抗菌藥概述及內(nèi)酰胺類(lèi)影像

關(guān)于抗菌藥概述及內(nèi)酰胺類(lèi)影像第1頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥（antibacterialagents）：能抑制或殺滅病原菌的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：由各種微生物產(chǎn)生的能抑制或殺滅其它微生物的代謝產(chǎn)物。分天然的和人工半合成品抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的藥物。第2頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三殺菌藥（bactericidaldrugs）：殺滅病原菌的藥物?？咕V（antibacterialspectrum）：抗菌藥的抗菌范圍。分窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度(MIC)：體外抑制病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。第3頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三最低殺菌濃度（MBC）：體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度?；熤笖?shù)（chemotherapeuticindex）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)：細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，抗菌藥濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。通常以時(shí)間表示。第4頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三機(jī)體藥物病原體耐藥性致病作用抗病能力體內(nèi)過(guò)程防治作用與不良反應(yīng)機(jī)體、藥物及病原體的相互作用攻擊病原體機(jī)體—化療藥物—病原體三者相互關(guān)系：

第5頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌藥物的作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.改變胞漿膜通透性3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4.影響葉酸代謝5.影響核酸代謝第6頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三第7頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶2.改變靶位結(jié)構(gòu)3.改變代謝途徑4.降低細(xì)菌胞漿膜通透性5.細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的泵出作用（主動(dòng)流出系統(tǒng)）第8頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時(shí)聯(lián)合用藥有計(jì)劃的輪換供藥開(kāi)發(fā)新的抗菌藥第9頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌藥物合理應(yīng)用原則第10頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三應(yīng)用原則病原菌的確認(rèn)診斷按適應(yīng)癥選藥根據(jù)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合原則選藥抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用肝、腎功能不良者抗菌藥應(yīng)用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用第11頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合用藥結(jié)果：無(wú)關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用≤較強(qiáng)的單一藥物作用相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強(qiáng)（協(xié)同）：聯(lián)合應(yīng)用>各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用——無(wú)效或療效減弱第12頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三I（繁殖期殺菌劑）、II

（靜止期殺菌劑）、III（快速抑菌劑）、IV

（慢效抑菌藥）I+II協(xié)同I+III

拮抗I+IV

無(wú)關(guān)或相加II+IV

相加II+III

相加或協(xié)同第13頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

(β-lactamantibiotics)

一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素

包括：青霉素類(lèi)6-APA(六氨基青霉烷酸)頭孢菌素類(lèi)7-ACA（七氨基頭孢烷酸）非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第14頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

substituentsRNucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA)6-氨基青霉烷酸AB第15頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性第16頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌機(jī)制作用靶點(diǎn)：

黏肽合成酶——青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs分類(lèi)：

1.大分子量2.小分子量與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需第17頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三第18頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

抗菌機(jī)制與細(xì)菌PBPs結(jié)合，抑制細(xì)菌粘肽合成酶活性，阻礙細(xì)胞壁合成，使細(xì)胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細(xì)菌自溶酶，使細(xì)菌裂解溶化第19頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三Pepti-DoglycanLayers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽第20頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用特點(diǎn)對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，對(duì)急性、嚴(yán)重感染療效好選擇性殺菌青霉素對(duì)G+菌效果好，對(duì)G-b幾乎無(wú)效

——窄譜第21頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三影響抗菌作用因素藥物穿透G+球菌細(xì)胞壁或G-桿菌外膜(第一道穿透屏障)難易藥物對(duì)?-內(nèi)酰胺酶（第二道水解屏障）穩(wěn)定性藥物與PBPs親和力

第22頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶

窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生牽制機(jī)制（trappingmechanism):改變靶位結(jié)構(gòu)降低外膜通透性自溶酶缺乏加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)第23頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三青霉素類(lèi)抗生素（penicillins)第24頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三AtalebyA.FlemingHetookasampleofthemoldfromthecontaminatedplate.Hefoundthatitwasfromthepenicilliumfamily,laterspecifiedasPenicilliumnotatum.Flemingpresentedhisfindingsin1929,buttheyraisedlittleinterest.HepublishedareportonpenicillinanditspotentialusesintheBritishJournalofExperimentalPathology.Forlectureonly,BCYang第25頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三ThankstoworkbyAlexanderFleming(1881-1955),HowardFlorey(1898-1968)andErnstChain(1906-1979),penicillinwasfirstproducedonalargescaleforhumanusein1943.Atthistime,thedevelopmentofapillthatcouldreliablykillbacteriawasaremarkabledevelopmentandmanylivesweresavedduringWorldWarIIbecausethismedicationwasavailable.E.ChainH.FloreyA.FlemingForlectureonly,BCYang第26頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三/nsu/021028/021028-2.htmlInspiredbymusicologists'useoffragmentedscorestocompletetheunfinishedworksofgreatcomposers,aBritishresearcherhaspiecedtogetherAlexanderFleming'slaboratoryscribblingstorecreateapaperthathesaysrestoresthereputationofthemuch-maligneddiscovererofpenicillin.Forlectureonly,BCYang第27頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三鏈球菌青霉素第28頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA第29頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類(lèi)天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：耐酸口服青霉素類(lèi)：青霉素V

耐酶青霉素類(lèi)：甲氧西林，異噁唑類(lèi)青霉素廣譜青霉素類(lèi)：氨芐西林，阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)：羧芐西林,哌拉西林主要作用于G-桿菌青霉素類(lèi)：美西林，替莫西林第30頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三㈠天然青霉素青霉素G（penicillinG），又稱(chēng)芐青霉素【特點(diǎn)】1.有機(jī)酸，難溶于水，常制成鈉鹽/鉀鹽粉劑，但水溶液在室溫中不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物，臨用時(shí)配制。2.優(yōu)點(diǎn)：殺菌劑、作用強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉。3.缺點(diǎn)：不耐酸，不耐酶、耐藥現(xiàn)象普遍抗菌譜窄、引起過(guò)敏反應(yīng)第31頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三殺菌作用特點(diǎn)：1.對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-b菌作用弱。

G+菌細(xì)胞壁含粘肽多，滲透壓高；

G-b菌少，低，且具青霉素不易透過(guò)的脂蛋白外膜。2.對(duì)繁殖期細(xì)菌有作用，靜止期則否。3.對(duì)敏感菌有殺滅作用，對(duì)人體細(xì)胞無(wú)損傷作用。第32頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【抗菌譜與臨床應(yīng)用】

抗菌作用強(qiáng)，為殺菌藥，為以下感染的首選藥。

G+球菌、

桿菌

G-球菌螺旋體放線菌

第33頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三G+球菌：溶血性鏈球菌——急性扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥草綠色鏈球菌——細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（特大劑量）肺炎球菌——大葉性肺炎、敗血癥、腦膜炎、支氣管炎、支氣管肺炎敏感金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——化膿性感染、敗血癥（僅對(duì)金葡菌有效）但對(duì)腸球菌作用差第34頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三G+桿菌：白喉?xiàng)U菌——白喉炭疽桿菌——炭疽病破傷風(fēng)桿菌——破傷風(fēng)產(chǎn)氣莢膜桿菌——?dú)庑詨木?、敗血癥——用相應(yīng)抗毒血清+青霉素首選。

第35頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三G-球菌：腦膜炎雙球菌——腦膜炎、敗血癥淋球菌——淋病G-桿菌：百日咳桿菌流感桿菌第36頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三螺旋體：梅毒螺旋體——梅毒鉤端螺旋體——鉤體病

回歸熱螺旋體——回歸熱放線菌——引起膿腫、肺部感染等第37頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【體內(nèi)過(guò)程】1.只能注射給藥2.主要分布于細(xì)胞外液，不易透過(guò)血腦屏障（在炎癥時(shí)可透過(guò)）3.以原形經(jīng)尿排泄，90%通過(guò)腎小管分泌。4.延長(zhǎng)青霉素G的作用時(shí)間：

a.與丙磺舒合用，競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌途徑

b.難溶性制劑：普魯卡因青霉素芐星青霉素（長(zhǎng)效西林）第38頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【不良反應(yīng)】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、皮疹、過(guò)敏性休克應(yīng)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，避濫用和局部用藥、作皮試，避免饑餓時(shí)、用后觀察30min，備好急救藥品（Adr、GCS），青霉素必須臨時(shí)配制。3.赫氏反應(yīng)：治療螺旋體等感染6-8h后出現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:劑量過(guò)大或靜脈給藥過(guò)快時(shí)對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用。第39頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三㈡半合成青霉素1.耐酸青霉素：青霉素V①耐胃酸、可口服②不耐酶、對(duì)耐藥菌無(wú)效③抗菌譜與青霉素G相同④用于預(yù)防、各種敏感菌輕度感染第40頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.耐酶青霉素：甲氧西林＜苯唑西林＜氯唑西林＜氟氯西林＜雙氯西林①耐酸、可口服（甲氧西林除外）②耐酶、對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥金葡菌有強(qiáng)大的殺菌作用③對(duì)不產(chǎn)酶的G+菌的作用不及青霉素，對(duì)G-菌無(wú)作用。④是耐青霉素G的金葡菌感染的首選用藥。第41頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.廣譜青霉素：⑴氨基青霉素：氨芐西林阿莫西林（羥氨芐西林）

①耐酸、可口服②不耐酶、對(duì)耐藥菌無(wú)效③對(duì)G+菌的作用略遜于青霉素G（對(duì)糞鏈球菌優(yōu)于青G）；對(duì)G-b有較強(qiáng)作用：如傷寒b、副傷寒b、百日咳b、大腸b、痢疾志賀b等，但對(duì)銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）無(wú)效。④用于呼吸道感染、尿路感染、傷寒、副傷寒、腦膜炎（氨芐西林）、幽門(mén)螺桿菌感染（阿莫西林）第42頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三⑵羧基青霉素：羧芐西林、替卡西林①對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)②對(duì)G+菌的作用不及青霉素G

對(duì)G-菌的作用不及氨芐西林③不耐酸、不耐酶④用于銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的感染常與氨基糖苷類(lèi)合用，但應(yīng)分開(kāi)注射第43頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三⑶酰脲類(lèi)青霉素：美洛西林、哌拉西林、呋芐西林、阿洛西林①在廣譜青霉素中抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)、對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的抗菌作用。②不耐酸、不耐酶。第44頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三青霉素類(lèi)抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(綠膿-)--G-桿菌+++(綠膿+++)+++(綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林第45頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、頭孢菌素類(lèi)抗生素（cephalosporins)第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢呋辛

頭孢克洛第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松頭孢他定、頭孢哌酮第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅第46頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【共同點(diǎn)】1.除頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛可口服外其余均需注射給藥。2.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高。3.抗菌作用機(jī)制同青霉素類(lèi)，作用更強(qiáng)。4.抗菌譜比青霉素類(lèi)廣。5.過(guò)敏反應(yīng)比青霉素類(lèi)少。第47頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三四代頭孢菌素特點(diǎn)比較G+菌G-菌厭氧菌耐酶腎毒性G+G-一代++++-+++-++二代++++++++++三代四代+++-++++++*

+++*+++++++++++++++--

*對(duì)銅綠假單胞菌有效第48頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.

為殺菌藥1)對(duì)G+菌：第一、四代>第二代>第三代2)對(duì)G-菌：第四、三代>第二代>第一代3)第三、四代有較強(qiáng)抗銅綠假單胞菌作用2.

對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第四>三>二>一代G+菌G-菌：第一、四代>第二代>第三代cephalosporins

特點(diǎn)第49頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.

與青霉素類(lèi)有部分交叉過(guò)敏現(xiàn)象5.

第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重嚴(yán)重耐藥菌感染及G-桿菌所致嚴(yán)重感染，第四代用于對(duì)第三代耐藥的G-桿菌所致嚴(yán)重感染。3.

對(duì)腎臟的毒性：第一>二>三>四代cephalosporins

特點(diǎn)第50頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【不良反應(yīng)】

過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、過(guò)敏性休克腎毒性：一、二代胃腸反應(yīng)二重感染：三、四代低凝血酶原癥、血小板減少：頭孢孟多、頭孢哌酮

CNS反應(yīng)：大劑量

“雙硫侖反應(yīng)”：第51頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)(carbopenem)——亞胺培南（imipenem,亞胺硫霉素）特點(diǎn)：1.廣譜、強(qiáng)效、耐酶、不耐酸

2.易被脫氫肽酶水解失活，合用肽酶抑制劑西司他丁療效增強(qiáng)臨床應(yīng)用：