腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物治療

腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物治療化療是目前惡性腫瘤治療的手段之一,然而化療藥物引起的惡心嘔吐(CINV)不良反應(yīng)日漸普遍且嚴(yán)重，已成為臨床不得不面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問題:如果控制不理想.將影響患者的生活質(zhì)通、降低治療的依從性。化療患者出現(xiàn)CINV的危險(xiǎn)因素主要有化療藥物成分、性別(女性)、年齡(低于50歲)及惡白或嘔吐史。對CINV的藥物預(yù)防和治疙腫瘤支持治療多國協(xié)作組織(MASCC)2008年3月更新了有關(guān)指南。

化療藥物按使用后發(fā)生嘔吐的頻次分成高、中、低和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)四類。其中單次靜脈給藥二如順鉑、氮芥和環(huán)磷酰胺(≥1500mg/m2等發(fā)生嘔吐頻次>90%，為高致吐化療藥物:奧沙利鉑、阿糖胞苷(>1mg/m2),卡鉑、異環(huán)磷R胺、環(huán)確跌腰和慈環(huán)類藥物發(fā)生嘔吐頻次在30%-90%，為中致吐化療藥物;紫杉類、依托泊苷、甲氨蝶呤等及單克隆抗體類藥物發(fā)生致吐頻次在10％一30％，為低致吐化療藥物。長春堿類、百消安、氟達(dá)拉濱致吐頻次<10％．為極低致吐化療藥物?？诜鼓[瘤藥物也有相應(yīng)的分類。臨床依據(jù)惡心嘔吐出現(xiàn)的時(shí)間與化療藥物使用時(shí)間的關(guān)系，將CINV分為急性、延遲性和預(yù)期性三類。急性CINV是指發(fā)生于接受化療藥物后24小時(shí)內(nèi)所出現(xiàn)的惡心和(或)嘔吐；延遲性CINV是指接受化療藥物24—120小時(shí)間出現(xiàn)的惡心和(或)嘔吐；預(yù)期性ClNV是指發(fā)生于化療前或化療給藥同時(shí)，系條件反射所致．常見于既往化療期間惡心嘔吐癥狀控制不佳者。根據(jù)預(yù)防和治療CINV的療效，臨床目前有：較高治療指數(shù)藥物、較低治療指數(shù)藥物和輔助藥物三大類藥物。1.較高治療指數(shù)藥物

1．1地塞米松

糖皮質(zhì)激素用于預(yù)防CINV時(shí)有很高的治療指數(shù)，是最常用的止吐藥之一。單劑量應(yīng)用適合于接受低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療者，與5-HT3受體阻斷劑和阿瑞吡坦三藥聯(lián)用對接受高、中致吐風(fēng)險(xiǎn)化療者的急性嘔吐具有獨(dú)特療效。地塞米松預(yù)防遲發(fā)性ClNV的療效也已獲得了臨床研究證實(shí)。

地塞米松給藥方便．許多臨床研究證實(shí)．地塞米松能增加接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療者的化療效果。MASCC最新的預(yù)防CINV的治療指南中對地塞米松推薦劑量如表1。

1．25-HT3受體阻斷劑

目前國內(nèi)臨床上常用的5-HT3受體阻斷劑有：昂丹司瓊新型高選擇性5-HT。受體阻斷劑，對5-HT3受體的選擇性好、親和力高。帕洛諾司瓊對表達(dá)5-HT。受體的293EI細(xì)胞和NGl08細(xì)胞的親和力分別是鹽酸格拉司瓊的9．5倍和23．2倍；臨床研究表明，單次靜脈注射帕洛諾司瓊預(yù)防急性ClNV的療效高于昂丹司瓊或格拉司瓊；同時(shí)由于其血漿消除半衰期長達(dá)40小時(shí)，較同類藥物長(格拉司瓊8．9小時(shí)。多拉司瓊7．5小時(shí)，托烷司瓊7．3小時(shí)，昂丹司瓊4小時(shí))，控制延遲性CINV的療效顯著。MASCC最新的預(yù)防CINV的治療指南中對5-HT3受體阻斷劑的推薦劑量見表2。

用fCINV的指l柯推薦劑量‘隨機(jī)研究方案為一日2次．每次8mg”部分首選1mg劑量：在中度致吐的小型隨機(jī)研究和高度致吐的2期臨床研究中目前5-HT3受體阻斷劑對延遲性CINV的療效尚存在爭議。所以在所有接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性CINV。不推薦5-HT3受體阻斷劑和地塞米松二藥聯(lián)用。

對于接受中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥化療(不包括蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療)的患者，推薦單用地塞米松或5-HT3受體阻斷劑。總的來看，5-HT。受體阻斷劑的耐受性良好，而且最關(guān)鍵的一點(diǎn)是這類藥物沒有椎體外系反應(yīng)。常見不良反應(yīng)包括頭痛、便秘、腹瀉、鎮(zhèn)靜、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高等。過量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過性心電圖改變的報(bào)道。

1．3NK-l受體拈抗劑

阿瑞吡坦(aprepitanl)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK．1受體拮抗劑。阿瑞吡坦2003年在美國上市。2008年1月美國上市阿瑞吡坦的前體藥物靜脈用福沙吡坦二甲葡胺注射液。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(zhì)(SP)的結(jié)合位點(diǎn)，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗(yàn)證明SP能誘發(fā)嘔吐．而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物(包括順鉑)導(dǎo)致的嘔吐。

多項(xiàng)臨床研究證明m，包含阿瑞吡坦的止吐方案在預(yù)防高、中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物(尤其以順鉑為主的化療藥物)導(dǎo)致的急性和遲發(fā)性CINV時(shí)療效更佳，而且不加重不良反應(yīng)。阿瑞吡坦還是細(xì)胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制劑。理論上由于某些止吐藥(如糖皮質(zhì)激素)和化療藥(如環(huán)磷酰胺和多西他賽)為CYP3A4的底物，當(dāng)其與阿瑞吡坦聯(lián)用時(shí)代謝會受到影響。因此，當(dāng)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和阿瑞吡坦時(shí)前者的劑量應(yīng)減低。但這并不適用于接受含糖皮質(zhì)激素化療方案者。目前臨床上也未見標(biāo)準(zhǔn)用法及用量的阿瑞吡坦與上述化療藥合用導(dǎo)致臨床后遺癥的任何證據(jù)。新指南建議，目前只按已確定的阿瑞吡坦的劑量和方案用藥。

對急性CINV的預(yù)防，接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療者以及接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者推薦5-HT3受體阻斷劑、地塞米松和阿瑞吡坦(一次125mg)聯(lián)用。對所有接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦(一次80mg×2日)二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性CINV，不再推薦5-HT。受體阻斷劑和地塞米松二藥聯(lián)合。對于接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者，推薦應(yīng)用阿瑞吡坦單藥治療。

目前還有一些新的NK．1受體拮抗劑正在進(jìn)行臨床前或臨床研究，如Vofopitanl(GR-205171)、CJ．11974、CP-122721等。其療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

上述3類藥物對高、中度CINV的治療中，聯(lián)合或組合應(yīng)用、不良反應(yīng)極少，應(yīng)用安全。MASCC最新的CINV預(yù)防治療指南推薦的防治CINV方案見表3。

沒有使用過阿瑞吡坦預(yù)防急性CINV的患者可以口服地塞米松。不能使用糖皮質(zhì)激素時(shí)可以選擇5-HT3受體阻斷劑。特別說明的是。接受多天順鉑方案的患者對急性CINV應(yīng)使用5-HT。受體阻斷劑合并地塞米松，延遲性CINV使用地塞米松，考慮帕洛諾司瓊(1，3，5天靜脈注射0．25mg)。

2.較低治療指數(shù)藥物與輔助藥物

甲氧氯普胺(metocIopramide)、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯類藥物為較低治療指數(shù)藥物。對接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選。它們僅用于無法面受5-HT。受體阻斷劑、NK-1受體陲斷劑和地塞米松的患者，