS分離培養(yǎng)培養(yǎng)法仍為GAS感染診斷的金標準［13］。常用革蘭陽性菌培養(yǎng)基(如哥倫比亞血瓊脂)，在35?37C、5%二氧化碳(CO2)或厭氧環(huán)境下培養(yǎng)24h，可觀察到典型菌落為圓形、直徑＞0.5mm、灰白色、表面光滑濕潤、邊緣清晰、周圍被2?4倍于菌落直徑的透明溶血環(huán)包圍。光學顯微鏡下為革蘭陽性球菌，鏈狀排列。培養(yǎng)挑出的可疑菌落可用蘭氏抗原測定、桿菌肽敏感性試驗和吡咯烷基芳酰胺酶(pyrrolylaromaticamidase，PYR)活性試驗進行鑒定［14］。GAS分離培養(yǎng)主要是依靠識別份溶血性菌落，溶血性主要由其sls基因編碼的溶血素產(chǎn)生，但臨床上不攜帶sls基因的非溶血性GAS菌株已有報道，這類菌株用常規(guī)培養(yǎng)方法無法檢出。非溶血性GAS也可引起急性咽/扁桃體炎和侵襲性感染，其實際流行情況和疾病負擔尚不清楚［15-16］。GAS抗原檢測對GAS感染進行快速診斷，并早期應(yīng)用抗菌藥物可以減輕臨床癥狀、避免并發(fā)癥發(fā)生、降低傳播率。快速抗原檢測(rapidantigendetectiontestRADT)通過乳膠凝集或膠體金法等免疫檢測方法，直接從咽拭子中檢測GAS族特異性抗原，是最常用的GAS快速診斷方法，可為臨床早期治療提供重要參考。需要注意的是，某些菌種，如停乳鏈球菌似馬亞種、咽峽炎鏈球菌表面也能表達蘭氏A抗原［17-18］，因此對蘭氏A抗原陽性菌株還需加做其他檢測，如桿菌肽敏感性實驗、PYR試驗，鑒定其是否為化膿性鏈球菌。另外RADT為陰性者仍需通過培養(yǎng)確認［13］。國內(nèi)報道RADT的敏感度為89%?91%，特異度為57%?94%［19-20］。GAS抗體檢測GAS急性感染后需要1?2周才可產(chǎn)生抗體并被檢測到，故血清學檢測不用于GAS急性感染診斷，而常用于風濕熱和腎小球腎炎的輔助診斷。抗體滴度出現(xiàn)4倍升高可確定有GAS前驅(qū)感染，抗體滴度通常在出現(xiàn)風濕熱和腎小球腎炎臨床癥狀時達到峰值。抗體水平還受多種因素影響，如感染部位、患者年齡、特定地區(qū)鏈球菌感染的背景水平、季節(jié)變化等［21］。年齡是決定抗體水平的最重要因素，與嬰幼兒和成年人相比，6?15歲兒童因頻繁的GAS暴露，抗體滴度最高，因此該年齡段兒童的抗體水平要高于成人。抗體升高僅見于GAS感染者，攜帶者抗體滴度一般不升高［22］。鏈球菌感染最常用的診斷抗體為抗鏈球菌溶血素O(anti-streptolysinOASO)和抗DNA酶B(DNaseB)。鏈球菌溶血素O(streptolysinOSLO)是GAS產(chǎn)生的一種膽固醇依賴性溶血素。ASO抗體一般于感染1周后開始上升，3?6周后達到最高水平。通常呼吸道GAS感染產(chǎn)生的ASO抗體水平高于皮膚感染的抗體水平。C族鏈球菌(GroupCStreptococcus，GCS)和G族鏈球菌(GroupGStreptococcus，GGS)也可產(chǎn)生SLO，因此ASO滴度升高并非GAS感染的特異性檢測指標。DNaseB是GAS產(chǎn)生的一種核酸酶，對細菌免疫逃逸至關(guān)重要。抗DNaseB抗體滴度一般在感染2周后出現(xiàn)，與ASO相比，抗DNaseB抗體滴度維持時間更長，6?8周可能仍未達到峰值，且DNaseB是GAS特異性的成分，在GCS和GGS中不存在，所以，對于前驅(qū)皮膚感染的確認較ASO更可靠。風濕熱患者出現(xiàn)ASO滴度升高的比例一般只占80%?85%，故ASO聯(lián)合使用抗DNaseB抗體有助于確診，若二者均升高，提示為GAS感染；若ASO升高而抗DNaseB抗體不變，有可能為GAS感染或GCS或GGS感染［22］。GAS分子檢測核酸檢測單鏈化學發(fā)光核酸探針法可從咽拭子標本中直接識別GAS特異rRNA序列，與培養(yǎng)法相比，有較好的一致性，可用于GAS感染的初篩，也可用于對咽拭子培養(yǎng)物的批量篩檢?；赑CR的方法主要包括環(huán)介導等溫擴增法和實時熒光定量PCR法，前者特異性和敏感性均可達99%以上［23-24］，后者尚無可靠評價數(shù)據(jù)。宏基因組分析主要是基于下一代基因組測序技術(shù)，測定樣品中的全部病原體序列的方法，與PCR相比，其成本較高，對操作和數(shù)據(jù)分析要求較高。目前已有報道稱，宏基因組分析在重癥監(jiān)護病房（ICU）收治的重癥患者及不明原因疫情暴發(fā)中對GAS的識別等方面發(fā)揮一定作用［25］?；诤怂嵝蛄蟹治龅腉AS分子分型方法已取代傳統(tǒng)的血清分型方法，在分子流行病學研究、暴發(fā)溯源調(diào)查中發(fā)揮重要作用。（1）emm基因分型：通過測序分析編碼M蛋白N末端核酸序列多樣性對GAS進行分型，與傳統(tǒng)M血清分型方法一致，已成為GAS分型的金標準。國際公共數(shù)據(jù)庫中已有260種以上emm基因型［26］。（2）多位點序列分型（multilocussequencetyping,MLST）:擴增GAS7個管家基因的內(nèi)部片斷進行序列比對，并通過不同等位基因的排列組合來確定基因型。目前GAS的MLST數(shù)據(jù)庫已有約超過40株不同來源的菌株［27］。（3）核心基因組分型（coregenomesequencetyping，cgST）:利用核心基因組單核苷酸多態(tài)性（SNPs）對GAS進行種群結(jié)構(gòu)分析或暴發(fā)溯源，可以精準確定菌株克隆譜系。質(zhì)譜檢測利用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜（matrix-assistedlaserdesorptionionization-timeofflightmassspectrometry,MALDI-TOFMS）進行菌種鑒定具有快速、低成本的特點，但不易直接對臨床標本進行檢測，需要培養(yǎng)出菌落后鑒定。該方法對GAS鑒定具有較高的特異性，可用于菌落快速篩查鑒定［28］。3抗感染治療及預(yù)防原則3.1抗感染治療及耐藥情況抗感染是GAS的主要治療方法。GAS作為革蘭陽性球菌，價內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、糖肽類等抗菌藥物對其均有療效。份內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有安全和價廉的優(yōu)點，是GAS感染的優(yōu)選藥物，目前未發(fā)現(xiàn)對青霉素耐藥的GAS［29］。對位內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者在國外推薦大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療，但我國GAS對大環(huán)內(nèi)酯類及克林霉素的耐藥率一直較高。研究顯示，25年至28年我國5個城市（北京、上海、重慶、深圳、廣州）來源的GAS菌株對阿奇霉素和克林霉素的耐藥率分別高達98%和97%［30-31］，2016年至2018年我國深圳地區(qū)GAS對阿奇霉V1311女*14胃謝wje玷kE岬牝占郭土*性取咔心皇金用電點后fcr-WIW1- 、四E'MJfV1311女*14胃謝wje玷kE岬牝占郭土*性取咔心皇金用電點后fcr-WIW1- 、四E'MJf3 II也計匕冒財郵」臨管堤林日ArHUSitIW#Ki*血-此i.4h.J3:k祝巾岑逐京.切:件K.h-BtBJt營H癇IM[1產(chǎn)HiM既MlHlirtilJKIiijiamw*1廣頌仙1WMtiinw傳ui.H、ei里，斌11質(zhì)#"1財5七#陶函i*拓#IMF*相匕虬"肅昨土或土嚀T*時—『:址.'虹奸日MrtfsSJ?f〔AdJJWMH應(yīng)#i，F(xiàn)*5..WM禪—$-""15bJilLFW=.'inkRSll出l?O?dh]|JFfiH4K耐怙^r-kMl3b!^A:Mftl河hBUIM怕丸&電H岑135hr-山"W周州KHA>Fl皓也11虱A柄H.m畦n：wh?j?.神fttMfttrails?:hiTLiiH.*R9???%LniE.^K>>J：鼻就Q-?3Ll?V#"筋MH拒—也LHIM滴始山ii：4=MAJMmshA*A>ejta網(wǎng)WIMJ#UM*山或#朝睇：,1=加心訐上槌豐:gyqkiL忡山/RK?H?'iim.，岬*知理坐或L野*-Himhp玲妹*AM，起M3fl*血衛(wèi)卜￥?國￡14就*，Ml購略用布孔j'|3*香菱fl5..!回?MiHME伊?-卒虬些.k***"**：!（，".1板前區(qū);RJUn「；職易史枳左成做mu出凸行訛打.％riMe*1AiCimk-niHrdlr~31iAr-nlEcirrrnpfurirfrFiunr^lJrdl?虐/釧/洛力崖iy<*牝fSarlJtfifJ*MK^dFHlL甲frit*：c?*MiLbiSyI由反山MiTMfl***J?L：.]??lUR尊泰蝠書d戳洲MAH^LrrVJt?\mRFLiftMJw-SJ-iifc'i.IfflIOd說難點龜囂里亳h由ifM索命#h―加,用MAA1-n4械脾NEL時1普遂gifGAS對14?16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類及鏈霉素B類抗菌藥物耐藥機制主要包括由mefA編碼的主動外排泵和由ermB或ermA亞型ermTR編碼的紅霉素核糖體甲基化酶靶點修飾兩種機制，分別表達M、cMLSB和iMLSB耐藥表型［41］。此外，由IsaE-lnuB基因島介導的GAS菌株表達對林可酰胺耐藥、大環(huán)內(nèi)酯敏感的L耐藥表型［42］。GAS相關(guān)的四環(huán)素耐藥性是由核糖體保護基因（如tetM或tetO）和外排泵基因（tetK）產(chǎn)生的［43］。且四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因常共存于同一GAS菌株中，tetO常與mefA共存［44］,tetM常與ermB共存［45］。GAS對氯霉素、喹諾酮類抗菌藥物、磺胺甲唑-甲氧芐啶和對萬古霉素耐藥機制各不相同，耐藥問題相對較少見［32,46-47］。GAS對位內(nèi)酰胺類抗菌藥物始終保持高度敏感性［29,33,48］。但近年來，多位學者先后發(fā)現(xiàn)了與青霉素結(jié)合蛋白2X基因突變相關(guān)的對價內(nèi)酰胺類抗菌藥物體外敏感性降低的GAS菌株［49-51］。GAS對價內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感性降低問題不容小覷［52］。3.2預(yù)防3.2.1一般預(yù)防良好的手衛(wèi)生和呼吸衛(wèi)生可以減少各類GAS感染的傳播。手衛(wèi)生要求用肥皂和流動水洗手至少20s，也可以使用含酒精成分的免洗洗手液。特別是在咳嗽或打噴嚏后和準備食物或進食前，手衛(wèi)生尤為重要。呼吸衛(wèi)生是指當咳嗽或打噴嚏時，用紙巾捂住鼻，把用過的紙巾放進廢紙簍；如果沒有紙巾，咳嗽或打噴嚏時要用衣袖或手肘（而不是手）遮掩鼻［53］。如進入人多密集的場所、封閉或空氣流通不好的空間時，注意佩戴罩，并與其他人盡量保持1m以上社交距離。盡量改善居住環(huán)境，避免過度擁擠［54］。注意個人衛(wèi)生也是控制傳播的關(guān)鍵。家庭成員之間應(yīng)避免共用毛巾、床上用品以及可能與唾液有關(guān)的物品，如水瓶、玻璃杯、器皿等，以減少GAS感染的傳播機會［55］。對于醫(yī)療機構(gòu)等疾病傳播的高風險區(qū)域，應(yīng)注意保持環(huán)境衛(wèi)生，包括表面和公共接觸區(qū)域的清潔和衛(wèi)生［56］。GAS對1%次氯酸鈉、4%甲醛、2%戊二醛、70%乙醇、70%丙醇、2%過氧乙酸、3%?6%過氧化氫和16%碘均敏感［57］。應(yīng)對醫(yī)院的共用設(shè)備進行持續(xù)消毒和清潔。醫(yī)療機構(gòu)預(yù)防GAS感染的關(guān)鍵還包括加強感染控制機構(gòu)的建設(shè)和相關(guān)教育，如正確使用個人防護設(shè)備、無菌管理傷和正確處置醫(yī)療廢物等［58］。在醫(yī)院或療養(yǎng)院感染GAS的患者或居民應(yīng)當及時隔離。必要時可對衛(wèi)生工作者、社會面無癥狀者（包括社會面接觸者和感染者家庭成員）進行篩查，并對弱勢群體采取接觸后預(yù)防措施［59］。早期準確診斷和治療、盡早使用抗菌藥物對縮短傳播窗、預(yù)防感染和感染相關(guān)的并發(fā)癥至關(guān)重特異性預(yù)防GAS疫苗的研究已持續(xù)近百年，但迄今尚無上市疫苗。GAS疫苗研發(fā)主要障礙包括：（1）M蛋白是研發(fā)GAS疫苗最主要的候選抗原，但其與人心肌肌球蛋白、原肌球蛋白結(jié)構(gòu)類似，M蛋白源性疫苗有導致自身免疫性疾病的風險；（2）GAS血清型（基因型）眾多，不同地區(qū)流行的血清型（基因型）各異，而不同型別引起的免疫反應(yīng)之間缺乏交叉保護。3.2.3ARF和風濕性心臟病(rheumaticheartdisease,RHD)的預(yù)防見本文4.7”章節(jié)部分。4GAS感染相關(guān)疾病GAS致病譜廣，從無癥狀攜帶者、淺表部位感染(如急性咽/扁桃體炎、膿皰瘡、丹毒、陰道炎、產(chǎn)后感染等)、深部感染［如蜂窩組織炎、急性壞死性筋膜炎(acutenecrotizingfasciitiANF)、急性肌炎、菌血癥、敗血癥、心包炎、腦膜炎、肺炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎等］，到毒素介導性疾病(如猩紅熱、STSS、暴發(fā)性紫瘢等)、感染后免疫性疾?。廴顼L濕熱、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(acutepoststreptococcalglomerulonephritis,APSGN)、鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神疾病(pediatricautoimmuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithstreptococcalinfectionsPANDAS)等］［60-63］。4.1GAS無癥狀攜帶者咽部分離的份溶血性鏈球菌中，最常見的是GAS,咽部GAS感染易發(fā)展為慢性攜帶狀態(tài)°GAS無癥狀攜帶很常見，特別是在冬春季。不同國家和地區(qū)、不同年齡組GAS無癥狀攜帶率不同，健康成人攜帶率較低(<5%)，健康兒童咽部攜帶率為2%?17%［64-65］，在流行期可高達21.4%［66］。我國上海市一項針對3?15歲兒童2011年至2015年咽部GAS帶菌率的調(diào)查顯示為7.6%［67］;我國新疆一項針對9?12歲兒童咽部GAS帶菌率檢查顯示為8.7%?12.6%［66］。GAS攜帶者無癥狀且?guī)缀醪划a(chǎn)生免疫反應(yīng)，傳播的概率很低。除了侵襲性疾病暴發(fā)流行等情況，通常不建議對攜帶者進行抗菌治療［68］。4.2急性咽/扁桃體炎流行病學GAS感染中最常見的為急性咽/扁桃體炎，該病是門急診兒童和青少年咽痛的主要就診原因之一。美國監(jiān)測報告顯示兒童急性咽炎病例中有15%?30%由GAS引起［13,69］,GAS也是小年齡兒童感染的主要病原之一［70］。冬春季是急性GAS咽/扁桃體炎的發(fā)病高峰，此時兒童急性咽/扁桃體炎中35%?40%是由GAS引起。國內(nèi)對GAS引起的咽炎尚缺乏系統(tǒng)性監(jiān)測和評估，北京市一項對0?14歲兒童急性咽炎的病原學監(jiān)測研究顯示，2012年至2014年兒童急性GAS咽炎3年發(fā)病率為2685.1/10萬人年［71］。臨床表現(xiàn)急性GAS咽/扁桃體炎的潛伏期為2?4d，典型癥狀為突發(fā)高熱、咽部劇痛、頸前部淋巴結(jié)腫痛［13］，可以有GAS感染接觸史［72］。年幼兒童還可出現(xiàn)不典型癥狀，如低熱、易激惹、厭食、惡心、嘔吐和腹痛等［73］。重癥表現(xiàn)可有中毒癥狀、高熱、乏力、頭痛等。多無咳嗽、流涕、聲嘶等。臨床體征可包括咽部充血、水腫，懸雍垂紅腫，腭部出血點，草莓舌，扁桃體充血、腫大、可見斑片狀黃白色滲出物［13，74］。診斷與鑒別診斷依據(jù)上述臨床癥狀及體征，不難作出急性咽/扁桃體炎的診斷，但病因診斷需借助于RADT、核酸檢測或細菌培養(yǎng)法等。該病大多無病毒性上呼吸道感染癥狀，如咳嗽、流涕、聲音嘶啞或結(jié)膜炎等，另外需注意與病毒感染引起的傳染性單核細胞增多癥等鑒別。治療要點急性GAS咽/扁桃體炎的治療目標包括降低癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間、預(yù)防ARF的發(fā)生、減少化膿性并發(fā)癥、減少向密切接觸者傳播的機會［75］。一旦確診GAS咽/扁桃體炎，建議進行抗感染治療。若臨床和流行病學證據(jù)強烈提示感染病原為GAS,也可在病原確認之前即開始抗感染治療，但如抗原檢測或培養(yǎng)結(jié)果回報為陰性，則停止抗感染治療［68］。如治療有效，臨床癥狀通常會在24?48h內(nèi)改善，如癥狀持續(xù)超過5d，則要注意有無并發(fā)癥（包括扁桃體周圍膿腫、頸部淋巴結(jié)炎、肺炎以及可能的侵襲性感染）的發(fā)生或其他疾病，如傳染性單核細胞增多癥等。為預(yù)防并發(fā)癥，應(yīng)在出現(xiàn)癥狀9d內(nèi)開始治療。具體劑量和療程見表1。頻繁發(fā)生的GAS咽炎（1年內(nèi)發(fā)生咽炎＞3次）患者應(yīng)接受進一步評估，必要時轉(zhuǎn)診至耳鼻喉科［76］。4.3皮膚和軟組織感染GAS是皮膚和軟組織感染最重要的細菌原因之一。GAS會導致淺表角蛋白層（膿皰瘡）、淺表表皮和淋巴管（丹毒）、皮下組織（蜂窩組織炎）、筋膜（ANF）或肌肉（急性肌炎和肌壞死）感染。研究表明，家庭環(huán)境擁擠、有ARF病史、既往診斷過濕疹等是GAS皮膚感染的危險因素［77］。以下重點介紹膿皰瘡、丹毒和蜂窩組織炎。膿皰瘡膿皰瘡是一種常見的細菌感染性皮膚病，病原菌主要為金黃色葡萄球菌、GAS或二者混合感染［78］。據(jù)報道，在欠發(fā)達國家15歲以下兒童GAS膿皰瘡的病例數(shù)估計為1.11億［9］。歷史上GAS曾是膿皰瘡的主要病原，后來逐漸被金黃色葡萄球菌所取代。在我國北京地區(qū)，膿皰瘡患者GAS檢出率僅為0.4%?4.8%，平均為1.9%［79］。該病的發(fā)病率受多種因素影響，如氣候、衛(wèi)生等，多發(fā)于2?5歲兒童。在性別及種族上無差異。膿皰瘡具有高度的傳染性，可通過直接接觸感染，容易在兒童中流行。GAS主要侵犯表皮，引起化膿性炎癥。由GAS引起的膿皰瘡主要表現(xiàn)為非大皰型膿皰瘡，可發(fā)生于任何部位，但以周、外鼻孔、耳廓和四肢等暴露部位為多。皮損初起為紅色斑點或小丘疹，迅速轉(zhuǎn)變成膿皰，周圍有明顯的紅暈，皰壁薄，易破潰、糜爛，膿液干燥后形成蜜黃色厚痂。自覺瘙癢，一般痂皮于6?10d后脫落，不留瘢痕。深膿皰瘡又稱臁瘡，是一種主要由GAS所致的急性炎癥性化膿性疾病，多累及營養(yǎng)不良的兒童或老人，好發(fā)于小腿或臀部。皮損初起為膿皰，漸向皮膚深部發(fā)展。典型皮損為壞死表皮和分泌物形成的蠣殼狀黑色厚痂，周圍紅腫明顯，去除痂后可見邊緣陡峭的碟狀潰瘍，患者自覺疼痛明顯，病程2?4周或更長。丹毒丹毒是指由GAS感染引起的皮膚、皮下組織內(nèi)淋巴管及其周圍軟組織的急性炎癥。好發(fā)于小腿及頭面部，嬰兒常發(fā)于腹部。該病在嬰兒、幼兒和老年人中更常見，幾乎均由GAS引起。本病起病急劇，常有全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等前驅(qū)癥狀?；颊叱Ｓ凶惆_、感染病灶或皮膚外傷史。典型皮損為局部邊界清楚的水腫性紅斑，表面緊張發(fā)亮，并迅速向四周蔓延，有時紅斑基礎(chǔ)上可發(fā)生水皰、大皰或血皰，自覺灼熱、疼痛，伴局部淋巴結(jié)大。皮損及全身癥狀多在4?5d達高峰，消退后局部留有輕度色素沉著及脫屑。下肢丹毒由于誘因未消除，常反復(fù)發(fā)作，導致皮膚淋巴管受損被阻塞，淋巴液回流不暢，受累組織肥厚，形成象皮腫［80］。蜂窩組織炎蜂窩組織炎是一種皮膚和皮下疏松結(jié)締組織的彌漫性化膿性炎癥，通常由燒傷、傷或手術(shù)切感染引起，但也可能由輕度創(chuàng)傷引起。該病可由金黃色葡萄球菌或GAS感染引起。臨床表現(xiàn)包括局部疼痛、壓痛、腫脹和紅斑。該過程可能會迅速擴展涉及大面積皮膚。皮損好發(fā)于四肢、顏面、足背、指/趾、外陰及肛周等部位。初起為局部彌漫性浸潤性紅斑，界限不清，迅速擴散至周圍組織，表面皮溫高，疼痛明顯。嚴重者可發(fā)生水皰、深部化膿和組織壞死。常伴高熱、寒戰(zhàn)和全身不適，可有淋巴結(jié)炎、淋巴管炎，甚至敗血癥。慢性蜂窩組織炎又稱硬結(jié)性蜂窩織炎，皮膚呈硬化萎縮改變，類似硬皮病，有色素沉著或潮紅、灼熱，但疼痛不明顯。發(fā)生于指、趾的蜂窩織炎局部有明顯搏動痛及壓痛，炎癥向深部組織蔓延可累及肌腱及骨。眶周蜂窩織炎可由局部外傷、蟲咬感染或副鼻竇炎擴散所致，表現(xiàn)為眼眶周圍潮紅、腫脹，播散至眼窩內(nèi)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，可出現(xiàn)眼球突出及眼肌麻痹?；颊咄橛邪l(fā)熱、畏寒、不適等全身癥狀，可伴有局部淋巴管炎及淋巴結(jié)炎。重者可發(fā)生壞疽、轉(zhuǎn)移性膿腫或膿毒癥［81］。治療要點GAS皮膚感染強調(diào)皮膚管理，患兒可正常洗澡，淋浴為佳。感染者使用的衣服和毛巾等應(yīng)每天清洗，且不與他人共用。同時積極去除誘因，保持良好的手衛(wèi)生來預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。對皮損分泌物、膿液進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，有助于疾病的診斷及治療。局限的輕、中度感染局部治療即可，當皮損廣泛，尤其是有發(fā)熱、淋巴結(jié)炎等時，需要聯(lián)合系統(tǒng)抗感染治療。局部外用藥以殺菌、收斂、防止感染進一步擴散為原則，常用的有莫匹羅星軟膏、夫西地酸軟膏或復(fù)方多黏菌素B軟膏等。丹毒或蜂窩織炎皮損中間軟化并有波動感時，則需要及時手術(shù)切開引流。當病原體明確是GAS時［13,82］，系統(tǒng)治療具體方案見表1。4.4ANF流行病學ANF是由GAS、金黃色葡萄球菌和厭氧菌等病原入侵皮下組織、筋膜引起的急性壞死性感染。ANF病例罕見，美國報告年發(fā)病率約為0.4/10萬，歐洲約為1/10萬。從患者年齡分布來看，ANF多發(fā)生于40?70歲患者，兒童發(fā)病率較低，約為0.08/10萬，但病死率可高達20%?30%。根據(jù)感染病原種類情況，ANF可分為兩型，1型由GAS等多種需氧和厭氧微生物混合感染引起，是ANF病例的主要類型，占70%?90%;n型多由單獨的GAS或金黃色葡萄球菌感染引起，占10%左右。ANF病例常存在糖尿病、酗酒、免疫抑制、營養(yǎng)不良/肥胖、新生兒、老年人、靜脈藥物濫用、外周血管疾病和肝腎衰竭等高危因素［83-84］。臨床表現(xiàn)ANF發(fā)病前，患者常有皮膚損傷、外科手術(shù)、軟組織感染等誘因，多發(fā)生在四肢，但也可發(fā)生在頸部、腹部或隱蔽部位，如會陰或腔等。首先出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)常為發(fā)熱和劇烈疼痛，局部可出現(xiàn)紅斑、壓痛、皮膚腫脹、皮溫升高。隨著時間推移，感染局部還可出現(xiàn)水泡、皮膚捻發(fā)音、壞死和疼痛麻木等晚期癥狀。除上述局部表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、乏力、全身肌肉疼痛、電解質(zhì)紊亂、低蛋白、貧血等全身表現(xiàn)。晚期患者可能會出現(xiàn)中毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭、酸中毒等并發(fā)癥［84］。ANF病程可呈超急性或亞急性進展過程，超急性病程可快速進展、出現(xiàn)膿毒癥、多器官衰竭等嚴重表現(xiàn)［85-86］。診斷與鑒別診斷ANF少見，但需保持對此病的警惕性。一旦懷疑ANF,手術(shù)探查和活檢是診斷的關(guān)鍵。術(shù)中可用手指探查壞死組織，由于筋膜和皮下組織壞死，容易通過鈍性剝離將筋膜與其他組織分離，局部可能有液化。增強CT檢查發(fā)現(xiàn)，缺乏筋膜強化對輔助診斷ANF具有一定特異性［87］。確定ANF的病原有時較為困難，需要反復(fù)多次或多點采樣進行病原學檢測，務(wù)必同時進行需氧和厭氧條件下的細菌分離培養(yǎng)。該病需與蜂窩組織炎、附睪炎、氣性壞疽、睪丸炎、睪丸扭轉(zhuǎn)、中毒性休克綜合征等相鑒別。治療要點治療ANF的主要措施為手術(shù)廣泛清創(chuàng)（甚至截肢）、使用抗菌藥物和增加感染組織供氧的三聯(lián)療法。首要任務(wù)是進行徹底手術(shù)清創(chuàng)或行筋膜切開術(shù)，盡早使用抗菌藥物。因本病多為GAS等多種病原混合感染所致，應(yīng)經(jīng)驗性選擇覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌和厭氧菌的廣譜抗菌藥物?？咕幬锞唧w治療劑量及療程見表1［88-89］。高壓氧是重要輔助手段，可通過增加感染部位氧自由基的形成，發(fā)揮廣譜殺菌/抑菌作用［88-89］。高齡、具有2種或以上合并癥、手術(shù)清創(chuàng)延遲超過24h者治療效果欠佳。ANF清創(chuàng)手術(shù)并發(fā)癥也較多，部分患者必須反復(fù)進行大范圍清創(chuàng)，后期即使皮膚移植，也可能發(fā)生明顯瘢痕和毀容等不良結(jié)局［88-89］。4.5猩紅熱流行病學猩紅熱是由GAS引起的急性呼吸道傳染病，以托幼兒童及學齡兒童為高發(fā)年齡段，冬春季為高發(fā)季節(jié)，男童相對多見。20世紀50年代后，猩紅熱發(fā)病率、重癥發(fā)生率和致死率已顯著降低，但其傳播迅速、易引起暴發(fā)或流行，在我國被列入法定報告乙類傳染病。過去數(shù)十年間全球多地報道猩紅熱有復(fù)燃態(tài)勢。29年越南報道猩紅熱發(fā)病率上升40%，報告發(fā)病率明顯上升的國家還有韓國、新加坡、德國等［90-92］。2011年香港發(fā)病率達到24/10萬，較既往升高9倍［93］。我國內(nèi)地猩紅熱2011年至2019年呈周期性上升趨勢，最高為5.85/10萬。對部分地區(qū)的監(jiān)測結(jié)果顯示，我國猩紅熱病原學是以GASM12和M1血清型為主的交替流行模式。2020年至2021年因新型冠狀病毒肺炎疫情采取嚴格防控措施，我國內(nèi)地猩紅熱發(fā)病率大幅下降［94-95］。英國于2014年報道猩紅熱發(fā)病率上升，達到1960年以來的最高發(fā)病率，一些地區(qū)達到49/10萬［96］，基因組流行病學研究顯示，此次復(fù)燃與一種新現(xiàn)的M1譜系（M1UK）有關(guān)，該譜系菌株SpeA外毒素表達水平顯著升高［97］。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咽部癥狀和皮疹為主要臨床特征。其中急性咽/扁桃體炎可表現(xiàn)為咽痛、咽部充血、扁桃體大，部分患兒可見到扁桃體表面黃白色的滲出物，患兒可見舌乳頭紅腫，后期表現(xiàn)為味蕾明顯呈顆粒狀，似楊梅，稱為“楊梅舌”。患兒可有高熱，嬰幼兒癥狀可不典型而僅表現(xiàn)為低熱，部分患兒可無發(fā)熱。皮疹是猩紅熱的特征性改變，主要表現(xiàn)為發(fā)病1d出現(xiàn)充血性（按壓時變白）、猩紅色的細小的斑丘疹，似雞皮樣，觸摸呈砂紙樣。皮疹始見于耳后、頸部及上胸部，并迅速蔓延至軀干及四肢。在皮膚皺褶處，尤其是在肘窩和腋下皺襞處常呈現(xiàn)出線狀淤點，稱為“帕氏線”。顏面部皮疹不明顯，有充血，但鼻周圍因無充血而表現(xiàn)為“周蒼白圈”?；純憾嘤谥茏笥移ふ钕耍橛忻撔?。部分患兒手足心在后期出現(xiàn)膜狀脫皮。臨床上，不典型皮疹的患兒同樣占據(jù)一定比例，如“周蒼白圈”、“帕氏線”等特征性改變可不明顯不同文獻報道，皮疹出現(xiàn)的時間可以在疾病的3?6d，通過流行病學史、后期出現(xiàn)的脫皮以及病原有助于最終確診。既往全身大片脫落和手足手套襪套樣脫皮等現(xiàn)象臨床上已少見，典型的皮疹僅占其中58%。臨床癥狀更傾向于輕癥化，但掌握典型皮疹特征性改變?nèi)跃哂性\斷價值。診斷與鑒別診斷根據(jù)與猩紅熱或咽峽炎患者接觸的流行病學史，臨床有發(fā)熱、咽峽炎及典型皮疹，疹退后有脫屑等表現(xiàn)，結(jié)合外周血白細胞及中性粒細胞升高，咽拭子培養(yǎng)出GAS可診斷。主要與以下疾病相鑒別：（1）其他咽峽炎：在出皮疹前咽峽炎與一般咽峽炎較難區(qū)別，如皰疹性咽峽炎及其他細菌感染，需行病原學檢測進行鑒別。（2）金黃色葡萄球菌感染：有些金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生紅疹毒素，引起猩紅熱樣皮疹，但此皮疹消退快，無脫屑現(xiàn)象，病原學檢測為金黃色葡萄球菌。（3）其他出疹性疾病，如麻疹、風疹、幼兒急疹、傳染性單核細胞增多癥等，一般少有猩紅熱樣皮疹，且各自有相應(yīng)的臨床特征。（4）川崎?。憾嘁姷妄g兒童，持續(xù)發(fā)熱1?2周，可出現(xiàn)“楊梅舌”、猩紅熱樣皮疹手足指趾末端硬性腫脹及膜狀脫皮，伴血小板增多。（5）藥疹：可呈猩紅熱樣皮疹，出疹前有服藥史，無咽峽炎及“楊梅舌”。治療要點同急性咽/扁桃體炎。STSS流行病學STSS是一種與GAS感染相關(guān)的嚴重疾病，病死率高達23%?81%［68］。STSS可發(fā)生于任何年齡，有研究顯示，其中位年齡為5.8歲（2.2?9.4歲），大多數(shù)（83%）患者年齡＜10歲，其中2/3的病例發(fā)生于冬春季，這與監(jiān)測報告中指出的季節(jié)性趨勢一致［63,98］。臨床表現(xiàn)STSS通常發(fā)生在病毒感染（如流感）、咽炎和局部軟組織創(chuàng)傷后，與較深的感染部位有關(guān)（如穿透性損傷后的感染、壞死性筋膜炎）［99］。在嚴重低血壓發(fā)生前24?48h，通常表現(xiàn)為高熱、畏寒、頭痛、肌痛等流感樣癥狀，在此階段也可能出現(xiàn)非特異性消化道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉。部分患兒還可出現(xiàn)神志不清、譫妄、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。器官功能障礙和休克雖然類似于其他膿毒性休克的表現(xiàn)，但皮疹、脫屑、胃腸道癥狀、肌肉受累、咽和結(jié)膜充血以及腎衰竭是STSS常有的具有提示意義的表現(xiàn)。血清肌酐對該病有較好的提示作用，因為常在低血壓發(fā)生前，腎功能已明顯受損［1］。當兒童皮膚和軟組織出現(xiàn)紅斑、皮溫增高和硬腫并伴有持續(xù)發(fā)熱時，應(yīng)考慮STSS診斷［101］。需要注意的是原發(fā)感染部位疼痛是STSS最具提示性的癥狀，與GAS相關(guān)的軟組織感染通常非常疼痛（痛覺過敏），常與臨床查體所見不平行［102］。疼痛可局限在肢體，也可局限在腹部、骨盆或胸部，原發(fā)感染灶局部的紅、腫、熱、痛表現(xiàn)突出，常伴有壓痛［103］。如果疼痛超過臨床所見的預(yù)期，尤其是出現(xiàn)紫?；蝠霭邥r，則需要懷疑壞死性筋膜炎［104］。壞死性筋膜炎通常與STSS有關(guān)。診斷與鑒別診斷在獲得病原學證據(jù)之前，STSS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。發(fā)熱、循環(huán)障礙，同時存在結(jié)膜充血、皮疹、皮膚軟組織感染或損傷征象，原發(fā)感染部位疼痛劇烈，提示STSS可能，最終確診需正常無菌部位的病原學證據(jù)。軟組織疼痛的部位，CT、磁共振成像(MRI)及超聲檢查有助于確定感染源，必要時需動態(tài)觀察。MRI對筋膜炎的診斷具有特異性。STSS需與葡萄球菌中毒休克綜合征鑒別，后者軟組織感染、局部疼痛等少見，而皮疹、嘔吐、腹瀉等較常見［105］。STSS還應(yīng)與重癥川崎病以及其他有皮疹表現(xiàn)的疾病鑒別，如病毒感染、猩紅熱、斑疹傷寒、風濕熱等。治療要點兒童STSS的治療中，早期識別、及時去除感染灶、盡早應(yīng)用敏感抗菌藥物、維持血流動力學穩(wěn)定、抗休克和保護重要臟器是治療成功的關(guān)鍵［106］。STSS從發(fā)病到多器官衰竭進展迅速，需立即采取治療和液體復(fù)蘇措施?？剐菘说闹委熍c其他膿毒性休克治療相似，幾乎所有STSS患者都需要氣管插管機械通氣治療以及需要腎臟替代方法治療腎衰竭［12］。積極使用適當?shù)目咕幬锖涂刂聘腥驹词侵委熢摬〉幕A(chǔ)，因克林霉素可抑制超抗原的產(chǎn)生，且比青霉素具有更好的組織滲透性和更長的抗菌藥物后作用，聯(lián)合克林霉素與份內(nèi)酰胺類抗菌藥物已達成廣泛共識［107-108］。應(yīng)在識別后1h內(nèi)盡快靜脈注射抗菌藥物。在對細菌進行鑒定和敏感性試驗之前，建議對出現(xiàn)膿毒癥和膿毒性休克的患者使用1種或多種抗菌藥物，以覆蓋所有可能的病原體。STSS患者的抗菌藥物治療劑量及療程見表1。需要強調(diào)的是抗菌藥物對感染組織、軟組織和肌肉壞死部位的滲透性低，單用抗菌藥物不足以治愈STSS，需對感染和壞死組織進行外科手術(shù)干預(yù)，如壞死性筋膜炎，早期積極進行手術(shù)清創(chuàng)及切開減壓至關(guān)重要，有助于確診和改善預(yù)后，清創(chuàng)需要反復(fù)進行，必要時可能需要截肢［102］。不同類型皮膚、軟組織感染的處理見本文“.3”各治療部分。靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）能中和細菌產(chǎn)生的外毒素及單核細胞等活化時產(chǎn)生的細胞因子，可抑制超抗原所引起的T細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，改變STSS的疾病過程，但其有效性尚未得到充分驗證。鑒于STSS相關(guān)的高病死率，本共識支持使用IVIG作為STSS的輔助治療。ARF和RHD流行病學ARF是GAS感染后引起的一種自身免疫性疾病，通常在咽部感染2?3周后發(fā)生。在世界范圍內(nèi)，每年大約有50萬新發(fā)病例，至少15萬人患有慢性RHD［9］。據(jù)報道，在20世紀20年代，ARF是5?20歲人群的主要死因［109］。ARF和RHD在發(fā)展中國家，特別是缺乏充足醫(yī)療和健康設(shè)施的貧窮地區(qū)發(fā)病率更高。一項系統(tǒng)性綜述報告1967年至1996年全球ARF平均發(fā)病率為19/10萬，最高為印度，最低為歐美、東歐、亞洲、澳洲及中東地區(qū)［110］。另一項1996年至2015年的調(diào)查報告顯示，全球ARF和RHD發(fā)病率最高的是新西蘭毛利人［111］。我國20世紀90年代調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，ARF年發(fā)病率為20.05/10萬，發(fā)病率地區(qū)差異較大，南方高于北方，農(nóng)村高于城市［112］。新研究顯示，有ARF家族史者，患ARF的風險高出5倍［113］。臨床表現(xiàn)ARF臨床表現(xiàn)輕重不一，主要取決于疾病侵犯部位和程度，發(fā)病前1?5周常有GAS咽部感染病史［114］。多急性起病，若不進行預(yù)防，可反復(fù)周期性發(fā)作。風濕熱的炎性病變主要累及心臟和關(guān)節(jié)，其他器官，如皮膚、漿膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺、腎等亦可受累，但以心臟損害最為嚴重且多見。臨床癥狀還可有全身不適、精神不振、乏力、面色蒼白、腹痛等表現(xiàn)。有50%?60%的患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，特點為游走性、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，主要累及大關(guān)節(jié)，可出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等局部表現(xiàn)，活動受限，有時有滲出，但無化膿。關(guān)節(jié)疼痛通常2周內(nèi)經(jīng)治療后可完全緩解，不遺留關(guān)節(jié)畸形，但常反復(fù)發(fā)作［115］。ARF患兒心臟炎占40%?50%，可累及心肌、心內(nèi)膜、心包，輕者癥狀不明顯，大約20%的患者患有嚴重心臟病，可發(fā)生充血性心力衰竭，甚至死亡，是ARF的主要死因［116］。要注意以下幾點：（1）心肌炎嚴重程度可不同，從無癥狀到心悸、呼吸困難、心力衰竭的危重表現(xiàn)。心動過速是心肌炎的早期癥狀，此外有心界擴大、心音減弱、可聞及奔馬律，心尖部偶可聞及吹風樣收縮期雜音，心電圖顯示P-R間期延長以及心律失常［117］。重癥可呈彌漫性心肌炎并發(fā)心力衰竭。（2）心內(nèi)膜炎以二尖瓣膜受累最多見，其次是主動脈瓣。心尖部可聞及二尖瓣關(guān)閉不全引起的吹風樣收縮期雜音以及二尖瓣相對狹窄引起的舒張中期雜音［118］。（3）心包炎時，患兒有心前區(qū)疼痛，少量積液時可有心包摩擦音，量多時有聽診心音遙遠、頸靜脈怒張、肝脾大等心包壓塞表現(xiàn)［119］。重癥患兒可出現(xiàn)心包炎，多伴心內(nèi)膜炎及心肌炎。此外，ARF還可表現(xiàn)為舞蹈病，常在GAS感染后1?6個月出現(xiàn)，多發(fā)生于4?7歲女童，主要為單側(cè)表現(xiàn)，表現(xiàn)為無目的、不自主的、無意識的以及非典型的軀干或肢體動作，面部可有擠眉弄眼、歪嘴等表現(xiàn)，還可出現(xiàn)聳肩、書寫困難、微細動作不協(xié)調(diào)、書寫能力下降、坐立不安、笨拙、步態(tài)不穩(wěn)及語言障礙等表現(xiàn)，在興奮及集中注意力時加重，入睡后癥狀可消失。病程大約3個月［114］。ARF還可出現(xiàn)環(huán)形紅斑和皮下結(jié)節(jié)，前者見于2%?5%的ARF患兒，主要位于軀干及四肢近端屈側(cè)，呈環(huán)形或半環(huán)形淡紅色紅斑，發(fā)熱時更明顯，環(huán)內(nèi)皮膚正常，時隱時現(xiàn)，可一過性，可持續(xù)數(shù)周［120］；后者可見于5%?10%的ARF患兒，為圓形、稍硬、無痛性、可活動小結(jié)節(jié)，與表面皮膚無黏連，無紅腫等炎癥，主要位于肘、腕、膝、踝等關(guān)節(jié)伸側(cè)的皮下組織［120］。RHD是ARF嚴重或反復(fù)發(fā)作后引起的一種以瓣膜損傷為主的心臟病［121］，是全世界兒童及青少年獲得性心臟病最常見的病因，是發(fā)展中國家心血管疾病發(fā)病和死亡的重要原因°RHD心電圖異常者以竇性心動過速、P-R間期延長最為常見，其次為期前收縮及ST段改變。超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)早期、輕癥以及亞臨床心臟炎。肌鈣蛋白、肌酸同工酶、o-羥丁酸脫氫酶水平異常升高對RHD診斷有一定價值，尤其是肌鈣蛋白對心肌受損具有較高的靈敏度，是心肌微小損傷的急性期標志物，對提高風濕性心臟炎診斷的準確率有一定意義［122］。診斷標準風濕熱的診斷至今仍然基于修正的Jones標準。該標準第1版由T.Duckett-jones于1944年制定，隨后1992年由美國心臟協(xié)會（AHA）進行修訂［123］，主要包括3個部分，即主要臨床表現(xiàn)、次要臨床表現(xiàn)和鏈球菌感染證據(jù)。主要表現(xiàn)分別有心臟炎、游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、舞蹈病、環(huán)形紅斑及皮下結(jié)節(jié)；次要表現(xiàn)分別有關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、風濕熱既往史、紅細胞沉降率增高、血清C反應(yīng)蛋白增高、心、電圖P-R間期延長。感染證據(jù)主要包括近期猩紅熱病史，GAS咽拭子培養(yǎng)陽性、快速鏈球菌抗原試驗陽性及ASO滴度升高?；純涸诿鞔_存在鏈球菌感染的證據(jù)下，具備2項主要表現(xiàn)，或具備1項主要表現(xiàn)和2項次要表現(xiàn)，即可診斷ARF。2015年AHA再次修訂Jones標準（表2［124］），將亞臨床心臟炎納入ARF的主要臨床表現(xiàn)之中，并且AHA提出單一的ARF診斷標準不能滿足所有地域、所有人群，所以該標準分別適用于中高/低風險人群。風險分為：學齡期兒童（5?14歲）ARF年發(fā)病率＜2/10萬或RHD綜合患病率＜0.1%為低風險人群；兒童不能明確是否來自低風險人群，則定義為中/高風險人群［125］。打如§誨訂的Jg顧問Table2Jamatakhnl網(wǎng)面d2013山nw壞址由驅(qū)曲|加1責||^t4PAflrW即娘梅呻*?］溥帆+2犒攜蛾:境眺建快R電+￡，!.此4A心嗽唯A4郵陶b蹈利龍抖制虹蜥席叫循lEii時?；：湘nnFLh.f|：：1llU浙腎？:沖h,MtifflIK輸何睥Kwme眼』rww勝寸肉毗瑞理眼燈啪'瀏咻他時職加邸歌狷*j砰*田上伽勘討耳amm''.r山耕筋"何用庵!；灼小.臥t|.普汗蝕一。HlII如時，匚"時洲:CIMIWpakjlIinifffDtouin皿4訕血mmwriidghi協(xié)陽函.Jnutilhri'Ii'IjuiIfiIfnfnulhrfrHFlulurIpElHihlfldurU|^rrtimilMkEiinhiftfelvtliL!i?i|gillKiilfehrTEtlKrqf(hrdiKP-iwdJilb!l|hr|jrJL4jllrJiuuIeI亂"此「?I!ULlm：Jpllilirii|JilililEJ_，神有g(shù)"財Ihr妁的EE呻治療要點治療原則包括：去除病因，消滅GAS感染灶；抗風濕治療，迅速控制臨床癥狀；治療并發(fā)癥和合并癥，改善預(yù)后；實施個體化處理原則。一般治療：適當休息，避免勞累和受刺激。急性期風濕性心臟炎患者建議臥床休息4?6周，限制活動直至心力衰竭控制?？咕幬飸?yīng)用：目的是消除咽部GAS感染，避免ARF反復(fù)發(fā)作，可單次肌內(nèi)注射芐星青霉素，也可服青霉素或阿莫西林(療程10d)。抗風濕治療：單純關(guān)節(jié)受累，優(yōu)選非甾體類抗炎藥，常用阿司匹林，開始劑量成人為3?4g/d，兒童為80?1mg/(kgd)，最大量不能超過3g/d，分3?4次服。亦可用其他非甾體類抗炎藥。發(fā)生心臟炎者，一般采用糖皮質(zhì)激素治療，常用潑尼松，開始劑量成人為30-40mg/d，兒童為1.0?1.5mg/(kgd)，分3?4次服，病情緩解后減量至10?15mg/d維持治療。有心包炎、心臟炎并急性心力衰竭者可靜脈注射地塞米松5~10mg/d或靜脈滴注氫化可的松2mg/d，至病情改善后改為服糖皮質(zhì)激素治療。單純關(guān)節(jié)炎治療6?8周，心臟炎最少治療12周。有心功能不全者，綜合考慮選擇性使用擴血管藥、利尿劑、正性肌力藥物改善心臟功能。風濕性心臟炎心臟瓣膜損傷，尤其是狹窄或者嚴重關(guān)閉不全時，可考慮實行心臟瓣膜外科手術(shù)。舞蹈?。簝?yōu)選丙戊酸，該藥無效或嚴重舞蹈病，如癱瘓的患者，可應(yīng)用卡馬西平治療。其他多巴胺受體拮抗藥物，如氟哌啶醇也可能有效。4.7.5ARF和RHD的預(yù)防4.7.5.1一級預(yù)防一級預(yù)防包括預(yù)防GAS感染及感染后出現(xiàn)的ARF，可以減少基于社區(qū)的風險因素，以防止疾病的發(fā)生。預(yù)防策略是準確識別診斷和及時治療GAS咽炎和皮膚感染［124］。識別GAS感染并提供適當?shù)目咕幬镏委熞灶A(yù)防ARF［126］。ARF高危人群也需要使用抗菌藥物治療咽喉痛，優(yōu)選青霉素［114］。使用青霉素可有效降低GAS咽喉部感染后ARF的發(fā)病率，在癥狀出現(xiàn)的9d內(nèi)都可受益，療程為10d,盡早使用有效抗菌藥物可能會降低風險［127］。此外，識別、治療和預(yù)防GAS皮膚感染可能有助于減輕ARF負擔［128］。ARF和RHD的高危人群劃分如下［114］：（1）高危：生活在ARF流行的地方；生活在農(nóng)村或偏遠環(huán)境中的居民以及生活在擁擠和/或較低社會經(jīng)濟地位影響的城市；有ARF/RHD的個人史且年齡＜40歲；（2）可能高危：家庭有ARF/RHD史；家庭過度擁擠（＞2人/臥室）或社會經(jīng)濟地位低下，來自中低收入家庭的人群及其子女；（3）增加高危的額外情況：曾在高ARF風險環(huán)境中居住；經(jīng)常或最近前往高ARF風險環(huán)境；年齡5?20歲（ARF高峰年齡段）。對于高危人群出現(xiàn)咽喉痛時需要使用抗菌藥物進行一級預(yù)防治療；對于可能高危、增加高危的額外情況，盡早完善病原學檢測［125］。二級預(yù)防一旦ARF或RHD診斷明確，應(yīng)盡早實施二級預(yù)防，防止ARF的再次發(fā)作，包括定期使用抗菌藥物，以防止未來GAS感染導致的ARF復(fù)發(fā)和加重RHD。AHA的建議如下：（1）ARF伴心臟炎及心臟后遺癥（持久瓣膜?。┱?，應(yīng)持續(xù)預(yù)防10年或直至40歲后（取時間較長者）；（2）ARF伴心臟炎但無心臟后遺癥者，應(yīng)持續(xù)預(yù)防10年或直至21歲后（取時間較長者）；（3）ARF無心臟炎者，應(yīng)持續(xù)預(yù)防5年或直至2l歲后（取時間較長者）［74］。優(yōu)選芐星青霉素G（<27kg：60萬U;>27kg:120萬U）,每3?4周肌內(nèi)注射1次，或青霉素V服（0.25g,2次/d），但服預(yù)防療效較肌內(nèi)注射差。已進入青春后期或成年且至少5年內(nèi)未患ARF者，可由肌內(nèi)注射改為服預(yù)防［129］。APSGN流行病學APSGN是一種多繼發(fā)于咽部或皮膚GAS感染后，以血尿、蛋白尿、高血壓、水腫、少尿和補體降低為臨床特點的疾病。不同地域年發(fā)病率有顯著差異。據(jù)報道，發(fā)達國家和發(fā)展中國家的年發(fā)病率分別為0.3/10萬?6.0/10萬和24.3/10萬?28.5/10萬［9,130-131］。同一國家內(nèi)部，不同地區(qū)、不同人群發(fā)病率亦有不同，中國大陸年發(fā)病率為13.2/10萬，而中國香港為2.6/10萬［130-131］。近年來，WHO數(shù)據(jù)顯示，盡管發(fā)達國家APSGN總體發(fā)病率呈下降趨勢，但全球每年仍有大約47萬新發(fā)病例，而這些病例97%集中在發(fā)展中國家［131］。即使在發(fā)達國家，某些特殊地區(qū)的特殊人群內(nèi)APSGN也時有暴發(fā)流行［132］。我國人基數(shù)大，各地經(jīng)濟發(fā)展和醫(yī)療水平差異很大，APSGN目前仍是常見的兒科腎臟疾病，容易由某些特定emm型菌株（所謂“致腎炎株”引起暴發(fā)或流行，如emm1、emm4、emm12、emm49、emm55、emm57、emm60、emm63型。擁擠、衛(wèi)生條件差、貧窮等是暴發(fā)的危險因素［68］。APSGN好發(fā)于5?12歲的男童，春秋季多見，可以散發(fā)，亦可以流行。該病患兒常有前驅(qū)GAS感染史，前驅(qū)期長短與GAS感染的部位有關(guān)，咽部感染后多為1?3周，皮膚感染后多為2?4周，甚至3?6周［133］。臨床表現(xiàn)APSGN的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者無相關(guān)臨床癥狀，稱為“亞臨床型急性腎小球腎炎”；重者可有高血壓腦病、循環(huán)充血狀態(tài)及急性腎衰竭等嚴重并發(fā)癥。典型的APSGN以急性出現(xiàn)的水腫、血尿和高血壓最為多見。水腫的特點為非可凹性，首先出現(xiàn)晨起時眼瞼水腫，隨之軀干和肢體水腫，嚴重時可有胸腔和腹腔積液；水腫持續(xù)約1?2周，之后逐漸消退?；純憾喑霈F(xiàn)肉眼血尿，茶色或咖啡色尿，也有僅表現(xiàn)為鏡下血尿者。高血壓一般為輕到中度，少數(shù)嚴重病例出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐，甚至抽搐譫妄等高血壓腦病表現(xiàn)。APSGN患兒亦可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，通常為輕到中度，很少達到腎病綜合征水平，且蛋白尿多為一過性。如果蛋白尿持續(xù)存在，要警惕轉(zhuǎn)向慢性病程的可能。多數(shù)患兒尿量減少，部分出現(xiàn)少尿、無尿和急性腎功能異常?；純涸诩毙云谶€可能伴有乏力、厭食、腰酸、腰痛等非特異癥狀［134-135］。診斷與鑒別診斷（1）診斷要點包括：學齡期患兒，急性起病，具有前驅(qū)GAS感染史和GAS感染后的血清學證據(jù)，如ASO、抗鏈球菌激酶、抗DNA酶B和抗透明質(zhì)酸酶，有1項或多項增高；有血尿和/或蛋白尿、水腫、高血壓等臨床癥狀；血清C3濃度一過性下降，病程8周內(nèi)恢復(fù)正常。典型病例診斷多無困難，癥狀不典型或病情較重的患兒，可考慮腎組織活檢，如果病理改變?yōu)槊氀軆?nèi)細胞增生腎小球腎炎有助于診斷［136］。鑒別診斷：應(yīng)除外其他病原感染后腎小球腎炎，包括病毒(如水痘病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人巨細胞病毒和EB病毒等)感染、其他細菌(金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、傷寒、腦膜炎球菌等)感染、肺炎支原體、真菌和寄生蟲感染。還應(yīng)與C3腎小球病鑒別，后者是補體旁路途徑異?；罨鴮е履I小球免疫熒光C3沉積為主(且免疫熒光強度較其他免疫球蛋白、補體成分強度＞2+)的一組疾病，病程遷延或反復(fù)，補體C3降低為持續(xù)或反復(fù)性。而APSGN和GAS感染后免疫反應(yīng)相關(guān)，腎小球免疫熒光有C3和IgG沉積，病程多為自限性，血補體C3降低為一過性［137-138］。治療要點以支持對癥為主，針對急性期出現(xiàn)的合并癥，積極予以處理。休息：肉眼血尿、水腫及高血壓癥狀顯著者，應(yīng)完全臥床休息，一般以2?3周為宜。3周后可適當活動，若稍活動即引起癥狀反復(fù)，則仍以臥床為宜。飲食：飲食控制在發(fā)病初期甚為重要，原則上給予低鹽飲食并限制水的攝入；少尿有氮質(zhì)血癥者應(yīng)按急性腎衰竭處理，蛋白質(zhì)限量為0.5g/(kgd)，液量以4mL/(m2d)+前一日丟失量為宜?？刂聘腥荆簯?yīng)積極清除尚留存的感染灶。血常