卵巢癌病人最關(guān)心的治療與康復(fù)問題

卵巢癌病人最關(guān)心的治療、預(yù)后及康復(fù)問題河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科鄧運(yùn)宗卵巢癌是什么樣的疾病大家對(duì)卵巢癌的認(rèn)識(shí)可能更多的停留在“朱莉”、"切OR不切”、“BRCA2基因”等名人效應(yīng)所引出的關(guān)鍵詞上，再稍微有點(diǎn)心眼的，可能會(huì)知道卵巢癌是婦科腫瘤中預(yù)后較差的，治愈率低，早期診治困難……除此之外，大家可能對(duì)納米技術(shù)、PARP抑制劑治療、抗血管生成治療等新興的治療方案還不甚清楚，籍此，希望本文能讓大家對(duì)卵巢癌有所認(rèn)識(shí)。卵巢癌多見于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，美國(guó)卵巢癌的發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤的第二位，但死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位。在女性所有惡性腫瘤中，卵巢癌死亡率名列第五，終生罹患風(fēng)險(xiǎn)1.3%（78人里1人患卵巢癌），中位診斷年齡63歲，中位死亡年齡71歲。中國(guó)卵巢癌的發(fā)病城市高于農(nóng)村，發(fā)病率約為8.28/10萬(wàn)，占女性惡性腫瘤的第8位，呈上升趨勢(shì)（中國(guó)腫瘤.2012,6）。每年約1.5萬(wàn)人死于卵巢癌。卵巢癌分那些種類？卵巢癌主要包括：（1） 上皮癌（多發(fā)生于絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期；發(fā)病年齡常見于50-70歲，平均年齡55歲）；（2） 惡性生殖細(xì)胞瘤（常見于20歲以下的女性）；（3） 性索間質(zhì)腫瘤。卵巢上皮癌、輸卵管癌和腹膜上皮癌的臨床表現(xiàn)、診斷及治療基本一致，報(bào)告分析時(shí)常統(tǒng)稱為卵巢上皮癌。卵巢上皮性癌占卵巢惡性腫瘤的90%。組織學(xué)分型：漿液性癌75%，粘液性癌10%，子宮內(nèi)膜樣癌10%，透明細(xì)胞癌、未分化癌和移行細(xì)胞癌（Brenner腫瘤）5%。漿液性輸卵管上皮內(nèi)瘤變（seroustubalintraepitheliallesions,STIL）可能是高度漿液性腺癌的癌前病變（AdvAnatPathol2010;17:293）。良性卵巢腫瘤和囊腫不會(huì)惡變。那些人易患卵巢癌？（1） 家族史：若一級(jí)親屬如母親和姐妹中有1人患卵巢癌，該女性患卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為5%；若兩人患卵巢癌，終生風(fēng)險(xiǎn)將升到15%。（2） 基因變異：BRCA1和BRCA2變異（終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為28%?40%）和LynchII綜合征（3） 其他：乳腺癌病史、白種人、低產(chǎn)次、不孕癥、初潮早、絕經(jīng)晚、僅用雌激素的激素治療時(shí)間大于10年。那些是卵巢癌的保護(hù)因素？（1） 口服避孕藥超過5年、母乳喂養(yǎng)、足月妊娠、多產(chǎn)次、輸卵管結(jié)扎手術(shù)和預(yù)防性卵巢切除。（2） 卵巢癌的篩查因?yàn)槁殉舶┌l(fā)病率低，目前尚無(wú)行之有效的篩查方法。美國(guó)所有學(xué)會(huì)都反對(duì)卵巢癌的普查。（3） CA-125和陰道超聲篩查不能降低卵巢癌死亡率。假陽(yáng)性結(jié)果反而迫使患者手術(shù)，帶來(lái)不必要的傷害（JAMA2011;305:2295）。卵巢癌有哪些臨床表現(xiàn)？卵巢癌是臭名昭著的無(wú)聲殺手。因早期無(wú)特異癥狀，診斷非常困難，70%?75%的卵巢癌診斷時(shí)已處于III?IV期。早期癥狀（1） 腹脹、（2） 盆腔或腹部疼痛、（3） 進(jìn)食困難或很快有飽脹感、（4） 泌尿系癥狀（尿急或尿頻）以上癥狀超過1周尤其癥狀幾乎每天出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行婦科檢查（AMA2004;291:2705J）。但這些癥狀并無(wú)特異性，常被病人和醫(yī)務(wù)人員忽視。晚期表現(xiàn)除所有的早期癥狀外，病人可有腹水、胸水引起的癥狀。體檢可捫及盆腔及腹腔包塊。腫瘤可致腸梗阻、惡病質(zhì)和下肢血栓形成。如何對(duì)卵巢上皮癌的進(jìn)行診斷與評(píng)估？初步診斷根據(jù)年齡、病史、盆腔腫物、尤其腹水來(lái)決定。影像檢查（超聲及CT）和腫瘤標(biāo)志物根據(jù)臨床情況而定。確診多要等到手術(shù)后。因組織穿刺可引起癌癥擴(kuò)散，術(shù)前一般不用活檢來(lái)確立診斷。若病人不能耐受手術(shù)或病灶已廣泛擴(kuò)散，可根據(jù)影像檢查、胸腹水穿刺以及影像引導(dǎo)下穿刺活檢來(lái)確立診斷。除外轉(zhuǎn)移到卵巢的腺癌如結(jié)腸癌、乳腺癌和胃癌。腫瘤標(biāo)志物。（1） CA125：最常用的卵巢上皮癌標(biāo)志物，是一種糖蛋白，CA125升高見于80%以上的卵巢癌。對(duì)有盆腔包塊的絕經(jīng)后婦女，卵巢癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)90%。CA125并無(wú)特異性，其他惡性腫瘤（子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺癌和胰腺）和良性疾?。ㄗ訉m內(nèi)膜異位癥、肝硬化和盆腔炎性疾?。┮部梢餋A125升高。（2） CEA和CA19-9:升高見于粘液性和子宮內(nèi)膜樣癌。（3） 人類附睪蛋白（HE4）用于診斷卵巢癌，其敏感度和CA125類似，但特異性更高。良性病變患者血清HE4很少升高，是目前診斷早期卵巢癌最好的腫瘤標(biāo)志物。適用于監(jiān)測(cè)卵巢癌的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。另外，年齡＜35歲的盆腔包塊患者必須檢測(cè)AFP水平，評(píng)估有無(wú)生殖細(xì)胞腫瘤。惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者預(yù)后較好，接受規(guī)范化治療后，5年生存率＞85%。卵巢癌手術(shù)前做什么檢查？（1） 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、凝血時(shí)間、肝腎功能、CA-125和心電圖。（2） 影像學(xué)：胸部X光、腹部盆腔超聲和CT、MRI根據(jù)臨床情況而定。（3） 如果懷疑卵巢轉(zhuǎn)移癌，行結(jié)腸鏡、胃鏡和乳房X光檢查。（4） 評(píng)估癌癥家族史包括卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。卵巢癌是如何進(jìn)行臨床分期的？卵巢癌治療方案的制定，依賴正確的臨床分期，不同的臨床分期，治療方案不同。I期：病變局限于卵巢。la病變局限于一側(cè)卵巢果，包膜完整，表面無(wú)腫瘤，無(wú)腹水。lb病變局限于雙側(cè)卵巢，包膜完整，表面無(wú)腫瘤，無(wú)腹水°IcIa或Ib期病變已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔沖洗液中找到惡性細(xì)胞。II期：病變累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，伴盆腔轉(zhuǎn)移°IIa病變擴(kuò)展或轉(zhuǎn)移至子宮或輸卵管°IIb病變擴(kuò)展至其他盆腔組織°IIc、IIa或lib期病變，腫瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔沖洗液中找到惡性細(xì)胞；III期：病變累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，伴盆腔以外種植或腹膜后淋巴結(jié)或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝淺表轉(zhuǎn)移屬于III期°IIIa病變大體所見局限于盆腔，淋巴結(jié)陰性，但腹腔腹膜面有鏡下種植°IIIb腹腔腹膜種植瘤直徑＜2cm，淋巴結(jié)陰性。Ic腹腔腹膜種植瘤直徑〉2cm，或伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。W期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胸水存在時(shí)需找到惡性細(xì)胞；肝轉(zhuǎn)移需累及肝實(shí)質(zhì)。卵巢上皮癌的生存率如何？（1） 對(duì)于卵巢上皮癌，5年生存率與臨床分期關(guān)系為：期：IA89.6%、IB86.1%、IC83.4%期：IIA70.7%、IIB65.5%、IIC71.4%期：IIIA46.7%、IIIB41.5%、IIIC32.5%期：IV18.6%另一方面，其生存也與病人是否存在高危因素相關(guān)；如早期卵巢上皮癌可分為高危組（中低分化、包膜破裂、卵巢表面有腫瘤組織、腫瘤與周圍有嚴(yán)重粘連、腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、透明細(xì)胞癌、侵犯至卵巢外的I/II期上皮癌），低危組（高分化、腹腔沖洗液陰性、包膜完整、腫瘤局限于卵巢、非透明細(xì)胞癌）。中分化屬于哪組目前有爭(zhēng)論。高危組復(fù)發(fā)率約30%-50%,具有高危因素者術(shù)后均需化療。目前主要方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑。（2） 對(duì)于卵巢交界性腫瘤，現(xiàn)稱低度潛在惡性卵巢腫瘤（ovariantumoroflowmalignantpotential,LMP）,絕大多數(shù)屬于交界性漿液性腫瘤，占卵巢上皮性腫瘤的10%?15%，發(fā)病年齡多在30?50歲，10年生存率高達(dá)90%。卵巢癌病人初次治療原則是什么？卵巢上皮性癌的初次治療原則是手術(shù)為主，早期應(yīng)行全面分期手術(shù)，晚期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，輔以化療、放療等綜合治療。初始治療包括規(guī)范的手術(shù)分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，大部分患者術(shù)后需要化療。希望保留生育功能的年輕患者，1期和（或）低危腫瘤（早期，低級(jí)別浸潤(rùn)癌、低度惡性潛能腫瘤）可以行患側(cè)或雙側(cè)附件切除（保留子宮）。為了排除可能存在的隱匿的更晚期卵巢癌，必須進(jìn)行全面的手術(shù)分期，因?yàn)榧s30%患者在全面分期術(shù)后腫瘤分期提高。早期患者可考慮由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)師施行微創(chuàng)手術(shù)。也可以考慮用微創(chuàng)技術(shù)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)于II?W期患者，進(jìn)行最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，使殘余腫瘤的最大徑小于1cm，最好達(dá)到無(wú)肉眼殘留。盡量切除上腹部轉(zhuǎn)移灶。這類患者可以使用微創(chuàng)手術(shù)評(píng)估減瘤術(shù)的可行性以及能否達(dá)到滿意的減瘤。年輕患者切除卵巢后，可采取多種支持治療減少潮熱及其他圍絕經(jīng)期癥狀。上皮性卵巢癌手術(shù)總原則是什么？（1） 開腹手術(shù)可用于全面分期手術(shù)、初始減瘤術(shù)和間歇性減瘤術(shù)或二次減瘤術(shù)。（2） 術(shù)中冰凍病理檢查有助于選擇手術(shù)方案。（3） 在經(jīng)選擇的患者，有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生可以選擇腹腔鏡完成手術(shù)分期和減瘤術(shù)。（4） 如果腹腔鏡減瘤術(shù)不理想，必須中轉(zhuǎn)開腹。（5） 腹腔鏡有助于評(píng)估初治和復(fù)發(fā)患者能否達(dá)到最大程度減瘤術(shù)；如果經(jīng)評(píng)估不能達(dá)到滿意的減瘤術(shù)，可以考慮新輔助化療。（6） 推薦由婦科腫瘤醫(yī)生完成手術(shù)。（7） 在手術(shù)前使用藥物、放療或其他形式的補(bǔ)充治療以降低腫瘤負(fù)荷，為手術(shù)做準(zhǔn)備。（8） 手術(shù)后使用藥物、放療或其他形式的補(bǔ)充治療以降低腫瘤的復(fù)發(fā)，或治療腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留的病灶，包括肉眼可見或鏡下的病灶。何謂新輔助化療后行間歇性細(xì)胞減滅術(shù)？對(duì)于腫瘤較大的、無(wú)法手術(shù)的III?W期患者可考慮進(jìn)行新輔助治療（1類證據(jù)），但須由婦科腫瘤醫(yī)生確定?；熐氨仨氂忻鞔_的病理診斷結(jié)果（可通過細(xì)針抽吸、活檢或腹水穿刺獲得）。歐洲的I期隨機(jī)試驗(yàn)在IC期/W期患者中比較了新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與直接行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，兩組患者的總生存期相當(dāng)（29個(gè)月vs.30個(gè)月），但新輔助化療組術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率較低。但美國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，直接腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后靜脈化療后其總體生存期可達(dá)50個(gè)月。因此，NCCN專家組認(rèn)為，在把新輔助化療作為有潛在切除可能的患者的推薦治療方法之前，還需要更多的研究數(shù)據(jù)。在美國(guó)，先做腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)然后再化療仍是最先考慮的治療方法。卵巢癌手術(shù)能保留生育功能嗎？希望保留生育功能的極早期患者或者低風(fēng)險(xiǎn)惡性腫瘤（早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或惡性性索間質(zhì)細(xì)胞瘤）可行保留生育功能手術(shù)，即行單側(cè)附件切除術(shù)或雙側(cè)附件切除術(shù)，保留子宮。但需進(jìn)行全面的手術(shù)分期以排除更晚期疾病，明確的兒童/青春期早期生殖細(xì)胞腫瘤可以不切除淋巴結(jié)。卵巢癌遺傳嗎？遺傳性卵巢癌治療原則有哪些？目前已經(jīng)確認(rèn)的有三種遺傳性卵巢癌家族:位點(diǎn)特異性卵巢癌（發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高）；遺傳性乳腺-卵巢癌（hereditarybreastcancer/ovariancancersyndrome,HBOC）；乳腺-結(jié)腸-子宮內(nèi)膜-前列腺癌。針對(duì)BRCA/HBOC綜合征患者的降低患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的附件切除術(shù)方案，（1）行腹腔鏡探查術(shù)。（2）探查上腹部、腸管表面、大網(wǎng)膜、闌尾和盆腔器官。（3）對(duì)任何有異常的腹膜進(jìn)行活檢。（4）抽取盆腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查（50mL生理鹽水灌注后立即送檢）。（5）行雙附件切除術(shù)，切除卵巢懸韌帶2cm，完整切除輸卵管達(dá)宮角部，切除卵巢和輸卵管周圍所有的腹膜，特別是在輸卵管和（或）卵巢與盆壁之間粘連的腹膜。（6）使用無(wú)損傷器械處理輸卵管和卵巢，以防止細(xì)胞剝落。（7）使用取物袋將輸卵管和卵巢從盆腔取出。（8）卵巢和輸卵管必須進(jìn)行分段取材病理檢查。（9）如發(fā)現(xiàn)有隱匿惡性疾病或確診輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌（STIC），轉(zhuǎn)診至婦科腫瘤?？漆t(yī)師。（10）單純輸卵管切除的預(yù)防作用還沒有被證實(shí)。如果決定手術(shù)，整個(gè)輸卵管包括輸卵管傘端至進(jìn)入子宮的部分須完整切除。另外，輸卵管切除和評(píng)估的方法必須如上實(shí)行。盡管行單純預(yù)防性輸卵管切除術(shù)，仍有發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。在絕經(jīng)前婦女，附件切除術(shù)可以降低患乳腺癌50%的風(fēng)險(xiǎn)。初治卵巢癌的化療原則有哪些？（1） 如果患者需要化療，須告知患者目前有多種化療方式可供選擇，包括靜脈化療、靜脈聯(lián)合腹腔化療以及其他處于臨床試驗(yàn)階段的化療方案（包括不同劑量和給藥方案）。（2） 選擇聯(lián)合靜脈和腹腔化療者，有必要告知患者：與單獨(dú)進(jìn)行靜脈化療相比，聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)如骨髓抑制、腎臟毒性、腹痛、神經(jīng)毒性、消化道毒性、代謝系統(tǒng)毒性和肝臟毒性的發(fā)生率和（或）嚴(yán)重程度會(huì)更明顯。（3） 選擇順鉑腹腔化療和紫杉醇腹腔化療/靜脈化療的患者腎功能必須正常，對(duì)腹腔/靜脈化療方案的后續(xù)毒性有良好的耐受性，同時(shí)不能有在化療過程中會(huì)明顯惡化的內(nèi)科疾?。ㄈ缂韧嬖谏窠?jīng)病變）。（4） 患者每次使用順鉑前后都必須進(jìn)行水化，通過足夠的靜脈補(bǔ)液來(lái)減少腎毒性。每一療程化療結(jié)束后，必須對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)檢查以明確是否存在骨髓抑制、脫水、電解質(zhì)紊亂、重要器官毒性反應(yīng)（如肝臟和腎臟）和其他毒性反應(yīng)?；颊呋熃Y(jié)束后常需在門診接受靜脈補(bǔ)液以防止或治療脫水。復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療原則有哪些？（1） 臨床試驗(yàn)的可行性，包括各種治療方法的風(fēng)險(xiǎn)和益處，這些利弊與患者先前接受化療方案的數(shù)目有關(guān)。（2） 接受化療前有必要了解自身的一般狀況、重要器官的功能狀態(tài)和既往化療已導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。如有必要，應(yīng)與患者討論姑息治療問題。因?yàn)閷?duì)于部分患者來(lái)說，姑息治療也是一種治療手段。如果患者既往使用過鉑類藥物，無(wú)論再次使用何種鉑類藥物，其骨髓毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都會(huì)增加。如果患者已多次使用卡鉑和（或）順鉑，再次使用時(shí)發(fā)生致命性過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。因此，有必要告知患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀和體征；如果發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)由有處理過敏反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行治療，治療也應(yīng)在有條件提供必要醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)院進(jìn)行。醫(yī)生需要熟練掌握化療藥物的代謝方式（是否通過肝臟或腎臟進(jìn)行代謝）并能確定患者適合使用某種藥物（如肝腎功能正常的患者可使用哪些藥物）。醫(yī)生必須熟悉藥物不良反應(yīng)的處理以及適當(dāng)?shù)臏p量。醫(yī)生需要就所選擇的化療放療方案與患者及其家庭醫(yī)生進(jìn)行討論，討論內(nèi)容包括使用藥物和化療相關(guān)毒性反應(yīng)。對(duì)患者進(jìn)行宣教時(shí)，需要使患者了解如何預(yù)防和治療過敏反應(yīng)及并發(fā)癥、如何減輕化療不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。卵巢上皮癌常用的化療方案有哪些？（1） IP/IV方案第1天：紫杉醇135mg/m2持續(xù)靜脈滴注＞3h或＞24h；第2天：順鉑75?100mg/m2腹腔化療（紫杉醇后）；第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化療；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。（2） 靜脈化療方案紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3h；卡鉑AUC5?6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。劑量密集：紫杉醇80mg/m2靜脈滴注＞1h第1、8、15天各1次；卡鉑AUC6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。紫杉醇60mg/m2靜脈滴注1h；卡鉑AUC2IV＞30min；每周1次共18周（1類證據(jù)）；此方案主要適用于年老的患者及一般狀態(tài)不良者。多西他賽60?75mg/m2靜脈滴注＞1h；卡鉑：AUC5?6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共同6療程（1類證據(jù)）?？ㄣKAUC5；聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星30mg/m2；每4周1次，共6療程。ICON-7和GOG-218推薦的包括貝伐單抗方案：紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3h；卡鉑AUC5?6靜脈滴注＞1h；貝伐單抗7.5g/kg靜脈滴注＞30?90min；每3周重復(fù)，共5?6療程，貝伐單抗繼續(xù)使用12個(gè)療程（2B類證據(jù)）。紫杉醇175mg/m2靜脈滴注〉3h；卡鉑AUC6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程；第2療程第1天開始使用貝伐單抗15mg/kg,靜脈滴注〉30?90min,每3周1療程，總共22療程（2B類證據(jù)）。化療要進(jìn)行多少周期？化療后用什么藥物來(lái)維持？沒有證據(jù)支持初次化療、臨床緩解的患者需要接受6個(gè)療程以上的聯(lián)合化療?；颊咭部上冉邮??6個(gè)療程化療，之后完成手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)化療?，F(xiàn)有的證據(jù)提示在完成化療達(dá)到臨床緩解后再繼續(xù)使用紫杉醇持續(xù)治療僅能改善患者的PFS，不能改善總體生存。專家組推薦帕唑帕尼作為II?W卵巢癌一線治療后達(dá)完全臨床緩解后的治療（2B類證據(jù)），但現(xiàn)有的研究提示帕唑帕尼也僅能改善PFS，不能改善總生存期（OS）。另外，亞洲女性使用帕唑帕尼效果不理想的觀點(diǎn)證據(jù)尚不足。完成初次治療后應(yīng)如何隨訪？腫瘤復(fù)發(fā)可以通過臨床癥狀（如盆腔痛、體重減輕）、生化指標(biāo)（CA125水平）升高和（或）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。保留生育功能的患者需用超聲檢測(cè)病情變化，在完成生育后考慮行根治性手術(shù)（2B類證據(jù)）。如果初治治療前CA125升高，每次隨訪都監(jiān)測(cè)CA125以及其他腫瘤標(biāo)志物。對(duì)于臨床完全緩解而隨訪中發(fā)現(xiàn)CA125水平上升但沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀體征，盆腔檢查和胸、腹、盆腔CT檢查均未發(fā)現(xiàn)異常者，是否立即處理仍有爭(zhēng)議。原來(lái)從未接受過化療的患者，應(yīng)作為新診斷病例處理，進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查和細(xì)胞減滅術(shù)，然后根據(jù)前文中推薦的方案處理。原來(lái)已接受過化療的生化復(fù)發(fā)患者，立即開始治療并不能使患者獲益，建議患者參與臨床試驗(yàn)或暫時(shí)推遲治療時(shí)間（觀察）直到出現(xiàn)臨床癥狀。他莫昔芬、其他激素類藥物或其他的復(fù)發(fā)治療方式都可作為可接受的治療方式（2B類證據(jù)）。卵巢癌為什么會(huì)復(fù)發(fā)？復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的復(fù)發(fā)病因與遺傳、內(nèi)外環(huán)境、治療方式等相關(guān)：（1） 臨床分期早期癌五年生存率明顯高于中、晚期癌，中、晚期患者1?2年內(nèi)大部分復(fù)發(fā)。（2） 病理類型漿液性癌、透明細(xì)胞癌較黏液性癌更易復(fù)發(fā)。（3） 細(xì)胞分級(jí)細(xì)胞分級(jí)II?III級(jí)易復(fù)發(fā)，這可能與腫瘤細(xì)胞的分化程度決定細(xì)胞分裂速度、轉(zhuǎn)移能力等有關(guān)。（4） 殘留病灶大小縮瘤術(shù)后殘留病灶超過2cm直徑易復(fù)發(fā)，且直接影響化療的敏感性。（5） 術(shù)后化療方案選擇以非鉑類為基礎(chǔ)的化療者。復(fù)發(fā)明顯高于鉑類化療者。（6） 身體一般狀況較差、年齡偏大或有其他合并癥者。（7） 化療耐藥近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)，卵巢組織中某些基因或抑癌基因的改變與復(fù)發(fā)有關(guān)，如p53基因突變、多藥耐藥基因蛋白P-gp的表達(dá)及C-erbB-2研究表明，它的高水平表達(dá)預(yù)示著更早、更多的復(fù)發(fā)。卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)有哪些癥狀？（1） 復(fù)發(fā)的部位絕大多數(shù)是在腹、盆腔及陰道殘端，少數(shù)轉(zhuǎn)移到肝、肺、腦、骨等。（2） 自覺癥狀消瘦、食欲減少、腹脹、腹痛、排便異常等消化道癥狀，部分患者陰道出血。（3） 腹膨脹，腸脹氣，可捫及腫塊，或有胸、腹腔積液，個(gè)別患者因腸道受侵以便血就診，盆腔檢查最為重要。尤其是肛診不能忽視，要仔細(xì)認(rèn)真地檢查盆腔情況，有增厚結(jié)節(jié)或腫塊要詳細(xì)描述，特別是縮瘤術(shù)病灶殘存部位的重點(diǎn)檢查。卵巢癌復(fù)發(fā)后怎么辦？卵巢癌一旦復(fù)發(fā)，治療極為困難。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療與初治的不同，化療常常作為首選，手術(shù)其次。但NCCN指南2011版強(qiáng)調(diào)，對(duì)于鉑敏感型（完全緩解達(dá)6個(gè)月以上）復(fù)發(fā)性卵巢癌，應(yīng)首先進(jìn)行是否仍然適合手術(shù)治療的評(píng)估，對(duì)適合手術(shù)治療的患者應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。因?yàn)榛熕幬锟偸且砸欢ū壤龤┘?xì)胞，因此即使化療有效，理論上也不可能將腫瘤細(xì)胞完全殺滅。只有手術(shù)切除干凈才能從根本上控制腫瘤。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)就是能否將腫瘤切凈。有研究報(bào)道，復(fù)發(fā)性卵巢癌的二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，如果不能達(dá)到無(wú)肉眼殘留，則手術(shù)的價(jià)值有限。因此，復(fù)發(fā)性卵巢癌的二次手術(shù)關(guān)鍵在術(shù)前的評(píng)估，需要有較豐富經(jīng)驗(yàn)的卵巢癌專家才能勝任。這種手術(shù)也具有相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)，常常需要不同科室間手術(shù)團(tuán)隊(duì)的協(xié)同才能圓滿完成。如果技術(shù)上難以實(shí)現(xiàn)，最好不要冒然進(jìn)行二次手術(shù)，否則不僅難以達(dá)到治療目的，還會(huì)給后續(xù)治療帶來(lái)不必要的難度。鉑耐藥型（完全緩解不足6個(gè)月）復(fù)發(fā)性卵巢癌，除少數(shù)特殊情況外，一般不再適合手術(shù)。我中心復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的滿意率為80%。敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌化療一般仍主張含鉑的聯(lián)合化療方案，如TC、卡鉑+脂質(zhì)體阿霉素、順鉑+拓?fù)涮婵档取Ｄ退幮蛷?fù)發(fā)性卵巢癌則多以非鉑的單藥化療為主，如拓?fù)涮婵抵墀?、吉西他濱周療等，這兩種藥物共同的優(yōu)點(diǎn)是沒有蓄積毒性。如果這些病人的腫瘤能夠得到一定控制，并維持無(wú)鉑治療間期＞1年以上，有可能使鉑耐藥逆轉(zhuǎn)，通常無(wú)鉑間期越長(zhǎng)，鉑重新敏感的比例越高，此時(shí)再次使用鉑類聯(lián)合化療仍有可能獲得好的療效。值得注意的是復(fù)發(fā)時(shí)間在完全緩解6-12個(gè)月之間的這組病人，在NCCN指南2009和2010版中曾被列為部分敏感型復(fù)發(fā)，在2011版中又被取消了，原因可能是目前尚不清楚這組病人的恰當(dāng)處理對(duì)策。但這組病人的預(yù)后介于敏感和耐藥型之間，我們自己的研究認(rèn)為似仍有必要區(qū)別對(duì)待，在處理上似應(yīng)更接近于耐藥型的策略為好?？诜P16膠囊在復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療中具有特殊的地位，該藥盡管效果良好，但由于有誘發(fā)白血病的副作用，一般不宜過早使用。腫瘤復(fù)發(fā)后如何用藥？NCCN專家組認(rèn)為目前沒有任何一種單藥方案可以被推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療。（1） 鉑敏感的復(fù)發(fā)病例仍推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（1類證據(jù)）。化療方案包括：卡鉑/紫杉醇（1類證據(jù)）、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體（1類證據(jù)）、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱（已證明可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期）或順鉑/吉西他濱。（2） 對(duì)于鉑類耐藥的病例，首選非鉑類單藥（多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、多柔比星脂質(zhì)體、紫杉醇周療、拓?fù)涮婵担?。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、美法侖、奧沙利鉑、紫杉醇、納米紫杉醇（即白蛋白結(jié)合型紫杉醇）、培美曲塞和長(zhǎng)春瑞濱。納米紫杉醇的總緩解率為64%。六甲密胺和異環(huán)磷酰胺的緩解率分別為14%和12%，盡管貝伐單抗可能引起動(dòng)脈栓塞和腸穿孔，但其對(duì)于鉑類敏感和鉑類耐藥患者均有效（有效率21%）。（3） 奧拉帕尼可以用于復(fù)發(fā)性卵巢癌，總體反應(yīng)率是34%，有BRCA1和BRCA2基因突變的患者效果更好。（4） 卡培他濱對(duì)于紫杉類和鉑類耐藥患者有一定療效。（5） 對(duì)于無(wú)法耐受細(xì)胞毒性藥物或使用這些藥物后效果不佳的患者，使用他莫昔芬或其他藥物（包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮）進(jìn)行內(nèi)分泌治療也是一種選擇。（6） 對(duì)于攜帶體系或胚系有害突變的BRCA基因，已接受大于二線化療的晚期卵巢癌患者（鉑耐藥），可以使用雷卡帕尼。（7） 每2?4療程化療后（取決于所用的藥物）均應(yīng)行臨床評(píng)估，以判斷患者是否從化療中獲益。曾接受連續(xù)兩種以上不同化療方案而無(wú)臨床獲益的患者，再次治療時(shí)獲益的可能性很小。應(yīng)該根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇支持治療、繼續(xù)治療還是參與臨床試驗(yàn)。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的患者，在完成復(fù)發(fā)后的治療后，可以重復(fù)影像學(xué)檢查：胸、腹、盆腔CT，MRI，PET-CT進(jìn)行評(píng)估，如部分緩解或者完全緩解，可以考慮尼拉帕尼維持治療。什么是腹腔化療？簡(jiǎn)稱IPC，較傳統(tǒng)的外周靜脈化療（IVC）有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。腹腔化療可使抗癌藥物與腫瘤細(xì)胞直接接觸，可通過直接滲透和體循環(huán)擴(kuò)散對(duì)腫瘤組織起殺傷作用?；熕幬镌诟骨粌?nèi)保持高濃度，比靜脈途徑高出幾十倍，全身吸收少，副作用小。腹化中的化療藥可通過毛細(xì)血管和淋巴管分別進(jìn)入肝腹膜后淋巴結(jié)，直接對(duì)該處的癌灶進(jìn)行治療。腹腔化療常用的藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇。順鉑的主要副作用為腎毒性，卡鉑的主要毒副作用為骨髓抑制，同等劑量順鉑的腹腔滲透性是卡鉑的十倍，所以順鉑比卡鉑更常用，當(dāng)然對(duì)于有嚴(yán)重腎功能不全的患者，推薦使用卡鉑做腹化。同等劑量紫杉醇的腹腔滲透濃度是卡鉑和順鉑的數(shù)百倍，從劑量-效應(yīng)關(guān)系來(lái)看，使用紫杉醇做腹腔化療最為“劃算”。不過紫杉醇由于有較多的骨髓抑制、心血管毒性、神經(jīng)毒性以及易使患者產(chǎn)生過敏等特點(diǎn)，所以在使用過程中要格外慎重，密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)相關(guān)生理指標(biāo)。主要并發(fā)癥：感染、化學(xué)性腹膜炎、腸穿孔、腹痛、臟器損傷。腹腔持續(xù)熱灌注化療在卵巢癌治療中的優(yōu)勢(shì)有哪些？持續(xù)腹腔熱灌注化療最大的亮點(diǎn)是在傳統(tǒng)腹腔化療的基礎(chǔ)上，將熱療和化療結(jié)合起來(lái)。由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)高溫耐受性不同，加熱至430C持續(xù)1h大多數(shù)癌細(xì)胞出現(xiàn)不可逆性損傷，正常組織細(xì)胞可耐熱到470C。此外，在高溫環(huán)境下腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜通透性增加，增加腹腔內(nèi)化療藥物的穿透性。使化療藥物容易進(jìn)人腫瘤組織，提高有效藥物濃度，進(jìn)而殺滅腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞及微小病灶，從而改善腫瘤的治療效果。腹腔化療將化療藥物直接放置腹腔內(nèi)，使腫瘤部位局部藥物濃度提高，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是既往治療惡性腹水的常見治療手段。熱療與化療聯(lián)合對(duì)治療腫瘤細(xì)胞有協(xié)同作用，使腹腔內(nèi)藥物有持久、恒定、較高的濃度，清除更多游離癌細(xì)胞。其作用機(jī)制：（1）熱療增加組織血供，促進(jìn)化療藥物在局部積聚，攝取和加快反應(yīng)速度；（2）能夠減少腫瘤細(xì)胞多重耐藥，增加其對(duì)化療藥物的敏感性；（3）局部熱療與化療增加細(xì)胞毒性，鉑類與高溫有良好的協(xié)同作用；（4）局部加熱與化療的協(xié)同還能增加細(xì)胞因子作用。常用的腹腔內(nèi)抗癌藥物主要有鉑類、紫杉醇、博來(lái)霉素、5-氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺等，但哪種藥物療效最好，最佳的給藥時(shí)間均缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前尚處于探索階段。卵巢癌對(duì)鉑類藥物相對(duì)敏感，是目前腹腔灌注運(yùn)用最多的藥物，卡鉑屬于周期非特異性藥物，主要影響DNA合成，抑制癌細(xì)胞，采用鉑類腹腔灌注由于藥物不直接進(jìn)入體循環(huán)，不良反應(yīng)小，對(duì)腎臟損害、消化道反應(yīng)較輕。卵巢癌納米治療藥物有哪些？卵巢癌常規(guī)的治療方法為手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助治療，即以紫杉醇和鉑類藥物為主的化療，但是傳統(tǒng)的化療藥物沒有選擇性，大部分藥物集中于腫瘤外區(qū)域，使達(dá)到腫瘤的有效劑量較低，而且?guī)?lái)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。紫杉醇是常用的卵巢癌化療藥物之一，其水溶性差，臨床上常用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，然而，聚氧乙烯蓖麻油會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，紫杉醇對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞也具有毒性，這些缺點(diǎn)大大降低了紫杉醇的作用療效，縮小了其應(yīng)用范圍。此外，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性也是目前臨床上腫瘤化療失敗的主要原因之一。近年來(lái)越來(lái)越多的研究將納米技術(shù)引入卵巢腫瘤的治療中，以納米材料作為載體進(jìn)行的主動(dòng)或被動(dòng)靶向治療，甚至基因治療不僅可以減少化療藥物非特異性分布帶來(lái)的毒副反應(yīng)，而且還可以提高藥物抗癌的功效，抵御多藥耐藥性，增強(qiáng)治療效果。PARP抑制劑治療卵巢癌的作用怎么樣？大于25%的高級(jí)別卵巢癌存在隱性BRCA突變。BRCA基因?qū)τ陔p鏈DNA損傷修復(fù)十分重要。由于生殖細(xì)胞系或體細(xì)胞存在BRCA基因突變、表達(dá)沉默，或其他突變，50%的散發(fā)高級(jí)別卵巢癌存在DNA修復(fù)同源結(jié)合缺陷。存在生殖細(xì)胞系BRCA突變的患者表現(xiàn)出對(duì)鉑類和其他損傷DNA的化療藥物敏感，與散發(fā)的卵巢癌患者相比具有較長(zhǎng)生存期。家族遺傳史通常不能預(yù)測(cè)基因突變，侵犯內(nèi)臟和對(duì)鉑類藥物有較好的敏感性被認(rèn)為是存在BRCA基因突變的指標(biāo)?；熋舾行缘膬?nèi)在機(jī)制在于BRCA蛋白對(duì)于DNA同源重組的重要作用。對(duì)于重組缺乏的患者，依賴于多聚核苷酸聚合酶（PARP）單鏈修復(fù)信號(hào)通路。PARP抑制劑阻止了腫瘤細(xì)胞的DNA損傷自我修復(fù)能力，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用。奧拉帕尼作為一種PARP抑制劑，在一期臨床試驗(yàn)以及隨機(jī)試驗(yàn)中與脂質(zhì)體阿霉素相比較取得了較好的腫瘤抑制作用。與奧拉帕尼類似，尼拉帕尼、雷卡帕尼也均已被FDA批準(zhǔn)上市。奧拉帕尼在2016版指南中已有推薦，新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推薦。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的患者，完成復(fù)發(fā)后的治療后，經(jīng)過胸、腹、盆腔CT，MRI，PET-CT等影像學(xué)檢查評(píng)估為部分緩解或者完全緩解者，可以考慮尼拉帕尼（Niraparib）維持治療。該推薦是根據(jù)NOVANiraparib維持治療III期臨床研究。該研究結(jié)果顯示，不論患者是否存在BRCA1/2突變，使用尼拉帕尼均能使患者獲益，因此使用該藥無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)于攜帶體系或胚系有害突變BRCA基因、已接受大于二線化療的晚期卵巢癌患者（鉑耐藥），可以使用