腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理renin-angiotensinsystem,RAS23章Chaptertwenty-three藥理教研室趙潤英第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素原AngⅠAngⅡAT1-RAT2-R腎素失活緩激肽B2-RNO前列環(huán)素醛固酮ACEACE抑制藥非ACE依賴途徑(糜酶旁路)血管收縮細(xì)胞肥大緩激肽AT1-R拮抗藥調(diào)節(jié)心血管生理功能和高血壓、心肌肥大、心衰病理過程ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）Ang（血管緊張素）AT1-R血管緊張素Ⅱ受體）舒張血管抗血小板聚集促細(xì)胞凋亡+升壓降壓心血管重構(gòu)血容量↑腎素合成釋放影響因素交感神經(jīng)張力交感神經(jīng)興奮激活球旁細(xì)胞β1-R腎素釋放↑β-R受體阻斷藥球旁細(xì)胞壓力感受器腎動脈灌注壓≦85mmHg，NO釋放增加，感受器激活，腎素釋放↑致密斑機(jī)制遠(yuǎn)曲小管Na+低時，致密斑激活，腎素釋放↑利尿藥化學(xué)與藥物因素AngⅡ濃度高時，負(fù)反饋抑制腎素釋放ACE抑制藥減少AngⅡ，促進(jìn)腎素釋放ACE抑制藥前列環(huán)素、NO等促進(jìn)腎素釋放細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制cAMP濃度升高時，腎素分泌↑激活腺苷酸環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶β-R受體阻斷藥磷酸二酯酶抑制藥細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↑，抑制腎素釋放AngⅡ、加壓素、Ca2+、導(dǎo)入劑細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↓，促進(jìn)腎素釋放鈣通道阻滯藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE、激肽酶Ⅱ、含鋅金屬蛋白酶）降解AngⅠ緩激肽P物質(zhì)內(nèi)啡肽血漿型細(xì)胞型血壓的調(diào)節(jié)血管緊張素及其受體AngⅠ活性低AngⅡAT1-R（359個氨基酸）分布廣泛心肌正性肌力作用血管收縮血壓升高心血管細(xì)胞肥大調(diào)節(jié)腎血流、濾過率AT2-R（363個氨基酸）激活緩激肽B2-R部分拮抗AT1-R舒張血管降壓抗血小板聚集抑制心血管細(xì)胞肥大促細(xì)胞凋亡第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑簡介:1981卡托普利，現(xiàn)17個用于治療高血壓、慢性心功不全化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系與必需的含Zn結(jié)合位點結(jié)合→ACE活性消失含巰基卡托普利含羧基依那普利等結(jié)合牢固，作用強(qiáng)、持久含磷酸基福辛普利活性藥與前藥前體藥→轉(zhuǎn)化為**酸才與含Zn結(jié)合位點結(jié)合含羧基含磷酸基體外實驗需用有活性的**酸藥理作用與臨床應(yīng)用藥理作用1.阻止AngⅡ生成3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞5.增敏胰島素受體2.保存緩激肽活性4.抗心肌缺血與心肌保護(hù)臨床應(yīng)用1.治療高血壓（1）輕中度：單用。+利尿藥好于加量。（2）腎血管性高血壓：特別有效。保護(hù)心腦腎，減輕心肌肥厚，逆轉(zhuǎn)重構(gòu)。（3）伴心衰、糖尿病、腎?。菏走x藥臨床應(yīng)用2.治療充血性心力衰竭與心肌梗死（1）降低心衰患者死亡率、改善預(yù)后、延長壽命，效果好于其他，大進(jìn)步。（2）降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，改善器官灌流。3.治療糖尿病性腎病和其他腎?。?）對Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性腎?。簾o論有無高血壓，都能改善和阻止腎功能惡化。（2）高血壓、腎小球病變、間質(zhì)性腎炎引起的腎功能障礙：能減輕蛋白尿。

上述腎臟保護(hù)作用是舒張腎出球小動脈的結(jié)果。但其加重腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成雙側(cè)腎血管病的腎功能損傷。不良反應(yīng)總體不良反應(yīng)輕微，耐受性好。1.一般反應(yīng)（1）消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、疲倦2.首劑低血壓卡托普利（口服吸收快、生物利用度高）3.咳嗽無痰干咳（被迫停藥），偶有痙攣性呼吸困難。（用色甘酸二鈉吸入）。3.高血鉀醛固酮分泌減少所致。4.低血糖增強(qiáng)對胰島素敏感性所致。5.加重腎功能損傷：指腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成雙側(cè)腎血管病者。舒張出球小動脈，降低腎灌注壓所致。6.對胎兒和乳兒的影響7.血管神經(jīng)性水腫與緩激肽有關(guān)，用藥第一個月發(fā)生，需停藥。8.味覺障礙、皮疹、白細(xì)胞缺乏（含巰基結(jié)構(gòu)）不良反應(yīng)常用握藥的盤特點卡托賣普利1.昂藥理貸作用（1閘）降急壓（2玻）清育除自葡由基→心肌躲缺血患再灌毒注損屢傷的瞇防治騎。2.勒體內(nèi)逢過程餐前妥1h或服用值（受亮食物臉影響陷），陵藥后奪1h段高峰胳。血收漿蛋仆白結(jié)合躲率3裹0%司。t1/排2為2章h。巴40網(wǎng)-5汽0%世原型低腎排予泄。含巰冰基3.袍臨床船應(yīng)用（1斯）高含血壓咳：單歷用或繩合用（2晶）充懇血性繪心力菌衰竭懇：有器效、悅安全窩，降走低病鹿死率淡。（3如）心逢肌梗來死：糧減輕答缺血攻再灌挽注損稍傷和方其引頭起的饅心律少失常陰，降低顧病死哪率。（4府）糖所尿病娘性腎私?。涸酕D祥A唯適一批執(zhí)準(zhǔn)用堵于該曠病的熱AC員E抑啊制藥英，療效哨肯定券。4.健不良濃反應(yīng)（1致）咳恨嗽等襲如前根述。（2拐）青嫂霉胺奸樣反梯應(yīng)（3擔(dān)）雙襲腎動男脈狹碎窄者獄禁用均。依那而普利特點1.塑依那峽普利避依籌那普恰利酸亮，作獎用1薪0倍龜于卡企托普斑利。2.緩口服疾作用辜慢，享4-燒6h服高峰攏，持翠續(xù)2的4h認(rèn)，每樂日給滴藥1沙次。t1/脫2為1乎1h果。3.家降壓柳同時秀：（1檢）外趟周血京管阻邁力的害降低袋，但衰心率敘、心偽輸出榜量不拋變。（2臭）腎羊血管搖阻力袖降低銀，腎低血流趕量增降加，薪但濾支過率飄不變叢。4.磨逆轉(zhuǎn)致左室跌肥厚各和改效善大室動脈忠順應(yīng)直性。5.乒對血吊糖、情脂質(zhì)爆代謝爹影響照小6.視有咳奪嗽等老不良凈反應(yīng)械，但森不影察響繼舍續(xù)用肯藥。歷無白槳細(xì)胞減少沖、味跪覺障燈礙。肝酯島酶不含途巰基鋒含羧冰基，早前藥祝。賴諾踏普利不含盟巰基弦含羧展基特點1.尖口服飾(不墻受食膀物影勒響)撫2-桶3h茶起效蓋，4布-6團(tuán)h高睜峰，持續(xù)絕24觀h,特2-遣3天猾達(dá)穩(wěn)伯態(tài)濃洲度。菊t1/笛211斃.6螞h。寧原形腎排匹泄。匙排泄襲t1/好230辮h,處故腎戀功減系退、份心衰壁者減補(bǔ)量。2.躺治療避高血臂壓：勞單用趣或合袖用3.權(quán)治療懸充血軟性心胃力衰浩竭：泥單用維，或府+利扶尿藥禽+洋穿地黃貝那針普利不含課巰基間含羧都基，鞭前藥艘。特點1.貝那政普利遍貝那不普利恨酸2.流作用嘗強(qiáng)，準(zhǔn)持續(xù)噴時間唐長。腳口服役1h燦起效銳，4最h高尖峰，某每日屬1次靠。初期刃消除跑t1/科2為3脈h，崇末期熊消除饒t1/青2為2涌4h犧。失活朵代謝般產(chǎn)物沿腎排炕泄。丙輕中戰(zhàn)度腎襖功減待退或木肝硬鴿化對恩血藥濃度井影響蜂不大席。3.支增加螺腎血怒流量只，改怠善腎蹤蝶功能蹲。4.仁對慢薦性腎施衰竭灰有效淹：腎丙小球干腎病竹、間門質(zhì)性紹腎炎肉、腎血撲管硬遇化、階糖尿亭病性戀腎病見，降釋低病吼情發(fā)遞展至紐奉末期桿危險甜性。5.劉治療叨高血喂壓、怨心力吉衰竭獵：療撫效與緣瑞依那揉普利胞相似丸。肝福辛越普利不含臟巰基宋含磷純酸基遍，前雖藥。特點1.阿福辛缺普利恥福辛沾普利際酸（丙70匹-8把0%決）2.碎3-淋6h資高峰止，親絞脂性窯強(qiáng)，福95普%與右血漿棉蛋白懇結(jié)合壤，t1/洞2為1惱2h倘。主要漁抑制器心、膀腦A藏CE經(jīng)。肝撞腎雙專通道噴排泄諸，故矩一般閑肝腎功能偶減退敗，無鑰需減庸量。柔較少鵝蓄積彎中毒轎。有業(yè)乳汁劃排泄掉。3.宰治療距輕中均重度絕高血越壓：剩初期秩單用澡，可楊合用浪。4.張治療際心力援衰竭涼：+圣利井尿藥5.宏不良枯反應(yīng)師除前乓述咳茄嗽等尿外，曉有心吩悸、腎胸痛丈骨骼燭肌疼丘痛、感覺算異常及、疲粥勞、逢味覺貼障礙棒。肝臟梅、腸嶄粘膜第三贏節(jié)愿A膽T1受體梨拮抗趴藥基本標(biāo)藥理租作用蜘與臨趨床應(yīng)孟用與A帳CE鐵抑制科藥比媽較，純作用照專一州。1.典非肽揚類，箭有高滅選擇蛛性、抹親和跟力強(qiáng)殼、作班用持乘久。2.似美F通DA削批準(zhǔn)笨：氯槐沙坦死、纈舊沙坦歐、厄喘貝沙貪坦、坎地墊沙坦假、依欲普沙死坦、鑼替米卷沙坦3.待降壓紗治療芬高血胃壓、筆減輕毫心臟赤后負(fù)顧荷治助療心屢力衰墳竭、阻止蠻心血劑管細(xì)咽胞肥慢大防怪治心俗血管寬重構(gòu)妥。4.AT1-R播被阻束斷→反饋曾性血基漿腎映素↑→鏈An槽gⅡ飼濃度赤↑→激活A(yù)T2R→N符O釋宅放↑層→舒社張血欄管、概降壓堵、抑劫制心曾血管吸重構(gòu)麗。5.姥醛固躁酮↓慣→↓仁水鈉頂儲溜6.怨治療橋高血儀壓、誘心力非衰竭常用弟藥氯沙檢坦1.專藥理例作用（1爽）腎須臟：妹①拮糠抗A買ng潑Ⅱ?qū)q入球雙、出棍球小癥動脈致的收?？s作欠用。②促湖進(jìn)尿痛酸排冒泄（2議）心沃臟：屠抑制年左室世肥厚手和血碌管壁偏增厚2.炸體內(nèi)陜過程口服拳3-劉4h年高峰胃，代夫謝物徑EX阻P3從17極4，睛t1/流2為6謙-9刑h，饑不宜絨入腦夕，肝代剛謝。3.伸臨床太應(yīng)用龜（后既面章根節(jié)）4.桐不良邪反應(yīng)少，晚眩暈帽。哺冠乳婦詢、孕猾婦、塌腎動倆脈狹奶窄禁迅用低血望壓、滑嚴(yán)重悅腎功胞不全蓋、肝惡病患微者慎鵲用。避免體與補(bǔ)我鉀或眠留鉀橫利尿吸藥合疼用。纈沙墓坦特點1.負(fù)口服伴4-槽6h玻高峰鼓，降辭壓持盲續(xù)2屯4h禮，可悅逆轉(zhuǎn)傳左室甩肥厚納和血管慮壁增幸厚2.叨高血些壓：差單用抱或合雜用3.窮引起鎖頭痛蛙、頭澇暈、侄疲乏引起星低血瓜壓：邪見于世低鈉周、血犧容量耳不足妻、腎縫動脈勞狹窄媽、嚴(yán)重時腎功禍不全優(yōu)、膽見汁性傭肝硬遷化或望膽道治梗阻幣者4.珠慎用哈補(bǔ)鉀搭藥和下留鉀蘋利尿么藥5.蠶孕婦訊、哺裝乳婦席禁用民。厄貝己沙坦特點1.驕強(qiáng)效井、長族效，稻親和犬力為拍10腔倍氯旁沙坦緩，3蜜-4貪h高悟峰，亞持續(xù)陸24念h。口服跪不受體食物肌影響捎90政%血辨漿蛋輛白結(jié)安合，俱t1/笨2為1