抗氧化在慢阻肺臨床治療中的重要性

關(guān)于抗氧化在慢阻肺臨床治療中的重要性第1頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三2COPD的發(fā)病機制吸煙/或有害顆?；驓怏w肺泡巨噬細胞上皮細胞樹突狀細胞CD8+T細胞中型粒細胞趨化因子細胞因子(IL-8)炎性介質(zhì)(LTB4)蛋白酶中型粒細胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶粘液過度分泌(慢性支氣管炎)肺實質(zhì)破壞(肺氣腫)中性粒細胞上皮細胞O2-AdaptedfromBarnesTiPS19,417,1998氧化應(yīng)激第2頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三33蛋白酶系抗蛋白酶系膠原蛋白3蛋白酶

COPD的發(fā)病機制2氧化應(yīng)激細胞代謝自由基1炎癥反應(yīng)巨噬細胞中性粒細胞肥大細胞CD8＋

T細胞第3頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三提綱COPD與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治療COPD研究進展NAC處方資料

第4頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三5黏液分泌增多NF-BIL-8中性粒細驀集TNF-a

COPD氧化應(yīng)激反應(yīng)血漿漏出支氣管狹窄異前列腺素抗氧化劑VitaminsCandEN-acetyl

cysteineGlutathioneanaloguesNitrones(spintrap)O2-,H202OH.,ONOO-抗蛋白酶SLPI1-AT蛋白酶第5頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三AmJRespirCritCareMed1996;154:813-816COPD患者呼氣中H2O2明顯增加

急性加重者更為顯著ExhaledH2O2Concentrations(M)0穩(wěn)定COPD急性加重COPD0.51.251.5對照10.750.25p<0.05p<0.05第6頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三提綱COPD與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用

NAC治療COPD研究進展NAC處方資料

第7頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三乙酰半胱氨酸臨床應(yīng)用歷史第8頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三乙酰半胱氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)第9頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三藥代動力學(xué)吸收：口服吸收迅速，達峰時間1-2h口服后原形分子約10%發(fā)揮直接抗氧化作用90%經(jīng)肝臟、肺臟等組織代謝后，作為合成還原型谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，通過GSH發(fā)揮間接抗氧化作用10%90%祛痰作用直接抗氧化作用間接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝臟、肺臟等組織代謝口服NAC第10頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三11RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H.

直接抗氧化作用NAC提供一個H.,從而中和氧自由基第11頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三12呼出氣H2O2濃度KasielskiM,NowakD.RespirMed2001;95(6):448-5655例中重度COPD穩(wěn)定期的患者，隨機分組,治療組采取常規(guī)治療+NAC600mgbid,治療2個月;對照組采取常規(guī)治療+安慰劑治療2個月.分別在實驗開始第0天,第15天,第30天第60天檢測H2O2濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),NAC組可逐漸降低患者呼出氣中H2O2濃度,而安慰劑組無明顯改善H2O2濃度長期服用NAC泡騰片600mg,Bid可逐漸降低COPD患者呼出氣H2O2濃度第12頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三間接抗氧化作用作為谷胱甘肽（GSH）的前體，補償體內(nèi)GSH的不足

谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸進入細胞內(nèi)，脫去乙酰基-谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH第13頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三GSH濃度(nmol/mg)每天服用NAC600-1800mg泡騰片可增加血漿,細胞內(nèi)和支氣管肺泡灌洗液中GSH水平,糾正氧化還原失衡MacNeeW,etal.AmJMed.1991;91(3C):60S-66S；BridgemanMM,etal.Thorax.1991;46(1):39-42.第14頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三提綱COPD與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治療COPD研究進展NAC處方資料

第15頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三16NAC治療COPD作用機制直接和間接抗氧化的作用

有助于提高或保持支氣管上皮襯液(ELF),支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞中的GSH水平

抑制炎性細胞活化及炎性趨化因子的產(chǎn)生抑制彈性蛋白酶的活性,增加肺泡上皮Ⅱ型細胞分泌表面活性物質(zhì),從而增加肺泡彈性抑菌作用

抑制肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌在呼吸道上皮的粘附定植,減少呼吸道感染的機會第16頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三2013年COPD全球創(chuàng)議指南推薦乙酰半胱氨酸作為抗氧化劑用于慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的預(yù)防AntioxidantAgentsDrugslikeN-acetylcysteinemayhaveantioxidanteffects,leadingtospeculationthatthesemedicationcouldhavearoleinthetreatmentofpatientswithrecurrentexacerbations(EvidenceB)第17頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

NICECOPD診治指南2010版NICECOPD指南中指出：乙酰半胱氨酸作為粘液溶解劑用于預(yù)防COPD急性發(fā)作的治療，主要歸因于它的抗氧化作用第18頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

中國慢性阻塞性肺病診治指南2013版

(1)祛痰藥(黏液溶解劑)：常用藥物有鹽酸氨溴索(ambroxol)、乙酰半胱氨酸等。

(2)抗氧化劑：COPD患者的氣道炎癥導(dǎo)致氧化負(fù)荷加重，促使其病理生理變化。應(yīng)用抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反復(fù)加重的頻率。指南推薦乙酰半胱氨酸作為唯一具有抗氧化作用的祛痰劑用于慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的預(yù)防第19頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三2023%病例數(shù)達1408例臨床薈萃分析顯示：與安慰劑相比較長期服用NAC使COPD急性發(fā)作降低23%GrandjeanEM,etal.ClinTherapeutics2000;22（2）:209-21NAC預(yù)防COPD急性發(fā)作的薈萃分析第20頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三NAC降低再住院的風(fēng)險

(Gerritsetal.EurRespirJ2003;21:795-798)風(fēng)險系數(shù)實驗人數(shù)n 311 908

使用NAC人數(shù)

97 31.2 13525 368 40.5 122503 0.67平均每日劑量

0mg 214 68.8 28183 540 59.5 173274 1.00

0-200mg

78 25.1 10457 217 23.9 70192 0.89

200-400mg 14 4.5 1938 62 6.8 20283 0.55

400-600mg 3 1.0 557 49 5.4 17637 0.16

>600mg 2 0.6 573 40 4.4 14391 0.13觀察天數(shù)%n觀察天數(shù)%n再住院未再次住院研究表明，NAC還可以減低再住院的風(fēng)險。NAC治療組和對照組的再住院風(fēng)險系數(shù)為0.67。進一步分層研究表明，隨著NAC劑量的增加，再住院風(fēng)險系數(shù)呈下降趨勢，日劑量大于600mg的治療組的再住院風(fēng)險系數(shù)僅為0.13第21頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三TheHIACEStudy

大劑量NAC治療對穩(wěn)定期COPD療效研究該研究是在香港特區(qū)廣華醫(yī)院進行的一項隨機、雙盲

臨床試驗，為期一年。入選合格病例：120例，

兩組的基線特征基本相似。治療組：600mg，bid對照組：安慰劑主要評估指標(biāo)：肺功能參數(shù)、臨床癥狀、6分鐘步行距離以及急性加重率和住院率2013年1月24日的《CHEST》第22頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三FEF25-75%(L/S)P=0.037第23頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三急性加重發(fā)作頻率顯著減少P=0.019第24頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三研究結(jié)果顯示：

對于穩(wěn)定期的COPD患者，一年的大劑量N-乙酰半胱氨酸（1200mg/d）治療，可顯著改善患者的小氣道功能，并減少其急性加重的發(fā)作頻率。第25頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三隨機雙盲、雙模擬、對照實驗，123名COPD急性加重患者，分為NAC1200mg/天，NAC600mg/天及安慰劑組觀察指標(biāo)：-炎癥標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白（CRP）恢復(fù)正常的患者比例-肺功能改善情況（FEV1）-癥狀改善情況（咳嗽強度、頻率、排痰困難、肺部聽診）大劑量NAC治療COPD急性加重ClinDrugInvest2005;25(6):401-408

第26頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三NAC降低CRP水平-1200mg效果優(yōu)于600mgp<0.001VS安慰劑，p<0.002,1200mgVS600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-408第27頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三治療后FEV1變化

-1200mg效果優(yōu)于600mgNAC1200mg:p=0.001VS安慰劑，p=0.004VS600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-408第28頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三有效改善癥狀-NAC1200mg優(yōu)于600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-4081200mg有效改善咳嗽頻率、咳嗽強度、排痰困難，與安慰劑相比分別p=0.05,p=0.05,p<0.001,p=0.05；600mg只在改善排痰困難與安慰劑相比有差異p=0.05；與安慰劑相比，兩組都可改善肺部聽診p=0.05。因此，NAC1200mg改善癥狀效果優(yōu)于600mg第29頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三NAC是以下機構(gòu)共同推薦的抗氧化藥物ATS(美國胸科學(xué)會)

ERS（歐洲呼吸學(xué)會）

CRA（中華呼吸學(xué)會）

WHO（世界衛(wèi)生組織）

NICECOPD臨床指南（英國）

NILBI（美國國家心肺血液研究所）

GOLD（全球慢性阻塞性疾病防治創(chuàng)議）第30頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三NAC更廣泛的臨床應(yīng)用肺纖維化（IPF）的治療粘痰溶解劑，強力祛痰放射性肺炎的治療提高免疫力，預(yù)防感冒和抗病毒預(yù)防造影劑引起的腎功能損害，保護臟器解熱息痛過量（百草枯農(nóng)藥等農(nóng)藥）的中毒干燥綜合征等第31頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三提綱COPD與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治療COPD研究進展NAC處方資料

第32頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三泡騰片是乙酰半胱氨酸最適宜的口服劑型