p xld 9 valid until 2016 07胃癌晚期個體化治療組織分型or分子

胃癌晚期個體化治療組織分型or分子分型僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考P-XLD-2014.07-009

Valid

Until2016.07主要內(nèi)容組織分型分子分型主要內(nèi)容組織分型分子分型日本流行病學(xué)調(diào)查不同Lauren分型在胃癌人群中所占比例腸型58~62%彌漫型34~40%腸型40~46%彌漫型49~58%1008040200100604020比例（%）比例（%）乳頭狀腺癌管狀腺癌（高分化）60

管狀腺癌（中度分化）粘液腺癌低分化腺癌其他印戒細胞癌75

77

79

81

83

85

87 89

年075

77

79

81

83

85

87 89

年乳頭狀腺癌管狀腺癌（高分化）80

管狀腺癌（中度分化）粘液腺癌低分化腺癌印戒細胞癌其他S

Kaneko,

et

al.

British

Journal

of

Cancer

2001;

84(3):

400–405.一項日本的大型注冊研究，共納入161067名胃癌患者男性 女性1973-2000年間美國胃癌發(fā)病率腸型下降，彌漫型上升Donald

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Pathol

Lab

Med.

2004;

128:

765–770.年p<0.001發(fā)病率（每10萬人?年）數(shù)據(jù)來源于美國國家癌病署的“監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果”計劃彌漫型腸型p<0.001薈萃分析顯示，彌漫型預(yù)后差于腸型61.70%41.10%0%10%20%30%40%50%60%70%腸型5年生存率五年死亡風(fēng)險29%彌漫型彌漫型較腸型五年死亡風(fēng)險顯著增加29%（P＜0.001）彌漫型數(shù)據(jù)來自一項納入11073例胃癌患者的薈萃分析614患者來自上海瑞金醫(yī)院2002年1月到2010年4月,病理診斷為原發(fā)胃癌,術(shù)前未接受放化療Liu

L.Anticancer

Agents

Med

Chem.

2013

Feb;13(2):227-34P<0.05腸型與彌漫型胃癌的主要區(qū)別類型腸型彌漫型性別年齡老年男性多見年輕女性多見大體形態(tài)息肉型，覃傘型潰瘍型，彌漫浸潤型好發(fā)部位胃竇胃體起源腸化生粘膜胃固有粘膜分化程度較好較差與遺傳的關(guān)系不密切密切預(yù)后較好較差1.

何裕隆.

中國實用外科雜志

2005;

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郭幕依.

病理學(xué)（第三版）.3.張小田.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）

2012;4(5):21-24各型胃癌（彌漫型/腸型）與化療藥物選擇相關(guān)的關(guān)系如何？各型胃癌（彌漫型/腸型）與化療藥物選擇相關(guān)的情況鉑類（DDP、OXA)紫杉類氟尿嘧啶類彌漫型/腸型胃癌伊立替康腸型胃癌受益于奧沙利鉑的可能機制——Bax高表達韓國數(shù)據(jù):72位晚期胃癌患者使用folfox方案NoOS2年生存率P值High

Bax3118m48%0.0005Low

Bax419m10%LIU

Hai-Feng，WJG,

1999

February;

5(1):

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Hyun

Jeong,Dig

Dis

Sci

2011;

56:

131–138.73%41%80%70%60%50%40%30%20%10%0%腸型 彌漫型Bax陽性表達率57個中國胃癌標本免疫組化結(jié)果顯示：腸型胃癌當(dāng)中Bax表達率高于彌漫型胃癌韓國臨床研究顯示：Bax高表達的患者對含奧沙利鉑方案更敏感P<0.05臨床研究顯示彌漫型胃癌接受紫杉醇化療療效相比于腸型有療效更優(yōu)的趨勢研究方案彌漫型人數(shù)腸型人數(shù)

治療有效率（彌漫型vs.腸型）Yamaguchi

K等紫杉醇單藥1417

36%

vs.

24%（P值未報道）Yasunori

E等紫杉醇單藥4023

22.5%

vs.

13%（P值未報道）Matsubara

J等5-FU+紫杉醇2114

62%

vs.

64%(NS)Yamaguchi

K,etal.

Gastric

Cancer.

2002;

5(2):90-95.Yasunori

E,

etal.

Surg

Today2008;38(11):1013-1020.Matsubara

J,

et

al.

Oncology

2011;81:291–297彌漫型胃癌可能獲益于以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案彌漫型腸型10.250.632（0.454-0.880）1.310（0.890-1.928）HR（95%CI）總0.893（0.696-1.146）0.51.

Hiroyuki

N,

et

al.

Gastric

Cancer

2011;

14:72–80. 2.

Narikazu

B,

et

al.

Lancet

Oncol

2009;

10:

1063–1069.彌漫型腸型GC0301/TOP-002研究1

JCOG9912研究2HR（95%CI）10.2總伊立替康+S-1更優(yōu)

S-1更優(yōu)一項III期隨機對照研究，n=326入組時間2004.6-2005.12

年齡20-75y,預(yù)計生存>12周,EOCG

0-2,研究終點MST伊立替康+順鉑更優(yōu)5-FU更優(yōu)一項III期開放性隨機對照研究，n=704入組了日本

34個中心20-75y,組織學(xué)證實胃腺癌,主要終點是總生存有的文獻認為:低分化胃癌呈現(xiàn)DPD高表達/TS低表達的特點2.962.2600.511.522.533.50.991.231.41.210.80.60.40.20p=0.0014

p=0.014與β-actin的相對比值與β-actin的相對比值WataruICHIKAWA,

et

al.

Int.

J.

Cancer

2004;

112:967–973.分化

未分化分化：包括高分化，中度分化腺癌未分化：低分化腺癌，印戒細胞癌，粘液癌2004年日本W(wǎng)ataru研究：低分化vs.高分化：TS水平顯著較低，DPD水平顯著較高中位TS（胸腺嘧啶合成酶） 中位DPD（二氫嘧啶脫氫酶）分化

未分化Wataru研究入組了2000.4-2001.3年Saitama醫(yī)學(xué)校外科二部進展期胃癌78例,術(shù)前未接受化療或放療文獻對于彌漫型胃癌是否為DPD高表達尚無定論78%10%0%70%60%50%40%30%20%

11%80%90%DPD

TS胃癌酶表達2007年中國一項研究顯示2(用RT-PCR檢測TS,DPD和TP

mRNA在胃癌細胞,胃腫瘤細胞和胃正常組織中的表達)DPD在腸型胃癌中的表達顯著高于彌漫型（p<0.01）彌漫型彌漫型胃癌DPD酶表達是一個具有爭議的科學(xué)問題，有待進一步探索。彌漫型胃癌患者并不一定能從DPD酶抑制劑類藥物獲益Kamoshida

S,

et

al.

Oncol

Rep.

2005;

14(5):

1223-1230.馬韜等.中華實驗外科雜志2007;24(5):534-536.2005年日本Kamoshida研究1：((研究入選了115個進展期腫瘤)彌漫型：DPD低表達，TS高表達Lauren分型與化療方案的選擇仍需要進一步研究目前體外試驗1及臨床研究2,3,4中均已證實lauren分型與化療藥物的選擇存在一定的相關(guān)性，但此類研究或者樣本量小，或者只是某研究中的亞組分析，結(jié)果參考價值不大。Lauren分析背后的分子生物學(xué)特性有待進一步研究，目前研究結(jié)果并未顯示這些生物特性可以指導(dǎo)化療藥物的選擇lauren分型對于晚期胃癌個體化治療的指導(dǎo)價值尚待進一步分析探索Maehara

Y,

et

al.

Eur

J

Cancer

Clin

Oncol.

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203-206.Yung-Jue

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687–697.Hiroyuki

N,et

al.Gastric

Cancer2011;14:

72–80.4 NarikazuB

et

al

Lancet

Oncol

2009;

10:

1063

1069主要內(nèi)容組織分型分子分型抗VEGF血管靶向藥物在胃癌獲得的成功1.

Expert

Opin.

Biol.

Ther.

2013;

13(8):1187-1196.研究名稱結(jié)果晚期一線AVAGAST陰性晚期二線REGARD陽性晚期二線RAINBOW2陽性血液中的VEGF與受體結(jié)合，從而激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，啟動下游細胞信號級聯(lián)，進而促使新脈管生長。VEGF抑制劑的兩個作用途徑：人源化單克隆抗體阻止VEGF；小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）直接作用于VGEF或VGEFR1-3；RAINBOW研究篩查80mg/m2

d1,8,15(n=335)RAM8mg/kgd1&15+紫杉醇

80mg/m2

d1,8,15;q28d

(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與

安全性隨訪比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療一線含鉑與含F(xiàn)U聯(lián)合治療后疾病進展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的全球、隨機、雙盲、III期研究安慰劑d1&15+紫杉醇28240.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:

0.678-0.962分層Log-rank

P=0.01690.00

4

8

12

16時間(月)Wilke

H,

et

al.

2014

ASCO-GI

Abstract

LBA7.晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達到主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥抗HER-2藥物曲妥珠單抗繼續(xù)譜寫胃癌獲益篇章1985年HER2作為治療靶點首次被克隆1；細胞膜表面的受體酪氨酸激酶，由原癌基因HER2/neu編碼1抗HER-2代表藥物：藥物研究名稱結(jié)果曲妥珠單抗晚期一線ToGA2陽性拉帕替尼晚期一線LOGIC3陰性晚期二線TYTAN4陰性Science.

1985

Dec

6;230(4730):1132-9.Lancet

2010;

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Clin

Oncol

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2013

(suppl;

abstr

LBA4001)J

Clin

Oncol

32:2039-2049.Annals

of

Oncology

2013;

4

(4):

iv38–iv121.研究名稱結(jié)果晚期一線JACOB5ongoing晚期二線GATSBY6ongoingToGA研究奠定了HER2在胃癌治療的地位化療方案中87%患者采用的是含希羅達的方案單基因的檢測在胃癌靶向治療中起到了指導(dǎo)意義時間(月)11.816.0FC

+

TFC事件120136HR0.6595%CI中位OS16.011.81.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存概率0.51,

0.83死亡風(fēng)險35%0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 20

22

24

26

28

30 32

34

36NCCN指南推薦化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2過表達的晚期胃癌和GEJ腺癌全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究HER2-陽性晚期胃癌患者(n=584)5-FU

或卡培他濱a

+順鉑(n=290)R5-FU

或卡培他濱a

+順鉑+赫賽汀(n=294)3803

位患者接受篩選810

HER2-陽性(21.2%)Bang

YJ,

Lancet.

2010

Aug

28;376(9742):687-97事后探索性分析：包括

IHC2+/FISH+或IHC3+人群MetGastric:HGF/MET信號通路前景看好HGF/MET通路失調(diào)與胃癌進展、不良預(yù)后相關(guān)[1]臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制HGF/MET軸可以減少HGF介導(dǎo)的耐藥機制從而增加鉑類療效[2]1. Cunningham

D,

et

al.

2013ASCO

Abstract

TPS4155.研究名稱結(jié)果晚期一線MetGastricongoing晚期一線RILOMET-1ongoingMET過表達和擴增在中國胃腺癌患者中的預(yù)后意義方法：采用IHC法對回顧性收集的石蠟包埋手術(shù)切除樣本進行MET蛋白表達分析采用CONFIRMSP44

anti-MET單克隆抗體進行MET

IHC4種METIHC評分定義為如下：3+：

≥50%的腫瘤細胞為強染色2+：

≥50%的腫瘤細胞為中至較高強度染色，但<50%強染色1+：≥50%的腫瘤細胞為弱至較高強度染色，但<50%中至較高強度染色0：無染色，或<50%腫瘤細胞任一強度染色采用SISH法分析MET基因擴增，MET/CEP7比≥2.2為擴增，若<1.8則為非擴增；研究結(jié)果：共收集442例胃腺癌樣本MET表達和擴增MET

IHCIHC檢測MET表達

n(%)SISH檢測MET患病率SISH陰性，n(%)

SISH陽性，n(%)0142(37.7)133(36.7)1(0.3)1141(37.4)140(38.7)0(0.0)273(19.4)71(19.6)0(0.0)321

(5.5)10

(2.8)7(1.9)Li

J,

et

al.

2014

ASCO

GI

Abstract

53.在中國MET可能成為下一個HER2Li

J,

et

al.

2014

ASCO

GI

Abstract

53.1.000.750.500.250.00010

2030

4050生存函數(shù)時間(月)MET

IHC=0

(n=142)MET

IHC=1

(n=141)

，HR=1.389

95CI%

0.911-2.118，P=0.128MET

IHC=2

(n=73)

，HR=1.938

95CI%

0.193-3.148，P=0.008MET

IHC=3

(n=21)

，HR=2.103

95CI%

1.038-4.261，P=0.0391.000.750.500.25生存函數(shù)MET

IHC=0/1+

(n=283)MET

IHC=2+/3+

(n=94)HR=1.65

95%CI

1.13-2.39P=0.0091.000.750.500.250.00

0.000

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50OS時間(月)

OS時間(月)生存函數(shù)MET基因無擴增MET基因擴增HR=2.24

95%CI

0.90-5.59P=0.008結(jié)論：中國GEC患者切除組織中MET表達和擴增與預(yù)后較差相關(guān)這些結(jié)果進一步支持抗MET藥物在胃腺癌中的應(yīng)用單基因指導(dǎo)靶向藥物治療，但難以指導(dǎo)化療，多基因檢測是否可以指導(dǎo)化療？RoopmaWadhwa

et

al;

NATURE

REVIEWS;

2013;

10;

643-6552013年基于248例腫瘤：胃癌可分為3個亞型1(每一行代表

個基因集

如右列所示)間充質(zhì)型增殖型代謝型每一列代表1個腫瘤樣本(N=248)GASTROENTEROLOGY

2013;145:554–5653種胃癌亞型特征特征間充質(zhì)型增殖型代謝型FU影響病人生存新加坡隊列中沒有影響；澳洲隊列中獲益沒有影響獲益細胞株中的化療敏感性PI3K-AKT-mTOR抑制劑FUKEGG通路相關(guān)上調(diào)基因黏著斑、ECM受體相互作用細胞周期、DNA復(fù)制代謝性進程GO生物進程相關(guān)調(diào)基因細胞黏附、血管生成、細胞運動M期、有絲分裂細胞周期消化、分泌BFRM決定的路徑激活EMT、TGF-β、VEGF、NF-кB、mTOR、SHH、CSCE2F、MYC、RASSPEM3種基因型有著不同的分子/基因特征/對治療反應(yīng)也不同對胃癌病人選擇特定治療有指導(dǎo)意義GASTROENTEROLOGY

2013;145:554–565三種基因分型指導(dǎo)治療的啟示單純手術(shù)手術(shù)+5-FU啟示：氟脲嘧啶對代謝亞型部分有效針對PI3KAKT

mTOR通路的靶向藥物可能對間充質(zhì)型的胃癌部分有效多基因檢測，基因分型對于耐藥和個體化治療或許是未來趨勢GASTROENTEROLOGY

2013;145:554–565組織學(xué)分型基因分型196